Koob, G. F., & Schulkin, J. (2019). Addiction and stress: An allostatic view. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 106, 245-262.

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Abstract

L’allostasie, ou la stabilité par le changement, a le plus souvent été associée à des défis à l’homéostasie, dans lesquels des défis ou des facteurs de stress répétés produisent une charge allostatique suffisante pour générer un état allostatique qui peut finalement conduire à un état pathologique. La présente étude soutient que l’impact du stress sur la toxicomanie s’inscrit dans un modèle allostatique et représente un défi pour les mécanismes de régulation des circuits cérébraux qui sous-tendent l’état émotionnel de l’animal. La thèse centrale est que le stress entraîne des modifications du facteur de libération de la corticotropine dans le cerveau qui ont un impact sur la toxicomanie. Il est également avancé que le stress a un impact sur les trois stades du cycle de la dépendance – cuite/intoxication, sevrage/affect négatif et préoccupation/anticipation – exposant l’animal à une charge allostatique émotionnelle et à un état allostatique qui forment la pathologie motivationnelle croissante de la dépendance. Le fait de considérer l’addiction comme un mécanisme allostatique permet de mieux comprendre comment un neurocircuit déréglé, impliqué dans les systèmes motivationnels de base, peut se transformer en pathophysiologie.

1. Introduction

Notre hypothèse générale est que la toxicomanie s’inscrit dans un modèle allostatique et représente un défi pour les circuits cérébraux qui sous-tendent les mécanismes de régulation de l’état de l’animal. La thèse centrale est que le stress entraîne des modifications du facteur de libération de la corticotropine (CRF) dans le cerveau qui ont un impact sur la toxicomanie. Dans le contexte de la dépendance, on a émis l’hypothèse que les mécanismes allostatiques sont impliqués dans le maintien d’un système émotionnel dysrégulé face à la pathologie motivationnelle croissante de la dépendance (Koob et Le Moal, 2001). Comme d’autres troubles physiologiques chroniques, tels que l’hypertension artérielle, la toxicomanie s’aggrave avec le temps, est soumise à des influences environnementales importantes et laisse une trace neuroadaptative résiduelle qui permet une rechute rapide, même des mois et des années après la désintoxication et l’abstinence. La présente étude présente une confluence d’interactions apparemment disparates entre la récompense et le stress, qui intègre les façons dont le stress peut déclencher le processus allostatique de la toxicomanie via l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) classique et, plus important encore, les voies cérébrales qui médient l’hyperkatifeia ou la douleur hyperémotive. Enfin, nous soutenons que le dérèglement de la rétroaction cerveau-neuroendocrine dans l’axe du stress perpétue la dépendance en cas d’abstinence prolongée.

1.1 La toxicomanie

La toxicomanie peut être définie comme une compulsion à rechercher et à prendre une drogue, une perte de contrôle dans la limitation de la consommation et l’émergence d’un état émotionnel négatif lorsque l’accès à la drogue est empêché. Un cadre heuristique de la toxicomanie consiste en un cycle en trois étapes – cuite/intoxication, sevrage/affect négatif et préoccupation/anticipation – qui représente une dysrégulation dans trois domaines fonctionnels (saillance des incitations/habitudes, états émotionnels négatifs et fonctions exécutives, respectivement) et qui est médié par trois éléments majeurs du neurocircuit (ganglions de la base, amygdale étendue et cortex préfrontal, respectivement). La consommation excessive de drogues au cours de la phase de consommation excessive/intoxication entraîne le processus allostatique, les trois phases se nourrissant l’une l’autre, s’intensifiant et conduisant finalement à l’état pathologique connu sous le nom de dépendance (Koob et Le Moal, 1997 ; Fig. 1). Par la suite, l’arrêt de la consommation de drogue entraîne inévitablement les états émotionnels négatifs d’un sevrage aigu et prolongé au stade du sevrage/affect négatif, qui génère une deuxième motivation à partir du renforcement négatif. Le renforcement négatif est défini comme le processus par lequel la suppression d’un stimulus aversif (ou d’un état émotionnel négatif et aversif de sevrage dans le cas de la toxicomanie) augmente la probabilité d’une réponse. L’abstinence prolongée incorpore des éléments résiduels d’états émotionnels négatifs et d’états de manque liés à des indices et à des contextes, qui constituent la base de la phase de préoccupation et d’anticipation.

1.2 L’allostasie

Le neurobiologiste Peter Sterling et l’épidémiologiste James Eyer ont émis l’hypothèse du concept physiologique d’allostasie pour expliquer la base de la vulnérabilité dans la mortalité et la pathophysiologie humaines (Sterling et Eyer, 1988). L’allostasie peut être définie comme “le processus par lequel un état d’équilibre physiologique interne est maintenu par un organisme en réponse à des facteurs de stress environnementaux et psychologiques réels ou perçus” (Webster’s Ninth New Collegiate Dictionary, 1984). Contrairement à l’homéostasie, l’allostasie implique un mécanisme de feed-forward au lieu du mécanisme de feed-back négatif qui caractérise l’homéostasie et qui a souvent été décrit comme “la stabilité par le changement” (Sterling et Eyer, 1988). L’avantage d’un mécanisme de feed-forward est qu’il permet une adaptation fine des ressources aux besoins grâce à une réévaluation continue des besoins et à un réajustement continu de tous les paramètres vers de nouveaux points de consigne.

Toutefois, lorsqu’un organisme est soumis à des défis répétés, la capacité à mobiliser rapidement des ressources et à utiliser des mécanismes d’anticipation peut conduire à un état allostatique et à un coût final pour l’individu, connu sous le nom de charge allostatique (McEwen et al., 1998). Un état allostatique peut être défini comme un état de déviation chronique du système de régulation par rapport à son niveau de fonctionnement normal (homéostatique) (Koob et Le Moal, 2001). La charge allostatique peut être définie comme le coût à long terme de l’allostasie qui s’accumule au fil du temps et reflète l’accumulation de dommages pouvant conduire à des états pathologiques. La charge allostatique résulte d’écarts répétés par rapport à l’homéostasie qui prennent la forme de changements dans les points de consigne qui nécessitent des quantités croissantes d’énergie pour les défendre et qui finissent par atteindre le niveau de la pathologie (McEwen, 2000). L’état allostatique peut donc être considéré comme une étape intermédiaire du processus allostatique (Koob et Le Moal, 2001), qui peut être un reflet de la charge allostatique mais qui peut aussi avoir un certain rapport avec la manière dont les maladies psychiatriques développent un phénotype progressivement pathologique (c’est-à-dire un état allostatique) au fur et à mesure que la charge allostatique s’accroît.

L’un des avantages d’un changement allostatique plutôt que d’un changement homéostatique dans la physiologie est l’existence d’un système de rétroaction en place pour les réponses aux défis rapides et anticipés (Schulkin et al., 1994 ; Schulkin, 2017). Cependant, le même système de réaction qui permet des réponses rapides aux défis environnementaux devient la force motrice des états allostatiques, de la charge allostatique et, en fin de compte, de la pathologie si l’on ne dispose pas du temps ou des ressources nécessaires pour interrompre la réponse. Ainsi, par exemple, une élévation aiguë de la pression artérielle est “appropriée” dans un modèle d’allostasie pour répondre à la demande environnementale d’excitation aiguë, mais une élévation chronique de la pression artérielle dans des conditions de stress chronique peut répondre à la demande environnementale chronique, mais n’est certainement pas saine (Sterling et Eyer, 1988).

Nous soutenons ci-dessous que la recherche et la consommation excessives de drogues entraînent une hyperactivation répétée de la fonction de récompense par les drogues d’abus, facilitée par les mécanismes de stress aigu, ce qui conduit le cerveau à tenter, par des processus moléculaires, cellulaires et neurocircuits, de maintenir la stabilité, mais à un coût (c’est-à-dire l’allostasie). On a émis l’hypothèse que les mécanismes allostatiques sont impliqués dans le maintien d’un système motivationnel fonctionnel qui a un rapport avec la pathologie de la dépendance (Koob et Le Moal, 2001). Le développement d’un état émotionnel négatif qui survient pendant le sevrage aigu et persiste pendant une abstinence prolongée a été défini comme un état allostatique (Koob et Le Moal, 2008). On a émis l’hypothèse qu’un tel état impliquait à la fois une diminution de la fonction de récompense et une augmentation de la fonction de stress, les deux pouvant contribuer à un état émotionnel négatif chez les humains, défini comme l’irritabilité, la douleur physique, la douleur émotionnelle, le malaise, la dysphorie, l’alexithymie et la perte de motivation pour les récompenses naturelles (c’est-à-dire l’hyperkatifeia ou un état émotionnel hypernégatif ; Shurman et al., 2010).

