Koob, G. F. (2020). Neurobiology of opioid addiction: opponent process, hyperkatifeia, and negative reinforcement. Biological psychiatry, 87(1), 44-53.
Abstract
Les opioïdes sont des drogues puissantes qui usurpent et dominent la fonction de récompense des opioïdes endogènes et entraînent une tolérance et un sevrage spectaculaires par le biais de neuroadaptations moléculaires et neurocircuitaires au sein du même système de récompense. Cependant, elles sollicitent également les systèmes cérébraux du stress et de la douleur (somatique et émotionnelle) tout en produisant une hyperalgésie et une hyperkatifeia, qui entraînent un comportement prononcé de recherche de drogue par le biais de processus de renforcement négatif. L’hyperkatifeia (dérivé du grec “katifeia” qui signifie abattement ou état émotionnel négatif) est définie comme une augmentation de l’intensité de la constellation des signes et symptômes émotionnels ou motivationnels négatifs du sevrage des drogues d’abus. Dans les modèles animaux, l’accès répété et prolongé aux drogues ou aux opioïdes entraîne des états émotionnels négatifs, qui se traduisent par l’élévation des seuils de récompense, l’abaissement des seuils de douleur, un comportement de type anxieux et des réponses de type dysphorique. On suppose que ces états émotionnels négatifs, qui entraînent un renforcement négatif, découlent d’un dérèglement, au sein du système, des circuits neurochimiques clés qui assurent la médiation des systèmes d’incitation, de satisfaction et/ou de récompense (dopamine, peptides opioïdes) dans la région de l’Ouganda et dans la région de l’Ouganda, peptides opioïdes) dans le striatum ventral et du recrutement intersystème de systèmes de stress cérébral (facteur de libération de la corticotropine, dynorphine, norépinéphrine, hypocrétine, vasopressine, glucocorticoïdes et facteurs neuro-immunitaires) dans l’amygdale élargie. L’hyperkatiféie peut se prolonger jusqu’à une abstinence prolongée et interagir avec les processus d’apprentissage sous la forme d’un sevrage conditionné pour faciliter la rechute vers une recherche compulsive de drogue. Des preuves irréfutables indiquent que la plasticité des systèmes émotionnels de la douleur cérébrale est déclenchée par une consommation excessive aiguë de drogue et devient sensible au cours du développement de la prise compulsive de drogue avec des sevrages répétés. Elle persiste ensuite lors d’une abstinence prolongée et contribue au développement et à la persistance d’un comportement compulsif de recherche d’opioïdes.
La dépendance aux opioïdes : Cadre heuristique
Un cadre heuristique pour la dépendance aux opioïdes consiste en un cycle en trois étapes – cuite/intoxication, sevrage/affect négatif et préoccupation/anticipation – qui représente une dysrégulation dans trois domaines fonctionnels (saillance des incitations et/ou habitudes, états émotionnels négatifs et fonctions exécutives, respectivement) et est médié par trois éléments neurocircuits majeurs (ganglions de la base, amygdale élargie et cortex préfrontal, respectivement). Les opioïdes sont une drogue classique de la dépendance, dans laquelle un modèle évolutif d’utilisation comprend une intoxication initiale intense associée à la prise de drogue par voie intraveineuse ou fumée, le développement d’une tolérance profonde et l’escalade conséquente de la consommation. L’abstinence entraîne une profonde dysphorie, un malaise physique et des signes somatiques de sevrage. Une préoccupation intense pour l’obtention d’opioïdes (état de manque) se développe alors, précédant souvent les signes somatiques de sevrage. Ce besoin est lié à des stimuli associés à l’obtention de la drogue et à des stimuli associés au sevrage, ainsi qu’à des états de stress internes et externes. Un schéma se développe dans lequel la drogue doit être administrée pour éviter la dysphorie et l’inconfort sévères de l’abstinence. Ainsi, la dépendance aux opioïdes peut être définie comme une compulsion à rechercher et à prendre une drogue, une perte de contrôle dans la limitation de la prise, et l’émergence d’un état émotionnel négatif lorsque l’accès à la drogue est empêché.