2. Phase de frénésie et d’intoxication : récompense, glucocorticoïdes et saillance de l’incitation

2.1 Hypothèse

Le stade binge/intoxication du cycle de l’addiction est caractérisé par un engagement dans la recherche de drogue, la saillance des incitations et la prise de drogue qui progresse vers une réponse de type compulsif et des changements majeurs dans les circuits cortico-striataux-pallidaux-thalamiques qui encodent les habitudes pathologiques (Belin et al., 2013 ; Everitt et Robbins, 2005). Le stress peut être gratifiant à des doses faibles ou intenses (Wand et al., 2007 ; Robinson, 1985), peut-être par l’intermédiaire des glucocorticoïdes qui agissent sur les systèmes de récompense du cerveau. Notre hypothèse est qu’au stade de la cuite ou de l’intoxication, la consommation excessive de drogues peut déclencher des neuroadaptations qui alimentent l’allostasie via l’activation de l’axe HPA pour faciliter la récompense et, par la suite, via la sensibilisation des systèmes CRF extrahypothalamiques dans l’amygdale étendue pour faciliter la saillance de l’incitation.

2.2 Récompense et stress : les deux visages de Janus

La récompense et le stress sont intimement liés. Certains niveaux de stress peuvent en fait être gratifiants dans le sens où ils sont recherchés et activent les systèmes de récompense du cerveau (Wand et al., 2007 ; Robinson, 1985), et un excès de récompense peut conduire au stress (Carlezon et al., 2000). Janus était le dieu des portes, des passages et des transitions, et ses deux visages regardent vers l’avenir et vers le passé. La récompense et le stress représentent différentes composantes des transitions dans nos systèmes émotionnels cérébraux qui conduisent à la dépendance et la perpétuent.

2.3 Les glucocorticoïdes facilitent la recherche de drogues

Par exemple, de nombreuses études démontrent que les rats ayant des niveaux plus élevés de corticostérone et de CRF sont plus susceptibles de s’auto-administrer de la cocaïne, de l’héroïne et des amphétamines (Piazza et al., 1989, 1993 ; Erb et al., 1996), et la corticostérone est auto-administrée par les rats (Deroche et al., 1993 ; Piazza et al., 1993 ; Fig. 2). Ainsi, un changement allostatique précoce se produit dans l’activité des éléments du système de récompense pour faciliter la fonction du système mésolimbique de salience incitative de la dopamine et promouvoir la recherche excessive de drogue.

2.4 Glucocorticoïdes et CRF dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, l’amygdale, le noyau du lit de la strie terminale et le cortex préfrontal.

Une réponse physiologique classique au stress est l’activation de l’axe HPA (Selye, 1976). Dans ce cas, diverses voies, probablement liées à des défis externes ou internes à l’homéostasie, activent les neurones exprimant le CRF dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, et le CRF est libéré dans le système porte et active la libération d’ACTH par l’hypophyse, qui à son tour active la libération de glucocorticoïdes par le cortex surrénalien. Même cette activation initiale de l’axe HPA déclenche des neuroadaptations qui initient le processus allostatique.

Plus important encore peut-être, l’expression du gène du CRF est régulée de manière différentielle dans le cerveau par les hormones glucocorticoïdes (Swanson et Simmons, 1989 ; Imaki et al., 1991 ; Tanimura et Watts, 1998). Dans la région parvocellulaire du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, l’activation des glucocorticoïdes diminue l’expression du gène du CRF. Plusieurs études ont montré que la corticostérone peut faciliter l’induction de l’expression du gène du CRF dans plusieurs régions du cerveau. Ces régions comprennent le noyau central de l’amygdale, le noyau du lit de la strie terminale et le cortex infralimbique (Gray et al., 2016 ; Makino et al., 1994a,b ; Watts et Sanchez-Watts, 1995 ; Swanson et Simmons, 1989 ; Shepard et al., 2000 ; Thompson et al., 2004 ; Kolber et al., 2008 ; Merali et al., 2008). Notamment, bien que l’effet global des glucocorticoïdes soit d’inhiber le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, il existe également des populations neuronales au sein du noyau paraventriculaire de l’hypothalamus qui se projettent vers le tronc cérébral et qui ne sont pas inhibées par les glucocorticoïdes, et certaines sont même renforcées (Swanson et Simmons, 1989 ; Watts et Sanchez-Watts, 1995 ; Makino et al., 1994a,b).

Dans une démonstration élégante de cette interaction différentielle des glucocorticoïdes avec le CRF hypothalamique et extrahypothalamique, Cook (2004) a trouvé une relation significative entre le cortisol et le CRF dans l’amygdale chez le mouton en réponse à un stress aigu et répété lié à un prédateur. Lors d’une exposition unique à un chien, les moutons ont présenté une réponse biphasique du CRF dans l’amygdale, mesurée par microdialyse. Il y a eu une augmentation initiale rapide des niveaux de CRF qui a diminué rapidement et qui était une réponse directe au chien. Elle est suivie d’une réponse plus lente du cortisol, parallèle à un second pic de CRF, plus petit et plus long que le premier (Cook, 2004 ; Fig. 3). La première réponse du CRF était indépendante du cortisol et faisait partie de la réaction de peur initiale à l’agent stressant, tandis que la seconde était une élévation du CRF dépendante du cortisol qui a peut-être maintenu l’état de peur et le comportement associé pendant et après la présence de la menace. La seconde réponse a été imitée par l’administration de cortisol à des animaux non stressés. En outre, après une exposition répétée à un chien, une sensibilisation du système CRF (c’est-à-dire une augmentation de la libération de CRF) dans l’amygdale a été constatée en administrant un nouveau facteur de stress de type choc de pattes à des moutons (Cook, 2004).

Ainsi, l’induction de l’expression génétique du CRF dans l’amygdale et le noyau du lit de la strie terminale par les hormones glucocorticoïdes pourrait être à l’origine d’une implication précoce dans les comportements de recherche de drogue. Par exemple, des perfusions de CRF dans le ventricule latéral ont facilité l’auto-administration induite par l’amphétamine (Sarnyai et al., 1993). On sait que les niveaux de corticostérone influencent l’expression de l’auto-administration d’amphétamine (Piazza et al., 1991 ; Cador et al., 1993). Les injections systémiques de corticostérone et les événements stressants augmentent la probabilité d’auto-administration d’amphétamine (Maccari et al., 1991) via l’activation des sites récepteurs des glucocorticoïdes (Steckler et Holsboer, 2001), qui augmentent à la fois la corticostérone et le CRF central (Heinrichs et al., 1995). De fait, l’amphétamine augmente le CRF dans des régions telles que le noyau accumbens (Cadet et al., 2014).

2.5 Facteur de libération de la corticotropine et saillance incitative

Les neuropeptides, tels que le CRF, peuvent augmenter la saillance incitative (Pecina et al., 2006 ; Merali et al., 2001, 2003, 2008 ; Dallman et Bhatnagar, 2000 ; Dallman et al., 2003), ce qui est cohérent avec l’implication du CRF dans les réponses attentionnelles aux événements externes et internes (Pecina et al., 2006 ; Dallman et al., 2003). En effet, les rats peuvent être entraînés à associer un son à la disponibilité de pastilles de saccharose s’ils appuient sur un levier (Pecina et al., 2006 ; Berridge et Robinson, 1998). Dans ces études, une injection de CRF dans le noyau accumbens a augmenté la pression sur le levier déclenchée par un indice pour obtenir des boulettes de saccharose (Pecina et al., 2006 ; figure 4). Ceci peut être interprété comme une capacité du CRF à augmenter la saillance des indices externes et la motivation des rats à y répondre (ou à diminuer la motivation lorsqu’elle est trop exprimée ; par exemple, Bryce et Floresco, 2016).

Les régions du noyau accumbens jouent un rôle essentiel dans les comportements appétitifs (Berridge, 2004). Ces régions contiennent à la fois des récepteurs aux glucocorticoïdes et au CRF (par exemple, Lim et al., 2005). Une infusion intracrânienne de CRF dans l’enveloppe du noyau accumbens peut être visualisée à l’aide d’une carte du panache de Fos qui localise l’effet d’amplification de la microinjection de CRF (Pecina et al., 2006). Une façon de comprendre les comportements appétitifs est que l’une des fonctions des glucocorticoïdes est d’amplifier les effets du CRF en ce qui concerne l’augmentation de l’attention portée aux objets et à leur valeur potentielle. Cela peut être un aspect particulièrement important de la libération de CRF lorsqu’un objet n’est pas familier ou incertain, ainsi que s’il est dangereux (Habib et al., 2000 ; Kalin et al., 1998).