D’un point de vue conceptuel, la prise excessive de drogue au stade de la frénésie/intoxication entraîne un processus de type allostatique, dans lequel la rupture de l’homéostasie de la récompense déclenche des réponses compensatoires dans les systèmes de récompense et de stress du cerveau pour générer le stade du sevrage/de l’affect négatif et le stade de la préoccupation/de l’anticipation (1). Ces trois phases se nourrissent l’une l’autre, s’intensifient et aboutissent finalement à l’état pathologique connu sous le nom de dépendance (1) (figure 1). Dans le cas des opioïdes en particulier, l’arrêt de la prise de drogue entraîne inévitablement des états émotionnels négatifs de sevrage aigu et prolongé au stade du sevrage/affect négatif, qui génère une deuxième motivation à partir d’un renforcement négatif. L’abstinence prolongée incorpore des éléments résiduels d’états émotionnels négatifs et de besoins contextuels pour former le stade de la préoccupation et de l’anticipation. Le trouble lié à l’usage d’opioïdes est désormais considéré comme un trouble du spectre tel que décrit par le DSM-5 (2), qui fournit un cadre pour l’intensité des symptômes au regard du nombre de symptômes présentés, montrant qu’un individu peut entrer dans le cycle de la dépendance à différents stades. Par exemple, dans le cas du trouble de l’usage des opioïdes, à l’instar d’autres troubles liés à l’usage de substances, les individus peuvent commencer le mésusage des opioïdes par une consommation récréative de la drogue et passer au stade du sevrage/de l’affect négatif au fur et à mesure que le renforcement négatif évolue. Cependant, les opioïdes diffèrent de nombreuses autres substances addictives car le renforcement négatif peut être le point de départ, par le biais de l’automédication ou de la douleur chronique. Cette étude se concentre sur le stade du sevrage et de l’affect négatif, sur la relation avec la douleur émotionnelle et sur les circuits neurobiologiques qui sont engagés pour produire les états émotionnels négatifs qui conduisent au renforcement négatif.
Renforcement négatif dans la dépendance aux opiacés
Le renforcement négatif associé à la recherche compulsive d’opioïdes découle du cadre bien établi des processus d’opposition. Ici, l’euphorie (processus a) produite par l’opioïde est suivie d’une dysphorie (processus b) qui augmente avec l’administration répétée et qui peut être assimilée au développement du sevrage et de la dépendance (voir le supplément pour plus de détails sur la théorie du processus d’opposition). Le développement du processus b reflète le développement d’un état émotionnel négatif en opposition aux effets hédoniques (processus a) de l’opioïde, y compris le malaise, l’irritabilité, l’alexithymie, l’anxiété, la dysphorie et les sentiments subjectifs de malaise et de simplement ne pas se sentir “hédoniquement normal”, qui sont tous des symptômes de sevrage. Il a été proposé que cet état émotionnel hypernégatif, appelé hyperkatifeia (3), s’aggrave avec la répétition de l’expérience, et que l’hyperkatifeia sensibilisée soit dissociable des signes somatiques de sevrage et des principaux troubles psychiatriques. Dans ce cas, le renforcement négatif devient la source de motivation de la recherche de drogue, dans laquelle l’individu s’efforcera de réduire, de faire cesser ou d’empêcher cet état émotionnel négatif sensibilisé. En conséquence, une consommation plus importante et plus fréquente de la substance précédemment gratifiante est nécessaire pour maintenir ou approcher l’euthymie.
Ainsi, l’intoxication répétée aux opioïdes et le sevrage conduisent à une hypohédonie, une hyperkatiféie et une hyperalgésie répétées, ainsi qu’à des réponses comportementales au stress plus prononcées que l’individu régule mal en consommant davantage de drogue (figure 1, figure supplémentaire S1 et le supplément). Dans ce cadre, la consommation de substances est compulsivement augmentée ou renouvelée (en cas de rechute) par des mécanismes de renforcement négatif parce qu’elle prévient ou soulage transitoirement les symptômes émotionnels négatifs du sevrage ou de l’hyperkatifeia, et cette recherche compulsive de drogues défend un point de consigne hédonique qui gagne progressivement en charge allostatique et passe d’un état hédonique homéostatique à un état hédonique allostatique (4) (voir le Supplément pour une définition de l’allostasie).
Des états émotionnels négatifs de type processus d’opposition ont été caractérisés chez l’homme par une abstinence aiguë et prolongée d’opioïdes 5, 6, 7, et des résultats similaires ont été observés dans des modèles animaux avec des opioïdes (8). Chez les rongeurs, des réponses de type dysphorique, mesurées par l’élévation des seuils de récompense de la stimulation cérébrale, accompagnent le sevrage aigu des opioïdes 9, 10. Un exemple peut-être plus convaincant de la dysrégulation allostatique de la prise de drogue qui entraîne l’hypohédonie est l’élévation des seuils de récompense qui est tracée au cours de l’escalade de la prise d’héroïne chez les rats au cours de l’accès prolongé aux opioïdes (figure supplémentaire S2).
Hyperkatifeia : Bases neurobiologiques
L’hyperalgésie et l’hyperkatiféie sont des symptômes bien documentés du sevrage aigu et prolongé des drogues opioïdes, et tous deux reflètent directement des processus adverses qui ont une signification motivationnelle (voir le supplément). Le pouvoir de motivation de ces états émotionnels douloureux et négatifs dans le renforcement négatif nécessite une élucidation plus poussée des mécanismes neurobiologiques.
Une étude d’imagerie du connectome chez la souris a révélé une influence majeure de l’inactivation du gène du récepteur opioïde μ (Oprm1), montrant un changement spectaculaire de la connectivité liée à l’aversion et/ou à la douleur plutôt que de la connectivité liée à la récompense en utilisant une analyse sans hypothèse de la tractographie de diffusion combinée de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle à l’état de repos (11). Ces résultats peuvent refléter un tonus inhibiteur plus fort des récepteurs opioïdes μ ou une influence développementale sur les neurocircuits de l’affect négatif, du moins dans des conditions de repos. Les altérations prédominantes des voies de la récompense et de l’aversion sont en corrélation avec des modifications comportementales majeures chez les souris mutantes Oprm1 en ce qui concerne les comportements liés à la douleur, à l’émotion et à la récompense (12). L’examen des modifications de l’état des plaques tournantes et les comparaisons statistiques directes entre les groupes ont révélé un remodelage prédominant des réseaux connus pour traiter les informations de valence négative. Ces réseaux comprennent des structures telles que le gris périaqueducal (PAG), l’hippocampe, l’amygdale, le cortex cingulaire, le raphé médian et l’habénula (11).
En accord avec les résultats du connectome, des études de neurochimie et de neurocircuit ont montré que les neuroadaptations qui médient l’hyperkatifeia ont un point focal dans l’amygdale étendue. L’amygdale étendue comprend plusieurs structures du cerveau antérieur basal, notamment le noyau de la strie terminale, le noyau central de l’amygdale, la substantia innominata sublenticulaire et une zone de transition dans la partie médiane du noyau accumbens (par exemple, la coquille) (13). Les lésions du noyau central de l’amygdale ont bloqué le développement de l’aversion conditionnée pour un lieu induite par le sevrage de la morphine, mais ont eu moins d’effet sur les signes somatiques du sevrage (14).
Un cadre conceptuel a été adopté pour expliquer les systèmes neuronaux qui sont considérés comme médiateurs de l’hyperkatifeia et comme moteurs de la composante motivationnelle des processus d’opposition à l’utilisation excessive d’opioïdes. Ce cadre implique la régulation à la baisse, à l’intérieur du système, des circuits cérébraux de la récompense et le recrutement, entre les systèmes, des circuits cérébraux du stress (15, 16). Une neuroadaptation intra-système a été définie comme un processus par lequel l’élément de réponse cellulaire primaire à la drogue dans un circuit neurochimique donné s’adapte lui-même pour neutraliser les effets de la drogue. En revanche, la neuroadaptation intersystème a été définie comme un changement de circuit dans lequel un autre circuit (c’est-à-dire un circuit de stress ou d’antirécompense) est activé par un circuit de récompense. La persistance des effets opposés après le retrait de la drogue se traduit par le syndrome de sevrage émotionnel négatif décrit ci-dessus.
Neuroadaptations à l’intérieur du système
L’une des sources de neuroadaptations à l’intérieur du système implique des éléments de la fonction des récepteurs opioïdes qui médient la tolérance aux opioïdes, et cette tolérance s’étendrait aux effets gratifiants de la drogue. Les protéines G activées par le récepteur opioïde μ modulent l’activité de plusieurs seconds messagers et effecteurs cellulaires, ce qui peut générer des neuroadaptations à court et à long terme qui sont pertinentes pour la tolérance aux niveaux moléculaire et cellulaire. D’autres événements moléculaires et/ou cellulaires, en plus des cascades de signalisation des protéines G, contribuent à la signalisation des récepteurs opioïdes μ, notamment la désensibilisation des récepteurs, l’internalisation des récepteurs, les changements transcriptionnels et les changements structurels tels que le remodelage des épines dendritiques 17, 18, 19, et la tolérance au niveau cellulaire peut être la somme de ces multiples événements (20).
Au niveau du neurocircuit, les premières études ont montré que le sevrage précipité des opioïdes était associé à des diminutions des niveaux de dopamine extracellulaire dans le noyau accumbens (21) et le système dopaminergique mésolimbique, avec des diminutions du tir des neurones dopaminergiques et des niveaux de dopamine extracellulaire pendant le sevrage des opioïdes 22, 23 (figure 2A). L’administration chronique de morphine est également associée à une diminution de la taille des neurones dopaminergiques dans l’aire tegmentale ventrale et à une augmentation de la sensibilité aux antagonistes des récepteurs de la dopamine. Ces changements cellulaires qui se produisent pendant le sevrage des opioïdes s’accompagnent d’une augmentation de l’activité de l’acide γ-aminobutyrique et d’une augmentation de la sensibilité des récepteurs métabotropiques du glutamate, qui diminuent tous deux la libération de glutamate dans l’aire tegmentale ventrale et entraînent une diminution du tir des cellules dopaminergiques (24).
Des études de tomographie par émission de positons chez l’homme ont révélé une disponibilité de base plus faible des récepteurs dopaminergiques D2 dans le striatum dorsal chez les sujets dépendants aux opiacés que chez les sujets témoins (25). Dans une étude qui a montré une diminution de la disponibilité des récepteurs D2 dans le noyau caudé gauche, la disponibilité des récepteurs D2 dans le putamen était en corrélation négative avec le nombre d’années de consommation d’opioïdes (26). L’un des mécanismes expliquant l’état hypodopaminergique est que les opioïdes déclenchent une cascade d’événements moléculaires impliquant l’adénosine monophosphate cyclique et activant finalement la dynorphine, en particulier dans l’enveloppe du noyau accumbens 27, 28.