3. Stade de retrait/affect négatif : processus d’opposition et renforcement négatif

3.1 Hypothèse

Le sevrage répété de drogues d’abus chez l’homme au stade du sevrage/affect négatif est défini par la présence de signes physiques et motivationnels de sevrage, tels que l’irritabilité chronique, la douleur physique, la douleur émotionnelle (c’est-à-dire l’hyperkatifeia ; Shurman et al., 2010), le malaise, la dysphorie, l’alexithymie, les troubles du sommeil et la perte de motivation pour les récompenses naturelles. L’hypothèse est que les changements allostatiques dans l’axe du stress, notamment l’activation de l’axe HPA, avec l’émoussement ultérieur de l’axe HPA et la sensibilisation du CRF extrahypothalamique, sont encore exagérés par les cycles répétés de consommation de drogue, de sorte que des états émotionnels négatifs de plus en plus importants sont générés et conduisent à un renforcement négatif.

3.2 Processus d’opposition et renforcement négatif

L’addiction peut être considérée comme la physiopathologie de la motivation ou le “détournement” des systèmes de motivation. La motivation est un concept qui peut être défini comme “un état qui varie avec l’éveil et qui guide le comportement en relation avec des changements dans l’environnement”. L’environnement peut être externe (incitations) ou interne (états motivationnels centraux ou pulsions), et cette motivation ou ces états motivationnels ne sont pas constants et varient dans le temps” (Koob et al., 2010). Le concept de motivation dans l’addiction a été intimement lié aux changements temporels des états hédoniques, affectifs ou émotionnels par la théorie du processus d’opposition de la motivation de Solomon et Corbit (1974). Selon cette théorie, les effets gratifiants des drogues, éventuellement facilités par l’activation initiale de l’axe HPA (voir figure 2), sont suivis d’un état dysphorique qui entraîne un renforcement négatif, dans lequel la motivation de la recherche de drogue implique une tentative de soulager ou d’éliminer l’état émotionnel négatif du sevrage (Koob et Le Moal, 1997 ; voir plus haut). Dans le cadre de la perspective allostatique examinée ici, la dynamique affective de la théorie du processus d’opposition génère de nouvelles sources de motivation pour un comportement énergisant.

Les études de modèles animaux d’accès prolongé à l’auto-administration de drogues par voie intraveineuse, combinées à des mesures de récompense par stimulation cérébrale, fournissent des preuves essentielles des mécanismes de renforcement négatif qui interviennent dans le passage de l’usage de drogues à l’usage compulsif de drogues. L’exposition prolongée à l’auto-administration de cocaïne a produit une élévation des seuils de récompense (diminution de la récompense ou hypohédonie) qui n’a pas été observée chez les rats ayant un accès court à la drogue au cours de sessions successives d’auto-administration (Ahmed et al., 2002). Les élévations des seuils de récompense de base ont précédé temporellement l’escalade de la prise de cocaïne et étaient fortement corrélées à celle-ci (Fig. 5). Présentant un phénotype de type allostatique, les élévations post-session des seuils de récompense ne sont pas revenues aux niveaux de base avant le début de chaque session d’auto-administration suivante, s’écartant ainsi progressivement des niveaux de contrôle et parallèlement à une forte escalade de la consommation de cocaïne. Des résultats similaires ont été observés lors d’un accès prolongé à l’héroïne (Kenny et al., 2006) et à la méthamphétamine (Jang et al., 2013).

Ainsi, le processus de développement d’un état émotionnel négatif allostatique avec une charge allostatique croissante peut commencer avec le premier défi à l’homéostasie, la libération massive de neurotransmetteurs de récompense et (au fur et à mesure que la drogue se dissipe) des réponses opposées à la drogue (c.-à-d. des processus opposés). Cet état émotionnel négatif, reflété par l’élévation des seuils de récompense, a été considéré comme le moteur d’une source supplémentaire de motivation, à savoir le renforcement négatif (Koob et Le Moal, 1997).

On a longtemps supposé que de tels processus opposés se produisaient même avec une seule injection de drogue et contribuaient à la tolérance (Siegel, 1975). Dans des études humaines en laboratoire, l’administration de cocaïne par voie intraveineuse a produit des schémas de “rush” rapide, suivi d’un “low” plus important (Breiter et al., 1997 ; Van Dyke et Byck, 1982). Des élévations précoces des seuils de récompense de type allostatique (c’est-à-dire hypohédonie) ont été observées dans des modèles animaux d’auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse. Au cours d’une seule séance d’auto-administration, les élévations des seuils de récompense commencent rapidement et augmentent à mesure que l’exposition à la cocaïne (c’est-à-dire l’auto-administration) s’accroît (Kenny et al., 2003 ; Fig. 6). Des réponses similaires à la dysphorie ont été observées pour le sevrage aigu des opioïdes et de l’alcool (Liu et Schulteis, 2004 ; Schulteis et Liu, 2006). Le sevrage précipité des opioïdes (Liu et Schulteis, 2004) et le sevrage spontané répété de l’alcool ont élevé les seuils de récompense de la stimulation cérébrale, et ces élévations de seuils se sont encore accrues avec l’expérience répétée du sevrage. Ces résultats démontrent que l’élévation des seuils de récompense cérébraux peut se produire même au cours d’une seule séance. Si l’auto-administration de cocaïne persiste, l’élévation des seuils de récompense ne revient jamais aux niveaux de base (c’est-à-dire l’hystérésis résiduelle), créant ainsi une élévation progressivement plus importante des seuils de récompense “de base” et soutenant un modèle d’allostasie hédonique du développement de la recherche compulsive de drogue qui est associée à la dépendance.

3.3 Bases neurobiologiques des états émotionnels négatifs

L’observation du développement d’un état émotionnel négatif lors d’une consommation excessive de drogues a conduit à étudier les bases neurobiologiques des états hédoniques contre-adaptatifs. On a émis l’hypothèse que ces mécanismes de contre-adaptation étaient médiés par deux processus : les neuroadaptations à l’intérieur du système et les neuroadaptations entre les systèmes (Koob et Bloom, 1988). Un élément clé du neurocircuit qui assure la médiation de ces états émotionnels négatifs est une construction neuroanatomique appelée “amygdale élargie”. L’amygdale étendue est composée du noyau du lit de la strie terminale, du noyau central de l’amygdale et d’une zone de transition dans la sous-région médiane (coquille) du noyau accumbens, régions qui présentent des similitudes cytoarchitecturales et des connexions neuroanatomiques similaires. L’amygdale étendue, en tant qu’entité, reçoit de nombreuses afférences de structures associées depuis longtemps aux émotions, telles que l’amygdale basolatérale et l’hippocampe, et envoie des efférences vers la partie médiane du pallidum ventral (qui fait partie du système moteur extrapyramidal), l’hypothalamus latéral (qui fait partie du circuit de la motivation et de l’expression des émotions) et le gris périaqueducal (qui fait partie du circuit de la lutte ou de la fuite, de la congélation et de la douleur), ce qui permet de mieux définir les zones cérébrales spécifiques qui assurent l’interface entre les structures classiques liées aux émotions et le système moteur extrapyramidal (Alheid et al. , 1995). La partie médiane du noyau accumbens est également une partie essentielle du striatum ventral et, en tant que telle, fait partie du circuit motivationnel clé de la récompense qui se compose de boucles cortico-striatales, pallidales et thalamiques-corticales qui sont impliquées dans la composante incitation-salience-habitude du comportement compulsif (Haber et al., 2000 ; Everitt et Robbins, 2005).

Des preuves significatives provenant d’études animales et humaines suggèrent que l’hypoactivité de la fonction de récompense et l’augmentation de la fonction de stress peuvent survenir à la suite d’un sevrage aigu et prolongé de drogues d’abus. Par exemple, le sevrage de toutes les principales drogues d’abus peut produire des élévations aiguës des seuils de récompense, des diminutions de la fonction des neurotransmetteurs de récompense, des élévations des niveaux de glucocorticoïdes et des augmentations de la libération de CRF dans le noyau central de l’amygdale (Fig. 7A,B).