L’habénula latérale est une structure cérébrale connectée aux systèmes de récompense du cerveau, et elle joue un rôle clé dans la médiation et l’encodage des états aversifs (29) (Figure 2A ; voir également le Supplément). L’activation de l’habénula latérale inhibe fortement les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale, et donc la régulation de l’activité dopaminergique dans l’aire tegmentale ventrale par l’habénula latérale a été supposée sous-tendre les effets aversifs des drogues consommées (30) et, par extrapolation, les effets aversifs du sevrage de la drogue. L’administration de KN-62, un inhibiteur spécifique de la protéine kinase II dépendante du calcium et de la calmoduline, dans l’habénula latérale a éliminé l’aversion conditionnée pour un lieu, précipitée par la naloxone, chez les souris morphinodépendantes, ce qui est cohérent avec l’observation selon laquelle l’utilisation chronique de morphine induit la surexpression de la protéine kinase II dépendante du calcium et de la calmoduline dans l’habénula latérale (31). Chez l’homme, une augmentation de la connectivité habenula-striatum a été observée chez les patients consommateurs d’opioïdes qui présentaient un évitement et une aversion au sevrage (32).
Neuroadaptations intersystèmes
En ce qui concerne les neuroadaptations intersystèmes, le recrutement des systèmes de stress cérébraux, y compris le facteur de libération de la corticotropine (CRF), la norépinéphrine et la dynorphine, est un substrat clé majeur responsable des effets de stimulus aversifs du sevrage des opioïdes qui entraînent une recherche compulsive d’opioïdes (15) (Figure 2B). Les premiers travaux ont montré que l’antagonisme des récepteurs CRF et des récepteurs noradrénergiques dans l’amygdale étendue bloquait les effets de stimulus aversif du sevrage des opioïdes 33, 34, 35. L’administration d’un antagoniste des récepteurs peptidiques CRF1/CRF2 dans le noyau central de l’amygdale a bloqué l’aversion conditionnée précipitée produite par le sevrage des opioïdes (33). Le blocage de la fonction noradrénergique dans le noyau du lit de la strie terminale a également bloqué les aversions de lieu induites par le sevrage des opioïdes 34, 35. Ces mêmes systèmes neuropharmacologiques qui sont impliqués dans les effets aversifs du sevrage des opioïdes sont également impliqués dans la prise et la recherche compulsives de drogues qui sont associées à l’auto-administration intraveineuse à accès prolongé dans des modèles animaux. Les antagonistes des récepteurs du CRF et les antagonistes des récepteurs α1-adrénergiques ont tous deux diminué de manière dose-dépendante la prise compulsive de drogues chez les rats ayant un accès prolongé aux opioïdes 36, 37, 38.
À ce jour, aucune étude clinique n’a mis en évidence l’efficacité des antagonistes des récepteurs CRF1 dans le traitement des troubles psychiatriques liés au stress, tels que la dépression majeure, l’anxiété généralisée, l’anxiété sociale ou l’état de stress post-traumatique 39, 40. Les résultats de quelques études humaines limitées menées en laboratoire sur les troubles liés à la consommation d’alcool ont également été négatifs (41). Aucune étude en double aveugle n’a été menée sur le traitement de la dépendance. Une discussion approfondie sur la raison de ces échecs thérapeutiques dépasse le cadre de cette revue, mais il est possible qu’il faille tester l’efficacité des antagonistes du récepteur CRF1 pour des troubles ou symptômes psychiatriques particuliers, des sous-groupes de patients ou des circonstances dans lesquelles des circuits CRF-CRF1 pro-stress-like sont activés de manière dynamique 40, 42.
La dynorphine est libérée par les facteurs de stress, et le blocage du système de récepteurs opioïdes dynorphine-κ bloque les effets aversifs du stress 43, 44 et produit des effets antidépresseurs dans des modèles animaux de dépression (44). L’activation des récepteurs opioïdes κ induite par la dynorphine diminue la libération de dopamine dans le noyau accumbens et produit des aversions conditionnées (45). Peut-être plus convaincant encore, les études comportementales ont régulièrement démontré que les antagonistes des récepteurs opioïdes κ ne bloquent pas les effets gratifiants aigus (“euphoriques”) des opioïdes, mais bloquent la potentialisation de la récompense opioïde induite par le stress, la réintégration du comportement de recherche d’opioïdes induite par le stress et l’escalade de la consommation de drogue dans les modèles à accès long (46) (figure supplémentaire S3).