Au sein du neurocircuit incitation-salience-récompense, les mécanismes neurochimiques des effets de type hypohédonique qui sont associés à des adaptations au sein du système comprennent des diminutions de la transmission dopaminergique dans le striatum ventral (noyau accumbens) pendant le sevrage de la drogue. Le sevrage d’une administration excessive de la plupart des principales drogues d’abus diminue le tir des neurones dopaminergiques dans l’aire tegmentale ventrale (Diana et al., 1993, 1995 ; Tan et al., 2009 ; Grieder et al., 2012) et diminue la libération de dopamine dans le noyau accumbens (mesurée par microdialyse in vivo ; Parsons et Justice, 1993 ; Weiss et al., 1992). Des études d’imagerie humaine sur des personnes souffrant d’addiction pendant le sevrage ou une abstinence prolongée indiquent une diminution des récepteurs D2 de la dopamine (hypothèse reflétant un fonctionnement hypodopaminergique), une hyporéactivité à la dopamine (Volkow et al., 2003) et une hypoactivité du système cortex orbito-frontal-infralimbique (Volkow et al., 2003).

On peut émettre l’hypothèse que de multiples mécanismes moléculaires interviennent pour expliquer ces neuroadaptations de l’activité dopaminergique au sein des circuits des systèmes d’incitation/récompense et qu’ils n’impliquent pas directement l’activation des systèmes de stress cérébraux. Ces changements moléculaires comprennent la perturbation des voies de transduction du signal intracellulaire, y compris les changements dans le fonctionnement de la protéine G et l’activité de la protéine kinase A dans le noyau accumbens au cours du développement de la recherche compulsive de drogues (Edwards et Koob, 2010). Ces changements dans la transduction des signaux peuvent déclencher des neuroadaptations moléculaires à plus long terme par l’intermédiaire de facteurs de transcription tels que la protéine de liaison de l’élément de réponse à l’adénosine monophosphate cyclique et en aval ΔFosB, le facteur nucléaire κB et CDK5, qui peuvent modifier l’expression des gènes et initier une plasticité à long terme (Nestler, 2005) ou même des changements structurels dans le cytosquelette des neurones par des actions sur l’actine (Russo et al., 2010). Ainsi, les changements moléculaires à l’intérieur du système peuvent constituer un point critique pour les facteurs génétiques/épigénétiques afin de soutenir les changements allostatiques dans la perpétuation des états émotionnels négatifs qui sont supposés conduire à la recherche excessive de drogues.

En ce qui concerne les neuroadaptations intersystèmes, on a émis l’hypothèse que les systèmes neurobiologiques impliqués dans l’éveil et le stress sont à la base de ce qui a été décrit à l’origine comme des “neuroadaptations intersystèmes” (Koob et Bloom, 1988) et contribuent aux états émotionnels négatifs associés au sevrage aigu et à l’abstinence prolongée. L’hypothèse est que ces neuroadaptations inter-systèmes sont engagées pour surmonter la présence chronique de la drogue perturbatrice dans une tentative de rétablir l’homéostasie mais, ce faisant, elles contribuent à générer un état émotionnel négatif allostatique. En outre, des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que l’activation des systèmes de stress cérébraux par le biais de changements entre les systèmes déclenchés par la suractivation des systèmes de récompense cérébraux peut également rétroagir et diminuer la fonction du système de récompense (Carlezon et al., 2000 ; Koob, 2015).

Les systèmes neurobiologiques du cerveau qui constituent les systèmes de stress cérébraux engagés dans les neuroadaptations entre systèmes pendant la phase de sevrage/affect négatif comprennent le CRF, la dynorphine, la noradrénaline, l’hypocrétine, la vasopressine, les glucocorticoïdes et les facteurs neuroinflammatoires (Fig. 7A,B). Le CRF joue un rôle clé via l’axe HPA et les systèmes de stress CRF extrahypothalamiques, avec une réponse commune d’augmentation de l’ACTH, de la corticostérone et du CRF amygdalien pendant le sevrage aigu (Rivier et al., 1984 ; Merlo-Pich et al., 1995 ; Koob et al., 1994 ; Rasmussen et al., 2000 ; Olive et al., 2002 ; Delfs et al., 2000 ; Koob, 2009 ; Roberto et al., 2010).

3.4 Sensibilisation de l’axe HPA dans la dépendance

L’activation de l’axe HPA peut être une dysrégulation précoce associée à la prise excessive de drogues et produit finalement un “kindling” ou une sensibilisation des systèmes CRF extrahypothalamiques (Koob et Kreek, 2007 ; Vendruscolo et al., 2012 ; Fig. 7A). Les données qui soutiennent un rôle du CRF dans la médiation des réponses émotionnelles négatives qui sont associées à l’abstinence aiguë et prolongée ont été en grande partie générées par des études précliniques sur des modèles animaux. Les états négatifs de type émotionnel qui sont associés au sevrage aigu et à l’abstinence prolongée de toutes les principales drogues d’abus dans les modèles animaux peuvent être inversés par les antagonistes des récepteurs du CRF (Koob, 2015).

Plus précisément, dans les modèles animaux de dépendance à l’alcool, dans lesquels les rats consomment de l’alcool de manière excessive pendant une période d’abstinence aiguë et prolongée, les injections systémiques d’antagonistes du récepteur CRF1 de petite taille ont bloqué l’augmentation de la consommation d’alcool associée au sevrage aigu (Funk et al., 2007) et à l’abstinence prolongée (Gehlert et al., 2007). Un antagoniste des récepteurs du CRF administré de manière chronique pendant le développement de la dépendance a bloqué le développement d’une réponse de type compulsif à l’alcool (Roberto et al., 2010). Un antagoniste peptidique des récepteurs CRF1/CRF2, administré directement dans le noyau central de l’amygdale, a bloqué l’auto-administration d’alcool chez des rats alcooliques (Funk et al., 2006). Des études cellulaires ont identifié les actions du CRF sur les interneurones à acide γ-aminobutyrique (GABA)ergique dans le noyau central de l’amygdale (Roberto et al., 2010). Le CRF dans le cerveau antérieur basal peut également jouer un rôle important dans le développement d’états émotionnels négatifs qui conduisent à la recherche compulsive de drogues associée à la cocaïne, l’héroïne, la marijuana et la nicotine.

La toxicomanie, en particulier le trouble lié à la consommation d’alcool, est depuis longtemps associée à une dysrégulation de l’axe HPA, et une forte comorbidité est observée entre le trouble lié à la consommation d’alcool et les troubles associés au stress (Boden et Fergusson, 2011 ; Haass-Koffler et al., 2014 ; Lijffijt et al., 2014). Des études cliniques ont fait état d’une altération de la réactivité au stress dans les troubles liés à la consommation d’alcool (Lovallo et al., 2000 ; O’Malley et al., 2002 ; Adinoff et al., 2005). Un état connu sous le nom de syndrome de pseudo-Cushing, qui se manifeste par des niveaux élevés de corticostérone, peut être observé chez les personnes souffrant de troubles liés à la consommation d’alcool (Kirkman et Nelson, 1988), mais on signale plus fréquemment une réponse émoussée du cortisol chez les personnes souffrant de troubles liés à la consommation d’alcool. En effet, les drogues utilisées pour prévenir les rechutes, telles que les antagonistes des récepteurs opioïdes, activent l’axe HPA, et la sensibilité à cette activation est plus marquée chez les sujets ayant de lourds antécédents familiaux de troubles liés à la consommation d’alcool (O’Malley et al., 2002 ; Wand et al., 1999 ; Kiefer et al., 2006).

Des modèles animaux ont montré des effets similaires, avec une réponse à la corticostérone émoussée chez les rats rendus dépendants à l’aide du modèle de vaporisation chronique intermittente d’alcool (Richardson et al., 2008). L’auto-administration d’alcool par voie orale a stimulé l’axe HPA qui a libéré de l’ACTH et de la corticostérone. Une hypothèse est que l’activation de l’axe HPA peut entraîner des changements neuroadaptatifs dans les systèmes CRF extrahypothalamiques dans l’amygdale étendue, comme décrit ci-dessus (voir Fig. 3). Une forte corticostérone augmente l’ARNm du CRF dans le noyau central de l’amygdale et le noyau latéral de la stria terminalis et diminue l’ARNm du CRF dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus. Ainsi, une exposition initiale à une corticostérone élevée, stimulée par une consommation modérée à importante d’alcool, peut stimuler l’expression du CRF dans le noyau central de l’amygdale et le noyau du lit latéral de la strie terminale, entraînant finalement des changements neuroadaptatifs, notamment une sensibilisation accrue de l’activation du CRF dans l’amygdale étendue et une diminution de la fonction HPA (Richardson et al., 2008 ; Makino et al., 1994a, b ; Fig. 8). Conformément à cette hypothèse, les rats rendus dépendants de l’alcool par une exposition chronique intermittente à la vapeur d’alcool ont présenté une diminution de l’ARNm des récepteurs des glucocorticoïdes dans plusieurs zones cérébrales liées au stress et à la récompense pendant le sevrage aigu. Une régulation à la hausse des récepteurs des glucocorticoïdes a été observée lors d’une abstinence prolongée d’alcool. Le blocage chronique des récepteurs glucocorticoïdes par la mifépristone, administrée par voie systémique pendant l’exposition à la vapeur d’alcool, a empêché l’escalade de la consommation d’alcool et bloqué l’augmentation de la réponse au rapport progressif pour l’alcool chez les animaux dépendants (Vendruscolo et al., 2012 ; Fig. 9). Un traitement systémique chronique par antagonistes des récepteurs des glucocorticoïdes a également bloqué l’escalade et la consommation compulsive d’alcool lors d’une abstinence prolongée chez des rats ayant des antécédents de dépendance à l’alcool. Ces résultats suggèrent que les récepteurs des glucocorticoïdes jouent un rôle essentiel dans le développement et le maintien de la dépendance à l’alcool.

Les mécanismes du contrôle différentiel de la transcription du CRF par les corticostéroïdes dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus vs le noyau central de l’amygdale ne sont pas encore totalement connus. Une hypothèse est que les différences tissu-spécifiques des coactivateurs des récepteurs stéroïdiens, tels que SRC-1, pourraient jouer un rôle dans l’action neuronale-spécifique des glucocorticoïdes sur la transcription du CRF (Kovacs, 2013). L’isoforme SRC1α est fortement exprimée dans le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus, tandis que le noyau central de l’amygdale est enrichi en SRC1ε. Il a été démontré que cette expression différentielle est en corrélation avec l’effet différentiel de la corticostérone dans ces zones (Meijer et al., 2000).

Les systèmes de stress cérébraux ne se limitent pas au CRF (Koob, 2015). Notre hypothèse est que de multiples systèmes de neurotransmetteurs convergent vers l’amygdale étendue pour répondre aux besoins d’un organisme de répondre à un facteur de stress aigu, mais aussi de maintenir une réponse à un facteur de stress chronique (par exemple, le cycle de binge-withdrawal répété dans l’addiction). Dans le même ordre d’idées, d’autres systèmes neurotransmetteurs cérébraux modulateurs ayant des actions pro-stress convergent également vers l’amygdale étendue et comprennent la norépinéphrine, la vasopressine, la substance P, l’hypocrétine (orexine) et la dynorphine, qui peuvent tous contribuer aux états émotionnels négatifs associés au sevrage de la drogue ou à une abstinence prolongée (Koob, 2008). Les agonistes des récepteurs κ-opioïdes (administrés par voie systémique) et les dynorphines (administrées par voie intracérébrale) produisent des effets de type aversif chez les animaux et les humains (Shippenberg et al., 2007 ; Wee et Koob, 2010 ; Mucha et Herz, 1985 ; Pfeiffer et al, 1986) et ont été supposés médier les états émotionnels négatifs qui sont associés au sevrage de la drogue (Chartoff et al., 2012 ; Schindler et al., 2010 ; Land et al., 2009 ; McLaughlin et al., 2003 ; Redila et Chavkin, 2008 ; Land et al., 2008 ; McLaughlin et al., 2006 ; Knoll et al., 2007 ; Mague et al., 2003). La forte consommation de drogues de type compulsif qui est associée à un accès prolongé et à une dépendance à la méthamphétamine, à l’héroïne et à l’alcool est bloquée par l’administration d’antagonistes des récepteurs κ-opioïdes à la fois systémiques et intracérébraux (Walker et al., 2010 ; Wee et al., 2009 ; Schlosburg et al., 2013 ; Whitfield et al., 2015). Les deux sites de ces actions sont l’enveloppe du noyau accumbens et l’amygdale (Nealey et al., 2011 ; Schlosburg et al., 2013 ; Kallupi et al., 2013), ce qui suggère une contribution des récepteurs κ-opioïdes et de la dynorphine dans l’amygdale étendue aux états émotionnels négatifs (Chavkin et Koob, 2016). Une forte consommation compulsive d’alcool chez les rats dépendants pendant le sevrage peut également être bloquée par un antagoniste des récepteurs β-adrénergiques, un antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques, un antagoniste des récepteurs κ-opioïdes, un antagoniste des récepteurs de la vasopressine 1b, un antagoniste des récepteurs des glucocorticoïdes et un antagoniste du système neuro-immunitaire (Koob, 2008, 2017). Une forte consommation d’héroïne de type compulsif dans le modèle d’auto-administration à accès étendu a été bloquée par un antagoniste de la substance P et un antagoniste de l’hypocrétine-2 (Barbier et al., 2013 ; Schmeichel et al., 2015 ; Fig. 7B).

De même, on peut émettre l’hypothèse que la vulnérabilité à conduire un état allostatique peut provenir non seulement de l’activation des systèmes de neurotransmetteurs pro-stress, mais aussi des systèmes de neurotransmetteurs anti-stress. Les systèmes de neurotransmetteurs anti-stress peuvent servir de tampons neuroadaptatifs aux actions pro-stress décrites ci-dessus. Les systèmes de neurotransmetteurs/neuromodulateurs impliqués dans les actions anti-stress comprennent le neuropeptide Y (NPY), la nociceptine et les endocannabinoïdes. Le neuropeptide Y a de puissants effets orexigènes et anxiolytiques et a été supposé agir en opposition aux actions du CRF dans l’addiction (Heilig et Koob, 2007). L’activation du NPY dans le noyau central de l’amygdale a des effets opposés à ceux du CRF. En effet, le NPY, injecté dans le cerveau, bloque l’augmentation de la libération de GABA dans le noyau central de l’amygdale qui est produite par l’alcool, bloque l’administration élevée d’alcool de type compulsif et bloque la transition vers une consommation excessive d’alcool avec le développement d’une dépendance (Gilpin et al., 2003,2008,2011 ; Thorsell et al., 2005a,b, 2007). La nociceptine (également connue sous le nom d’orphanine FQ) a des effets anti-stress chez l’animal (Ciccocioppo et al., 2003 ; Martin-Fardon et al., 2010). La nociceptine et les agonistes synthétiques des récepteurs NOP ont des effets sur l’activité synaptique GABA dans le noyau central de l’amygdale qui sont similaires à ceux du NPY et peuvent bloquer une forte consommation d’alcool dans une lignée de rats génétiquement sélectionnés qui sont connus pour être hypersensibles aux facteurs de stress (Economidou et al., 2008). Il est également prouvé que les endocannabinoïdes jouent un rôle dans la régulation des états affectifs, les réductions de la signalisation des récepteurs cannabinoïdes CB1 produisant des effets comportementaux de type anxiogène (Serrano et Parsons, 2011). Le blocage de la clairance des endocannabinoïdes peut également bloquer certains comportements de recherche de drogue (Scherma et al., 2008 ; Adamczyk et al., 2009 ; Forget et al., 2009). Ainsi, les endocannabinoïdes peuvent jouer un rôle protecteur dans la prévention de la dépendance à la drogue en atténuant l’activation du stress associée au sevrage (voir Fig. 7B).

Des études neuropharmacologiques qui ont administré par voie systémique des agents modulant les neurotransmetteurs ont révélé que les drogues qui ont une activité anti-stress ou antidépressive similaire dans d’autres modèles animaux ont bloqué les élévations des seuils de récompense induites par le sevrage pour la plupart des principales drogues d’abus (Koob, 2017). En prenant la nicotine comme exemple, un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques, un antagoniste des récepteurs CRF1 (Bruijnzeel et al., 2007, 2009, 2012 ; Marcinkiewcz et al., 2009), un antagoniste des récepteurs de la vasopressine 1b (Qi et al., 2015) et un antagoniste des récepteurs noradrénergiques α1 (Bruijnzeel et al., 2010) ont bloqué les élévations des seuils de récompense qui ont été produites par le sevrage d’une exposition chronique à de fortes doses de nicotine. Un antagoniste du récepteur CRF1, injecté par voie systémique, a également inversé les élévations des seuils de récompense produites par le sevrage de l’alcool (Bruijnzeel et al., 2010).

En résumé, un neurocircuit multidéterminé favorise l’activation de neuromodulateurs pro-stress et, combiné à une réponse anti-stress affaiblie ou inadéquate, conduit à des états émotionnels négatifs qui mettent en place une charge hédonique allostatique qui entraîne un renforcement négatif. Dans ce cadre, un tampon multidéterminé puissant, s’il est activé et suffisant pour permettre aux systèmes pro-stress de se rétablir, peut contribuer à ramener l’organisme à l’homéostasie.