L’activation du neuropeptide Y, de l’ocytocine et des systèmes endocannabinoïdes dans l’amygdale étendue peut amortir l’augmentation de la réactivité au stress associée au sevrage des opioïdes 47, 48, 49, 50. Ainsi, l’administration chronique d’opioïdes dérègle les systèmes neuropharmacologiques qui interfèrent avec les systèmes de récompense et de stress dans le noyau accumbens et l’amygdale étendue pour diminuer la fonction de récompense et augmenter le stress et la douleur. Les systèmes de stress peuvent conduire à l’hyperkatifeia, et les systèmes antistress peuvent inverser l’hyperkatifeia.
Une étude d’imagerie humaine portant sur des personnes dépendantes d’opioïdes délivrés sur ordonnance a révélé des altérations frappantes de la structure et de la connectivité de l’amygdale (51). Cette étude a porté sur un sous-groupe de sujets dépendants aux opioïdes délivrés sur ordonnance et appariés, qui ont subi une imagerie par résonance magnétique structurelle, une imagerie du tenseur de diffusion et une imagerie par résonance magnétique fonctionnelle à l’état de repos. Par rapport aux sujets témoins en bonne santé, les sujets dépendants aux opioïdes présentaient une perte volumétrique bilatérale dans l’amygdale, une diminution significative de l’anisotropie dans les voies efférentes et afférentes de l’amygdale et des diminutions de la connectivité fonctionnelle dans les réseaux cérébraux impliquant l’amygdale, l’insula et le noyau accumbens, y compris une diminution de la connectivité fonctionnelle entre l’amygdale et le PAG (51).
L’une des principales sorties de l’amygdale étendue est le PAG (52). Le PAG est également bien connu pour jouer un rôle clé dans le traitement de la douleur via la voie spinothalamique classique et la voie parabrachiale émotionnelle via ses connexions avec l’amygdale (53). La douleur peut entraîner un comportement motivé, dans lequel la douleur et d’autres processus aversifs conduisent à l’évitement et à la fuite. Le PAG est également associé depuis longtemps au syndrome classique de sevrage précipité de la morphine qui se produit chez les animaux traités chroniquement à la morphine. L’administration locale d’inhibiteurs de l’enképhalinase dans le PAG a bloqué le sevrage précipité par la naloxone 54, 55. L’un des mécanismes susceptibles d’entraîner certaines de ces neuroadaptations dans le PAG implique des réponses neuroinflammatoires. Le développement de la tolérance à la morphine s’accompagne d’une augmentation de l’expression génétique de plusieurs facteurs pro-inflammatoires dans le GCP, tels que le récepteur toll-like-4, le facteur de nécrose tumorale α et l’interleukine-1β 56, 57, 58. L’augmentation de l’activité pro-inflammatoire entraîne une augmentation significative de la neurotransmission excitatrice qui est médiée par des augmentations du tonus glutamatergique, dont on suppose qu’il s’oppose activement à l’effet analgésique de la morphine (57). De même, le sevrage des opioïdes est médié par l’activation de systèmes pro-inflammatoires dans le PAG. L’induction du gène de l’interleukine 4 (Il4) à l’aide d’un vecteur recombinant a atténué le syndrome de sevrage de la morphine chez les souris (59). La micro-injection d’un vecteur du virus de l’herpès simplex dans le GCP pour diminuer le facteur de nécrose tumorale α avant le début du traitement à la morphine a réduit de manière significative le sevrage précipité par la naloxone chez les souris (60). Ainsi, le PAG est un médiateur de l’hyperkatifeia et a été impliqué dans la médiation des erreurs de prédiction aversives qui sont associées à la peur (52) (Supplément). Dans l’apprentissage aversif, une erreur de prédiction aversive se produit lorsque l’écart entre la valeur prédite et la valeur expérimentée de l’état aversif est pire que prévu. Il reste à déterminer si le PAG est impliqué dans les erreurs de prédiction aversives qui sont associées à l’hyperkatifeia dans le sevrage des opioïdes.
Intersection neurocircuit des opioïdes, de la douleur et de la dépendance
Le mécanisme d’action comportemental des opioïdes, qui constitue un thème commun unificateur, est le soulagement de la douleur et de la souffrance, y compris le soulagement des états émotionnels négatifs (61). Les opioïdes sont reconnus comme les drogues les plus puissantes et les plus efficaces pour le soulagement de la douleur aiguë chez l’homme. Cependant, les opioïdes sont nettement moins efficaces contre la douleur chronique, comme la douleur neuropathique, la fibromyalgie ou la lombalgie. La tolérance aux effets analgésiques des opioïdes nécessite des doses de plus en plus élevées pour maintenir l’analgésie 62, 63. Plus important encore pour la présente thèse, les opioïdes peuvent également soulager la douleur émotionnelle, et c’est l’un des mécanismes comportementaux qui est fortement impliqué dans la phase de sevrage/affect négatif du cycle de la dépendance. Les personnes qui ont subi ou exprimé des abus physiques et des comportements violents ont décrit la manière dont les opioïdes les ont aidées à se sentir normales, calmes, douces, apaisées et détendues (64).