3.5 La douleur de la dépendance : l’hyperkatifeia

Chez l’homme, le sevrage des opioïdes et de l’alcool peut abaisser le seuil de la douleur et l’exacerber. Une perception accrue de la douleur a été observée depuis longtemps chez les personnes dépendantes des opioïdes (Ho et Dole, 1979). Les patients sous traitement à la méthadone ont une faible tolérance à la douleur (Doverty et al., 2001), et la douleur est l’un des principaux déclencheurs de rechute chez les personnes sous traitement à la méthadone. D’anciens toxicomanes aux opiacés maintenus sous méthadone ou sous buprénorphine, un agoniste partiel des récepteurs opiacés, ont présenté une sensibilité accrue à la douleur provoquée par la pression du froid (Compton et al., 2001). D’autres ont constaté qu’un état hyperalgique peut persister jusqu’à 5 mois chez les personnes abstinentes souffrant d’une dépendance aux opioïdes, et que les personnes dépendantes plus sensibles à la douleur présentaient également un plus grand besoin induit par des indices à ce moment-là (Ren et al., 2009). Les sujets en sevrage aigu (24-72 h) d’opioïdes ou en abstinence prolongée (30 mois en moyenne) ont présenté une diminution des seuils de douleur et de la tolérance à la douleur lors de la procédure de garrot sous-maximal en cas de douleur ischémique, et ces effets ont été exacerbés par des états émotionnels négatifs. Les individus de tous les groupes (c’est-à-dire les non-consommateurs, les ex-consommateurs et les consommateurs retirés) ont présenté une tolérance à la douleur plus faible après avoir regardé des images négatives par rapport aux latences de tolérance observées après avoir regardé des images positives et neutres. En effet, même l’administration aiguë d’opioïdes peut produire une hyperalgésie chez l’homme (Compton et al., 2003). Ici, des hommes sains non dépendants aux opioïdes qui ont été testés dans un paradigme de dépendance physique aiguë aux opioïdes ont montré la présence d’une hyperalgésie en réponse à une douleur expérimentale due à la pression du froid en utilisant trois protocoles différents d’administration d’opioïdes avant le traitement, la dépendance physique aiguë étant précipitée par la naloxone (Compton et al., 2003).

Une perception accrue de la douleur a également été observée au cours du sevrage alcoolique. Les patients qui subissaient un sevrage aigu de l’alcool présentaient une plus grande sensibilité à la douleur thermique à un stimulus thermique nocif (Jochum et al., 2010). Là encore, la sensation thermique douloureuse perçue était plus intense chez les patients en proie à des états affectifs négatifs, dans lesquels la tolérance à la douleur était en corrélation avec leurs scores à l’inventaire de dépression de Beck (Jochum et al., 2010).

Dans les modèles animaux, le sevrage d’une auto-administration chronique d’opioïdes et d’alcool produit une hyperalgésie (c’est-à-dire une diminution du seuil de la douleur ; Egli et al., 2012). Avec les opioïdes, l’hyperalgésie a été observée dans de nombreuses études (Martin et al., 1987 : Tilson et al., 1973). Les animaux auxquels on a permis un accès prolongé à l’auto-administration d’héroïne par voie intraveineuse ont développé une dépendance et une réponse de type compulsif et ont présenté une hyperalgésie pendant le sevrage (Edwards et al., 2012). L’hyperalgésie a été partiellement bloquée par l’administration systémique d’un antagoniste du récepteur CRF1 (Edwards et al., 2012). De manière plus convaincante, l’administration tous les deux jours d’un antagoniste des récepteurs du CRF a bloqué le développement de l’escalade de la prise d’héroïne et le développement de l’hyperalgésie (Park et al., 2015). Les récepteurs CRF1 médient les effets pronociceptifs de ce peptide, et cette relation est médiée au moins partiellement par le noyau central de l’amygdale (Ji et Neugebauer, 2007 ; Fu et Neugebauer, 2008). Les récepteurs CRF1 sont également responsables du comportement anxieux lié à la douleur (Ji et al., 2007). Les effets antinociceptifs des antagonistes des récepteurs CRF1 ont été démontrés dans plusieurs modèles de douleur, bien que cette classe de drogues ne modifie pas divers indices liés à la douleur (par exemple, les vocalisations audibles ou ultrasoniques ou les seuils de retrait de la patte) chez les animaux non blessés (par exemple, Fu et Neugebauer, 2008).

Dans les modèles animaux de consommation excessive d’alcool et de dépendance à l’alcool, les premiers travaux ont montré qu’une hyperalgésie était produite lorsqu’un régime contenant de l’alcool (6,5 %) était donné en continu à des rats mâles, et que l’hyperalgésie mettait 4 semaines à se développer (Dina et al., 2000). Dans un autre paradigme, plus proche du binge, l’administration d’un régime contenant de l’alcool (6,5 %) selon des cycles répétés de 4 jours d’alcool suivis de 3 jours sans alcool a entraîné une hyperalgésie induite par le sevrage qui a commencé à la fin d’un cycle hebdomadaire et a atteint un maximum au cours du quatrième cycle. Cette hyperalgésie induite par le sevrage, similaire à l’hyperalgésie induite par l’ingestion chronique et continue d’alcool, a été inhibée de manière réversible par l’administration intrathécale d’un oligodéoxynucléotide antisens de la protéine kinase Cε (Dina et al., 2006). En utilisant un modèle opérant d’auto-administration orale, les animaux entraînés à s’auto-administrer de l’alcool et rendus dépendants ont augmenté leur consommation et ont présenté une hyperalgésie lors du sevrage (Edwards et al., 2012). Cette hyperalgésie a été partiellement bloquée par l’administration systémique d’un antagoniste du récepteur CRF1, ce qui est cohérent avec les résultats observés chez les rats dépendants aux opioïdes (voir ci-dessus). Ces résultats sont cohérents avec les études de Neugebauer et de ses collègues en ce qui concerne le rôle du système de stress CRF extrahypothalamique dans la modulation de la douleur.

Comme décrit ci-dessus, les substrats neuronaux qui sous-tendent les changements émotionnels allostatiques observés dans l’addiction comprennent des diminutions de la fonction de récompense qui sont médiées par des changements neurochimiques dans le striatum ventral (neuroadaptations moléculaires dans les neurones épineux moyens et perte de fonction du système dopaminergique) et des augmentations de la fonction du système de stress cérébral qui sont médiées par des changements neurochimiques dans l’amygdale étendue (recrutement du CRF, de la dynorphine et de la noradrénaline ; Koob, 2015). D’un point de vue conceptuel de l’émotion, des liens ont été supposés exister entre les mécanismes neuronaux responsables d’un état émotionnel négatif hypersensible (appelé “hyperkatifeia”) et l’hyperalgésie induite par les opioïdes (Shurman et al., 2010). L’hyperkatifeia a été définie comme une plus grande intensité de la constellation de symptômes et de signes émotionnels/motivationnels négatifs qui sont observés lors du sevrage de drogues d’abus (dérivé du grec “katifeia” pour la déprime ou l’état émotionnel négatif). L’hypothèse était que l’hyperkatifeia est plus susceptible de se produire chez les sujets chez qui la consommation excessive d’opioïdes produit une rupture de l’homéostasie et moins susceptible de se produire lorsque l’opioïde rétablit l’homéostasie, comme dans le cas d’un traitement efficace de la douleur (Shurman et al., 2010).

Par exemple, des données suggèrent que les substrats neuronaux des neuroadaptations du système de stress qui sont associés à la dépendance peuvent se chevaucher avec les substrats des aspects émotionnels du traitement de la douleur dans des zones telles que l’amygdale (Neugebauer, 2007). La voie spino (trigemino)-ponto-amygdaloïde part de la corne dorsale de la moelle épinière vers la zone parabrachiale mésencéphalique, puis vers le noyau central de l’amygdale. Cette voie a été impliquée dans le traitement des composantes émotionnelles de la perception de la douleur (Price, 2000 ; Bester et al., 1995 ; Fig. 10).

Les neurones sensibles à la douleur sont également abondants dans la partie latérale du noyau central de l’amygdale (Neugebauer et Li, 2002), une zone qui pourrait également être responsable des réponses émotionnelles négatives aux drogues consommées (Funk et al., 2006). Comme indiqué plus haut, le sevrage des opioïdes et le sevrage de l’alcool dans les modèles animaux d’auto-administration compulsive produisent des réponses de type anxieux et une hyperalgésie plus importantes, qui sont toutes deux bloquées par les antagonistes des récepteurs du CRF (Edwards et al., 2012).

Ainsi, une hypothèse pour expliquer la dialectique entre la dépendance aux opioïdes et les syndromes de douleur chronique est que certains patients peuvent être plus enclins au développement d’une hyperkaliémie pendant le sevrage. Un point de vue allostatique suggérerait que l’hyperalgésie et l’hyperkatifeia induites par les opioïdes seraient beaucoup plus susceptibles de se produire au cours de l’administration chronique d’opioïdes en cas d’administration excessive d’opioïdes. On pourrait avancer qu’en raison d’un surdosage, d’une escalade rapide (overshooting), de variables pharmacocinétiques ou d’une sensibilité génétique, l’organisme réagira à cette perturbation par l’engagement des processus opposés d’hyperalgésie et d’hyperkatiféie qui sont médiés par une dialectique importante dans des structures cérébrales telles que le noyau central de l’amygdale. L’engagement répété des processus adverses sans que le système ait le temps de rétablir l’homéostasie déclenchera les mécanismes allostatiques décrits ci-dessus. Ce cadre suggère que la manifestation de l’hyperalgésie induite par les opioïdes a des implications cliniques importantes : (i) l’opioïde a dépassé la quantité efficace pour contrôler la douleur, et (ii) les individus sensibles risquent de développer une hyperkatifeia, l’état émotionnel et comportemental instable qui sous-tend l’addiction (Shurman et al., 2010). Un test de la sous-hypothèse (i) ci-dessus consisterait à noter les réponses hyperalgiques pendant le traitement de la douleur postopératoire, puis à effectuer un suivi longitudinal du mésusage des opioïdes après l’opération dans une cohorte d’individus qui reçoivent des opioïdes pour traiter la douleur postopératoire aiguë. On pourrait alors observer si le fait de limiter soigneusement les opioïdes suffisants pour gérer la douleur, en utilisant éventuellement une méthode telle que l’analgésie contrôlée par le patient (MacIntyre, 2001), permettrait de minimiser les abus ultérieurs.

Les changements intersystèmes dans les systèmes de stress cérébral ont également une composante génétique, génétique-environnement, voire épigénétique. Par exemple, au moins deux polymorphismes mononucléotidiques (SNP) du gène du récepteur CRF1 (Crhr1) ont été associés à la consommation excessive d’alcool chez les adolescents et à la consommation excessive d’alcool chez les adultes (Treutlein et al., 2006), ce qui suggère un mécanisme d’interactions génétiques et épigénétiques. Une possibilité est qu’un tel SNP modifie la régulation des gènes par des processus épigénétiques liés à des différences dans la séquence génétique. Par exemple, des allèles de transcrits intergéniques spécifiques contenant des SNP régulent de nombreux gènes modificateurs de la chromatine, établissant ainsi un lien direct entre les SNP et la régulation épigénétique (Zaina et al., 2010). L’épigénétique peut être définie comme l’étude des mécanismes de régulation des gènes qui dépendent de l’architecture de la chromatine (Zaina et al., 2010). Plusieurs polymorphismes des molécules du système CRF humain ont également été associés à des phénotypes de consommation excessive d’alcool, souvent en interaction avec des antécédents de stress. L’un de ces SNP, rs1876831 (allèle C), qui a montré une homozygotie, a été associé à une forte consommation d’alcool par rapport à des événements stressants de la vie chez les adolescents (Blomeyer et al., 2008). Les SNP du gène Crhr1 ont également prédit une plus grande consommation d’alcool chez les personnes déjà dépendantes (Treutlein et al., 2006), et des associations significatives ont été trouvées entre l’amplitude P3 et la dépendance à l’alcool et plusieurs SNP du gène Crhr1 (Chen et al., 2010). Le SNP rs1876831 est situé dans une région intron qui peut potentiellement influencer la transcription du gène du récepteur CRF1 en réponse au stress (Schmid et al., 2010 ; mais voir Blomeyer et al., 2008). Enfin, il a été démontré que des antécédents de stress entraînaient une augmentation plus importante de la consommation future d’alcool (Blomeyer et al., 2008 ; Schmid et al., 2010) et un début de consommation plus précoce (Schmid et al., 2010) chez les adolescents homozygotes pour l’allèle C du SNP rs1876831 du gène Crhr1. Les adolescents porteurs de l’allèle A du SNP rs242938 du gène Crhr1 ont déclaré boire davantage lorsqu’ils étaient exposés au stress.

Les associations génétiques entre la signalisation du CRF et les phénotypes de l’alcool chez l’homme ont également été liées à des variantes génétiques du gène de la protéine de liaison du CRF, le CRHBP. Dans ce cas, on suppose que les polymorphismes de la CRHBP modulent la quantité de CRF disponible pour interagir avec ses récepteurs. Les polymorphismes de la CRHBP ont été associés à une plus faible puissance des ondes alpha électroencéphalographiques (Enoch et al., 2008), un endophénotype du trouble lié à la consommation d’alcool (Enoch et al., 2008 ; Begleiter et Platz, 1972). Les polymorphismes du CRHBP sont également plus fréquents chez les personnes souffrant de troubles liés à l’alcool et de troubles anxieux comorbides (Enoch et al., 1999). En outre, on a émis l’hypothèse que les polymorphismes du CRHBP avaient un impact sur l’anxiété ou la consommation d’alcool chez les personnes alcoolodépendantes (Haass-Koffler et al., 2016) et qu’ils étaient liés à la sévérité de l’envie d’alcool induite par le stress (Ray, 2011). Le CRHR1 et le CRHBP peuvent se coordonner pour transmettre la vulnérabilité. Des élévations des niveaux d’ARNm du CRHR1 par rapport à ceux du CRHBP dans les cellules sanguines mononucléaires ont été observées chez les personnes porteuses du double polymorphisme, ce qui suggère que l’activation du récepteur CRF1 par le CRF prédomine sur les interactions entre le CRF et les protéines de liaison du CRF chez les personnes présentant une forte prédisposition au développement d’un trouble lié à la consommation d’alcool (Ribbe et al., 2011). Dans un panel de patients schizophrènes, il a été démontré que les SNP CRHBP et CRHR1 pris ensemble permettent de prédire la comorbidité des troubles liés à la consommation d’alcool (Ribbe et al., 2011).

4. Phase de préoccupation/anticipation : fonctions exécutives, abstinence prolongée et réintégration induite par le stress.

4.1 Hypothèse

Chez l’homme, le cortex préfrontal participe à la fonction générale et au contrôle, au moins partiellement, par le biais d’un contrôle inhibiteur sur les ganglions de la base pour gérer l’impulsivité et sur l’amygdale étendue pour gérer la compulsivité. L’hypothèse est que l’activation de l’axe HPA et du système CRF extrahypothalamique a un impact négatif sur le cortex préfrontal, altérant cette connectivité descendante et contribuant à alimenter les changements allostatiques croissants dans les systèmes de stress du cerveau de l’amygdale étendue et la vulnérabilité résiduelle à la rechute induite par le stress.

4.2 Cortex préfrontal, CRF et contrôle descendant

La toxicomanie chez l’homme est associée à la dysrégulation de la fonction du cortex frontal dans deux domaines : les troubles cognitifs (y compris une mauvaise mémoire de travail, l’inattention et des troubles de l’actualisation des délais ; Volkow et al., 2011 ; Jentsch et Taylor, 1999) et le craving induit par des indices (qui active le cortex préfrontal dorsolatéral, le gyrus cingulaire antérieur et le cortex orbitofrontal médian ; Jasinska et al., 2014 ; Niendam et al., 2012). Cette activation des systèmes de récompense/salience pendant les épisodes aigus de craving est encore potentialisée chez l’homme en raison d’une diminution de la fonction inhibitrice du cortex préfrontal (cortex préfrontal ventromédian, cortex orbitofrontal et cortex cingulaire ; Bechara et al., 1999 ; Johnstone et al., 2007 ; Goldstein et Volkow, 2011). L’interaction entre le signal ” STOP ” traité par le cortex préfrontal ventromédian et le signal ” GO ” traité par le cortex préfrontal dorsolatéral peut constituer une autre source de charge allostatique en cas d’abstinence prolongée, associée à l’étape de préoccupation/anticipation (Johnstone et al., 2007 ; Koob et Volkow, 2016 ; Fig. 11).