Le sevrage d’une auto-administration chronique d’opioïdes produit une hyperalgésie (c’est-à-dire un abaissement du seuil de la douleur) 65, 66. Les patients qui reçoivent un traitement opioïde à long terme pendant des semaines ou des années peuvent développer une douleur et une hyperalgésie anormales et inattendues lors du sevrage du traitement opioïde (67). Chez l’homme, le sevrage des opioïdes peut abaisser les seuils de douleur et exacerber la douleur, et une perception accrue de la douleur a été observée depuis longtemps chez les personnes ayant des antécédents de dépendance aux opioïdes 68, 69. Les patients sous traitement d’entretien à la méthadone ont une faible tolérance à la douleur (70), et la douleur est l’un des principaux déclencheurs de rechute chez ces personnes (71). Dans une étude sur l’interaction entre les états émotionnels négatifs et l’hyperalgésie de sevrage, les sujets en sevrage aigu (24-72 heures) ou en abstinence prolongée (moyenne de 30 mois) d’opioïdes ont présenté des diminutions des seuils de douleur et de la tolérance à la douleur, mesurées par la procédure du garrot sous-maximal en cas de douleur ischémique, et ces effets ont été exacerbés par les états émotionnels négatifs (72). Les individus de tous les groupes (c’est-à-dire les non-consommateurs, les ex-consommateurs et les consommateurs retirés) ont présenté une tolérance à la douleur plus faible après avoir regardé des images négatives par rapport aux latences de tolérance observées après avoir regardé des images positives et neutres (72). L’administration aiguë d’opioïdes peut produire une hyperalgésie. Des hommes qui n’étaient pas dépendants aux opioïdes et qui ont été soumis à un paradigme de défi de dépendance physique aiguë aux opioïdes en recevant de la naloxone ont montré la présence d’une hyperalgésie en réponse à une douleur expérimentale due à un compresseur de froid (73).
Dans les modèles animaux, lorsque l’opioïde est administré de manière répétée (par exemple, une fois par jour pendant 2 semaines), on observe une diminution progressive et dose-dépendante du seuil nociceptif qui dure plusieurs semaines après l’administration de la drogue 74, 75. Une petite dose d’héroïne, par ailleurs inefficace pour déclencher une hyperalgésie retardée chez des rats non traités à l’héroïne, augmente la sensibilité à la douleur pendant plusieurs jours après une série d’injections d’héroïne, ce qui suggère l’apparition d’une sensibilisation à la douleur. Ainsi, une mémoire neuronale caractérisée par un état de vulnérabilité peut subsister longtemps après l’élimination complète de la drogue et alors qu’un équilibre apparent proche de l’état antérieur à la prise de drogue a été rétabli. Une telle hyperalgésie a également été observée lors d’une injection unique d’héroïne chez le rat (76).
Les mécanismes neurobiologiques de l’hyperalgésie induite par les opioïdes comprennent l’activation des systèmes glutamatergiques et des mêmes systèmes de stress cérébral (par exemple, le CRF et la dynorphine) qui sont impliqués dans l’hyperkatifeia (voir ci-dessus). Dans un modèle animal d’hyperalgésie durable après exposition à l’héroïne, un antagoniste non compétitif des récepteurs du glutamate a inversé l’hyperalgésie (76). Un antagoniste non compétitif des récepteurs du glutamate a également empêché l’augmentation durable de la sensibilité à la douleur induite par l’héroïne et l’hyperalgésie précipitée par la naloxone chez l’homme (77). L’hyperalgésie associée au sevrage de la morphine lors du test de la queue a été bloquée par des micro-injections d’un antagoniste des récepteurs peptidiques CRF1/CRF2 dans le noyau central de l’amygdale, sans affecter les réponses de la corticostérone plasmatique (78). Conformément à cette observation, l’administration systémique d’un antagoniste du récepteur CRF1 a bloqué l’hyperalgésie pendant le sevrage chez les animaux qui ont développé une réponse de type compulsif avec un accès prolongé à l’héroïne 38, 79. Les souris knock-out pour la dynorphine présentaient un retour facilité aux lignes de base nociceptives normales après une lésion des nerfs périphériques (80), ce qui suggère un rôle pronociceptif de la dynorphine dans la douleur chronique, contrairement aux effets antinociceptifs de l’administration aiguë d’un agoniste des récepteurs opioïdes κ.
Un lien entre l’hyperalgésie et l’hyperkatifeia peut être trouvé, en mettant l’accent sur le CRF et la dynorphine dans l’amygdale étendue. Le CRF dans l’amygdale, en particulier dans le noyau central de l’amygdale, joue un rôle important dans la modulation de la douleur et dans les affects liés à la douleur (81). Le blocage des récepteurs CRF1 dans le noyau central de l’amygdale a inhibé les comportements liés à la douleur et à l’anxiété dans un modèle animal de douleur arthritique 82, 83.
Le système des récepteurs opioïdes de la dynorphine-κ est également impliqué dans les états émotionnels négatifs associés à la douleur chronique 84, 85, 86. Cette hypothèse est étayée par les résultats d’études sur les souris knock-out, l’engagement spécifique des neurones à dynorphine dans la neurocircuiterie et le blocage neuropharmacologique des récepteurs opioïdes κ. La stimulation de neurones contenant spécifiquement de la dynorphine dans le noyau accumbens ventral par l’expression sélective de la channelrhodopsine-2 chez des souris dynorphine-Cre+ a diminué la motivation à s’auto-administrer du saccharose. La perfusion locale de microgrammes de nor-binaltorphimine, un antagoniste des récepteurs opioïdes κ, dans le noyau accumbens ventral a bloqué l’aversion pour un lieu produite par l’inflammation combinée à l’activation des neurones à dynorphine du noyau accumbens ventral 85, 86. Les auteurs de ces deux rapports ont soutenu que le recrutement in vivo des neurones à dynorphine de l’enveloppe du noyau accumbens qui agissent par l’intermédiaire des récepteurs opioïdes κ peut conduire à un affect négatif induit par la douleur 85, 86. Le système de récepteurs opioïdes dynorphine-κ joue donc un rôle clair dans la modulation de l’interaction entre la douleur, le stress et le traitement de la récompense. La forte comorbidité entre la douleur chronique, la toxicomanie, la dépression et le suicide justifie pleinement la poursuite des études dans ce domaine.
Le sevrage conditionné
La rupture de l’homéostasie émotionnelle, définie comme une hyperkatifeia, ne se termine pas par un sevrage aigu et peut s’étendre à une abstinence prolongée, comme dans le cas de l’hypersensibilité à la douleur décrite ci-dessus. Ce cadre est étayé par plusieurs sources : la théorie de l’allostasie, les réseaux affectifs négatifs et les associations apprises. En effet, les perturbations des systèmes cérébraux de récompense et de stress peuvent engager les systèmes d’apprentissage à laisser une trace neuroadaptative résiduelle qui permet une rechute rapide, même des mois et des années après la désintoxication et l’abstinence. Bien que l’envie de drogue soit souvent liée à des indices et à des contextes associés aux effets hédoniques positifs de la drogue, l’envie et la recherche de drogue peuvent également être provoquées par des indices et des contextes liés au sevrage par le biais d’un retrait conditionné (87). Dans une étude classique, une odeur de menthe poivrée auparavant neutre (stimulus conditionné) associée à des réactions de sevrage (réponse non conditionnée) a provoqué des manifestations subjectives et physiologiques du syndrome de sevrage des narcotiques (réponse conditionnée). Après de nombreux couplages de l’odeur de menthe poivrée avec le sevrage précipité produit par la naloxone chez des personnes sous méthadone, l’odeur de menthe poivrée seule a précipité le sevrage (87).
Le sevrage conditionné a également été observé dans des modèles animaux utilisant le paradigme de l’aversion conditionnée pour un lieu (8) et l’auto-administration opérante par voie intraveineuse d’opioïdes ou d’autres récompenses 88, 89. Chez les rats qui ont été autorisés à accéder à l’héroïne pendant 23 heures (figure supplémentaire S2), des stimuli auparavant neutres (odeur et lumière de repère) qui ont été jumelés de façon répétée avec le retrait précipité par la naloxone ont produit un retrait conditionné, reflété par des élévations des seuils d’autostimulation intracrânienne et une augmentation de la consommation d’héroïne (89) (figure supplémentaire S4). L’activation de Fos dans l’amygdale étendue est parallèle à la réponse d’aversion conditionnée pour un lieu (90). En outre, l’inactivation bilatérale de l’amygdale basolatérale (c’est-à-dire une entrée majeure de l’amygdale étendue) a bloqué le développement du sevrage conditionné aux opioïdes (91). Les lésions bilatérales de l’amygdale basolatérale provoquées par l’acide quinolinique ont bloqué la capacité d’un stimulus tonique et lumineux associé à un sevrage opioïde précipité (stimulus conditionné) à supprimer la réponse à la nourriture (91). Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent l’existence d’une voie clé allant de l’amygdale basolatérale à l’amygdale étendue dans la médiation de l’envie de manger induite par la valence négative.
Différences entre les sexes
Les hommes sont plus nombreux à consommer des opioïdes (92) et d’autres drogues d’abus (93) et à en être dépendants. Néanmoins, des rapports cliniques indiquent que les femmes qui deviennent dépendantes aux opioïdes progressent plus rapidement que les hommes à travers les étapes de la dépendance, de l’utilisation initiale à la dépendance (94). Dans les modèles animaux, les rongeurs femelles acquièrent généralement l’auto-administration de morphine et d’héroïne plus rapidement que les rongeurs mâles, et elles font preuve d’une plus grande motivation à s’auto-administrer des opioïdes 95, 96, 97. Cependant, les sujets femelles sont moins sensibles aux effets analgésiques des agonistes des récepteurs opioïdes μ 98, 99. Les signes physiques du sevrage des opioïdes sont plus prononcés chez les souris mâles que chez les souris femelles (100), bien que peu ou pas de travaux se soient concentrés sur les études précliniques des différences entre les sexes dans les modèles animaux d’hyperkatification et de renforcement négatif (97).