Les rats présentent des niveaux élevés de neurones exprimant le CRF dans le cortex. L’abstinence d’alcool chez les rats ayant des antécédents d’escalade de la consommation d’alcool a spécifiquement recruté des neurones GABAergiques (GAD67+) et CRFergiques dans le cortex préfrontal médian (George et al., 2012). Ces animaux présentaient également des troubles de la mémoire de travail associés à une consommation excessive d’alcool pendant une abstinence aiguë (24-72 h), mais pas pendant une abstinence prolongée (16-68 jours). En outre, l’abstinence d’alcool était associée à une déconnexion fonctionnelle entre le cortex préfrontal médian et le noyau central de l’amygdale, mais pas entre le cortex préfrontal médian et le noyau accumbens, ce qui suggère le recrutement d’un sous-ensemble de neurones GABAergiques et CRFergiques dans le cortex préfrontal médian pendant le sevrage. La déconnexion du cortex préfrontal du noyau central de la voie amygdalienne peut être critique pour les déficiences du contrôle exécutif sur les comportements motivés, ce qui suggère que le dérèglement des interneurones du cortex préfrontal médian peut être un indice précoce de la neuroadaptation dans la dépendance à l’alcool (George et al., 2012).

La vulnérabilité à la rechute est fréquente chez les personnes ayant des antécédents de dépendance. L’un des principaux défis consiste à comprendre les mécanismes de la rechute. Comme indiqué ci-dessus, des niveaux plus élevés de corticostérone peuvent augmenter la saillance des objets ou des indices qui sont associés à l’administration de psychostimulants et aux aspects de recherche de sensations de la récompense de la drogue (Piazza et al., 1993). Les glucocorticoïdes rétroagissent et entraînent le CRF extrahypothalamique dans l’amygdale étendue au stade du sevrage/de l’affect négatif, mais ces changements allostatiques ont également un impact sur le stade de la préoccupation/de l’anticipation. Le discernement des modes d’interaction des glucocorticoïdes avec les neurones corticaux du CRF et des conséquences fonctionnelles qui en résultent reste un défi pour les études futures.

4.3 Abstinence prolongée

Les indices et les contextes environnementaux jouent un rôle clé dans la rechute. L’argument avancé ici est qu’une composante essentielle de la rechute implique ce que nous appelons l’hyperkatiféie résiduelle. Les deux tiers des rechutes dans les troubles liés à la consommation d’alcool peuvent être attribués au stress (Marlatt et Gordon, 1980). Une analyse factorielle de la taxonomie des rechutes de Marlatt a révélé que l’émotion négative, y compris les éléments de colère, de frustration, de tristesse, d’anxiété et de culpabilité, est un facteur clé de la rechute (Zywiak et al., 1996), et l’affect négatif a été le principal facteur de rechute dans une réplication à grande échelle de la taxonomie de Marlatt (Lowman et al., 1996). Un autre terme pour désigner l’état de stress et de vulnérabilité à la rechute, le sevrage post-aigu, est l’abstinence prolongée, qui a été définie chez l’homme comme une évaluation de la dépression de Hamilton ≥8 avec les trois éléments suivants qui sont régulièrement rapportés par les sujets : humeur dépressive, anxiété et culpabilité (Mason et al., 1994).

Au cours d’une abstinence prolongée, il peut y avoir une activation résiduelle du système glucocorticoïde qui contribue à la phase de préoccupation/anticipation. Des données précliniques suggèrent qu’au cours d’une abstinence prolongée chez le rat, après un sevrage aigu (généralement ≥2 semaines), les récepteurs des glucocorticoïdes sont régulés à la hausse. En utilisant un modèle animal de recherche d’alcool de type compulsif chez le rat, les animaux dépendants ont présenté une régulation à la baisse de l’ARNm des récepteurs glucocorticoïdes dans plusieurs zones cérébrales liées au stress/à la récompense pendant le sevrage aigu et une régulation à la hausse des récepteurs glucocorticoïdes pendant l’abstinence prolongée d’alcool (Vendruscolo et al., 2012). Plus précisément, les niveaux de récepteurs glucocorticoïdes ont augmenté dans le noyau accumbens, le noyau central de l’amygdale et le noyau ventral de la stria terminalis pendant une abstinence prolongée d’alcool, ce qui suggère une adaptation des récepteurs lorsque l’exposition à l’alcool a cessé (Fig. 11). Comme indiqué ci-dessus, un rôle fonctionnel des récepteurs glucocorticoïdes dans la dépendance à l’alcool a été démontré en montrant que le blocage chronique des récepteurs glucocorticoïdes au cours de l’exposition à la vapeur d’alcool empêchait l’escalade de la consommation d’alcool et bloquait l’augmentation de la réponse au rapport progressif. Cependant, l’antagonisme chronique des récepteurs glucocorticoïdes a également bloqué l’escalade et la consommation compulsive d’alcool pendant une abstinence prolongée chez des rats ayant des antécédents de dépendance à l’alcool (Vendruscolo et al., 2012). Des effets similaires ont été observés lors de l’administration aiguë de mifépristone pendant une abstinence prolongée chez le rat (Vendruscolo et al., 2015), et la mifépristone a également bloqué l’envie d’alcool dans une étude humaine en laboratoire portant sur des personnes alcoolodépendantes ne cherchant pas de traitement et a diminué leur consommation d’alcool (Vendruscolo et al., 2015). Comme indiqué ci-dessus, l’escalade de la consommation d’alcool pendant une abstinence prolongée peut également impliquer les récepteurs glucocorticoïdes et la réactivation de l’impact motivationnel de la saillance de l’incitation qui est observée au stade de la frénésie/intoxication (Piazza et al., 1989). Ainsi, les changements opposés des niveaux de récepteurs des glucocorticoïdes pendant le sevrage aigu de l’alcool et l’abstinence prolongée peuvent jouer un rôle dans la sensibilité au stress et à la récompense et dans l’escalade de la consommation d’alcool au cours des trois stades du trouble lié à la consommation d’alcool.

4.4 Rechute induite par le stress

La réintégration induite par le stress est un substitut de la rechute induite par le stress chez l’homme dans les études animales (Shaham et al., 2000). Une région cérébrale clé qui intervient dans la réintégration induite par le stress dans les modèles animaux semble être le noyau du lit de la strie terminale dans l’amygdale étendue, et un neurotransmetteur clé est le CRF central (Shaham et al., 2000). Le noyau du lit de la strie terminale est lié aux effets du CRF sur les réponses comportementales de type anxieux (Davis et al., 1997). L’antagonisme des récepteurs du CRF dans le noyau de la strie terminale interfère avec la rechute induite par le choc des pieds, mais cela ne se produit pas lorsque l’antagoniste du CRF est perfusé dans l’amygdale. Inversement, lorsque le CRF est perfusé directement dans le noyau du lit de la strie terminale, l’auto-administration de cocaïne augmente, ce qui n’est pas le cas lorsque le CRF est perfusé directement dans l’amygdale (Erb et Stewart, 1999). Ainsi, le noyau du lit de la strie terminale semble également être lié à certains des symptômes de sevrage que l’on observe lorsque des personnes ayant des antécédents de toxicomanie et qui sont stressées recommencent à avoir envie de drogue.

5. L’allostasie dans la toxicomanie comme modèle de psychopathologie des processus motivationnels

Les changements de type allostatique dans la fonction de stress peuvent également s’appliquer à d’autres états pathologiques qui sont mis à l’épreuve par des événements externes et internes. L’argument est que de tels changements allostatiques ont un impact dramatique sur les systèmes de récompense hédonique pour conduire à la recherche compulsive de drogue via le concept de renforcement négatif (Fig. 12). Les troubles compulsifs graves, tels que le trouble obsessionnel-compulsif, sont connus pour être associés à un comportement compulsif visant à réduire l’inconfort, ce qui se traduit souvent par une forte anxiété dans le contexte d’obsessions liées à la peur du mal ou de la contamination (Hollander, 1993). D’autres troubles psychiatriques du spectre obsessionnel-compulsif présentent des caractéristiques de compulsivité et ont une validité apparente commune avec le phénotype de la dépendance, dans le sens où des états émotionnels négatifs peuvent se développer qui semblent conduire à un comportement compulsif. Il s’agit de troubles tels que la cleptomanie (“Disruptive, Impulse-Control, and Conduct Disorders”), le trouble du jeu (“Substance-Related and Addictive Disorders”) et la trichotillomanie (“Obsessive-Compulsive and Related Disorders” ; American Psychiatric Association, 2013). De même, on trouve des éléments de compulsivité dans les achats compulsifs, les comportements sexuels compulsifs, l’alimentation compulsive, l’exercice physique compulsif et l’utilisation compulsive de l’ordinateur (Hollander et Benzaquen, 1997). L’affinement des mesures neuropsychologiques et neurobiologiques humaines à l’aide d’une approche neuroclinique (Kwako et Koob, 2017) permettra d’élucider si les mêmes circuits neurobiologiques liés à la fonction émotionnelle qui sont dérégulés dans la toxicomanie chevauchent ceux qui sont dérégulés dans d’autres psychopathologies liées au stress.