Implications pour l’étiologie et le traitement du trouble lié à la consommation d’opioïdes
La thèse exposée ici est que la connaissance des neuroadaptations qui se produisent dans le cadre de la phase de sevrage/affect négatif constitue un terrain fertile pour le développement de nouveaux traitements du trouble lié à l’utilisation d’opioïdes. L’administration chronique d’opioïdes a de nombreux effets sur les systèmes neuropharmacologiques qui interfèrent avec l’amygdale étendue, une voie clé associée à la phase de sevrage/affect négatif du cycle de la dépendance. Les opioïdes agissent directement et indirectement via les systèmes de l’acide γ-aminobutyrique et du glutamate pour activer les voies de la récompense. En cas de consommation excessive, ces mêmes systèmes subissent des neuroadaptations liées à l’exposition chronique aux opioïdes qui diminuent la fonction de récompense, augmentent la fonction de stress et accroissent la composante d’affect négatif de la douleur, autant d’éléments qui contribuent à l’hyperkatifeia. L’argument est que ces dysrégulations spécifiques des neurocircuits contribuent aux liens qui ont été supposés exister entre les mécanismes neuronaux responsables d’un état émotionnel négatif hypersensible (hyperkatifeia) et l’hyperalgésie induite par les opioïdes (3).
Comme nous l’avons vu plus haut, on suppose que la dépendance aux opioïdes entraîne une recherche compulsive de drogue par le biais de mécanismes de renforcement négatif parce que la consommation d’opioïdes prévient ou soulage transitoirement les symptômes émotionnels négatifs ou l’hyperkatifeia. Cette recherche compulsive de drogue défend un point de consigne hédonique qui gagne progressivement en charge allostatique et passe d’un état hédonique homéostatique à un état hédonique allostatique (4). D’autres ont soutenu que l’un des deux principaux déterminants des “envies” de drogue est un réseau “d’affect négatif” (101). Un tel réseau d’affect négatif est activé non seulement pendant le sevrage, mais aussi par des prédicteurs conditionnés du sevrage (par exemple, des indices de drogue) et des conséquences non appétissantes (par exemple, la punition, la non-récompense frustrante) ou leurs indices conditionnés. Dans ce modèle, la fuite et l’évitement des affects négatifs sont des motifs puissants de l’usage compulsif de drogues (102). Evans et Cahill (103) soutiennent que la dépendance aux opioïdes est entretenue par une association apprise entre les opioïdes et le soulagement d’un état dysphorique existant, une association apprise qui est formée par un renforcement négatif. Ils ajoutent que des événements stressants survenant ultérieurement au cours d’une abstinence prolongée peuvent se généraliser à un tel état dysphorique et produire le souvenir que les drogues opioïdes peuvent soulager un tel état négatif (103) (figure 3).
Le développement de médicaments et de stratégies comportementales ciblant spécifiquement la composante affective de l’abstinence prolongée d’opioïdes est un domaine négligé dans le domaine de l’hyperkatiféie. Comme indiqué plus haut, des études ont fait état d’une hypersensibilité à la douleur et à l’inconfort liés aux opioïdes qui peut durer plus d’un an après la désintoxication. Le traitement doit tenir compte de la dysrégulation des systèmes de douleur et de stress pendant le sevrage aigu et longtemps après la guérison. D’après les études précliniques, les médicaments et les thérapies comportementales qui réinitialisent l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et/ou les systèmes cérébraux du CRF et qui rétablissent l’homéostasie du système des récepteurs opioïdes de la dynorphine-κ seraient de nouvelles cibles prometteuses pour la mise au point de médicaments.
En outre, les indices associés au sevrage peuvent avoir un pouvoir de motivation important en ce qui concerne l’état de manque et la rechute. Les indices associés au sevrage conditionné ont activé l’amygdale étendue et les circuits hypothalamiques dans une étude d’imagerie préclinique (104). Très peu de travaux se sont concentrés sur la neurobiologie du sevrage conditionné et sur la manière dont elle peut être appliquée au traitement durable des troubles liés à l’utilisation d’opioïdes. L’accent mis sur la compréhension du déficit de récompense et/ou de l’excès de stress au stade du sevrage et de l’affect négatif du trouble de la consommation d’opioïdes peut également informer sur les traitements comportementaux qui peuvent être plus efficaces dans le trouble de la consommation d’opioïdes modéré à sévère. Par exemple, les versions de la thérapie cognitivo-comportementale qui abordent les mécanismes d’adaptation au stress et à la douleur (physique et affective) peuvent être plus importantes que les améliorations de la gestion des contingences.
