Mitchell, J. M., Bogenschutz, M., Lilienstein, A., Harrison, C., Kleiman, S., Parker-Guilbert, K., … & Doblin, R. (2021). MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nature medicine, 27(6), 1025-1033.
Abstract.
Le syndrome de stress post-traumatique (PTSD) représente un problème majeur de santé publique pour lequel les traitements actuellement disponibles sont modestement efficaces. Nous rapportons les résultats d’un essai clinique de phase 3 (NCT03537014) randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et multi-sites, visant à tester l’efficacité et la sécurité de la thérapie assistée par la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) pour le traitement de patients souffrant de PTSD sévère, y compris ceux présentant des comorbidités communes telles que la dissociation, la dépression, des antécédents de troubles liés à la consommation d’alcool et de substances, et des traumatismes dans l’enfance. Après élimination des médicaments psychiatriques, les participants (n = 90) ont été randomisés 1:1 pour recevoir une thérapie manuelle avec MDMA ou un placebo, combinée à trois séances préparatoires et neuf séances de thérapie intégrative. Les symptômes du PTSD, mesurés à l’aide de l’échelle Clinician-Administered PTSD Scale for DSM-5 (CAPS-5, le critère d’évaluation principal), et la déficience fonctionnelle, mesurée à l’aide de l’échelle d’invalidité de Sheehan (SDS, le critère d’évaluation secondaire) ont été évalués au début de l’étude et deux mois après la dernière séance expérimentale. Les événements indésirables et la suicidalité ont été suivis tout au long de l’étude. La MDMA a induit une atténuation significative et robuste du score CAPS-5 par rapport au placebo (P < 0,0001, d = 0,91) et une diminution significative du score total sur l’échelle SDS (P = 0,0116, d = 0,43). Le changement moyen des scores CAPS-5 chez les participants ayant terminé le traitement était de -24,4 (écart-type 11,6) dans le groupe MDMA et de -13,9 (écart-type 11,5) dans le groupe placebo. La MDMA n’a pas induit d’effets indésirables de type abus, suicidalité ou allongement de l’intervalle QT. Ces données indiquent que, par rapport à une thérapie manualisée avec un placebo inactif, la thérapie assistée par la MDMA est très efficace chez les personnes souffrant de PTSD sévère, et que le traitement est sûr et bien toléré, même chez les personnes présentant des comorbidités. Nous concluons que la thérapie assistée par la MDMA représente une percée thérapeutique potentielle qui mérite une évaluation clinique rapide.
Introduction.
Le PTSD est une affection courante et débilitante dont le coût social et économique est incommensurable et qui affecte la vie de centaines de millions de personnes chaque année. Un certain nombre de facteurs de risque environnementaux et biologiques contribuent au développement et au maintien du PTSD, et les mauvais résultats du traitement du PTSD sont associés à plusieurs affections comorbides, notamment les traumatismes de l’enfance, les troubles liés à la consommation d’alcool et de substances, la dépression, les idées suicidaires et la dissociation. Il est donc impératif d’identifier une thérapie qui soit bénéfique pour les personnes présentant les comorbidités qui confèrent généralement une résistance au traitement.
Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) que sont la sertraline et la paroxétine sont des traitements de première intention approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement du PTSD. Cependant, on estime que 40 à 60 % des patients ne répondent pas à ces médicaments. De même, bien que les psychothérapies axées sur les traumatismes et fondées sur des données probantes, telles que l’exposition prolongée et la thérapie cognitivo-comportementale, soient considérées comme les traitements de référence de l’ESPT, de nombreux participants ne réagissent pas ou continuent à présenter des symptômes importants, et les taux d’abandon sont élevés. De nouvelles thérapies rentables sont donc désespérément nécessaires.
L’amphétamine substituée 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) induit la libération de sérotonine en se liant principalement aux transporteurs présynaptiques de la sérotonine. Il a été démontré que la MDMA renforce l’extinction de la mémoire de peur, module la reconsolidation de la mémoire de peur (peut-être par un mécanisme dépendant de l’ocytocine) et renforce le comportement social dans des modèles animaux. L’analyse groupée de six essais de phase 2 de la thérapie assistée par la MDMA pour le PTSD a maintenant montré des résultats prometteurs en termes d’innocuité et d’efficacité.
Nous évaluons ici l’efficacité et l’innocuité de la thérapie assistée par la MDMA chez des personnes souffrant d’un PTSD sévère. Les participants ont reçu trois doses de MDMA ou un placebo dans un environnement clinique contrôlé et en présence d’une équipe thérapeutique formée. Les mesures des résultats primaires et secondaires (CAPS-5 et SDS, respectivement) ont été évaluées par un groupe centralisé d’évaluateurs de diagnostic indépendants et en aveugle. La thérapie assistée par la MDMA pour le PTSD a reçu de la FDA la désignation de Breakthrough Therapy, et le protocole et le plan d’analyse statistique (SAP) ont été élaborés en collaboration avec la FDA.
[…]
Discussion.
Ici, nous démontrons que trois doses de MDMA administrées en conjonction avec une thérapie manuelle sur une période de 18 semaines entraînent une atténuation significative et robuste des symptômes du PTSD et de la déficience fonctionnelle évalués à l’aide du CAPS-5 et du SDS, respectivement. La MDMA a également atténué de manière significative les symptômes dépressifs évalués à l’aide du BDI-II. Il est à noter que la MDMA n’a pas augmenté l’occurrence de la suicidalité au cours de l’étude.
Ces données illustrent les avantages potentiels de la thérapie assistée par la MDMA pour le PTSD par rapport aux pharmacothérapies de première ligne approuvées par la FDA, à savoir la sertraline et la paroxétine, qui ont toutes deux présenté des tailles d’effet plus faibles dans les études pivots16. Une comparaison antérieure de la variation du score CAPS entre la sertraline et le placebo a montré des tailles d’effet de 0,31 et 0,37. De même, la comparaison de l’évolution du score CAPS entre la paroxétine et le placebo a montré des tailles d’effet de 0,56, 0,45 et 0,09. En revanche, la taille d’effet de 0,91 démontrée dans cette étude entre la thérapie assistée par la MDMA et le placebo avec thérapie est plus importante que celle de toute autre pharmacothérapie du PTSD précédemment identifiée. Pour évaluer directement la supériorité, une comparaison directe entre la thérapie assistée par la MDMA et les ISRS pour le PTSD serait nécessaire. Bien que la présente étude ait testé les effets de la MDMA à l’aide d’un modèle dans lequel les deux groupes de traitement recevaient une thérapie de soutien, les participants ayant reçu de la MDMA et une thérapie de soutien (d = 2,1) présentaient une amélioration plus importante des scores de changement du PTSD par rapport à ceux ayant reçu un placebo et une thérapie de soutien (d = 1,2), ce qui suggère que la MDMA a renforcé les effets de la thérapie de soutien. Dans la pratique clinique, la MDMA et la thérapie de soutien seront toutes deux des composantes de ce traitement du PTSD.
Des recherches antérieures sur la MDMA pour le PTSD ont suggéré que les personnes ayant des antécédents récents de traitement par ISRS pourraient ne pas répondre de manière aussi robuste à la MDMA18. Étant donné que 65,5 % des participants à l’essai actuel ont pris des ISRS au cours de leur vie, il est difficile de distinguer les ramifications d’un traitement à long terme par ISRS des effets de la résistance au traitement. Cependant, cet essai n’a pas mis en évidence d’effet évident de l’utilisation antérieure d’ISRS sur l’efficacité thérapeutique. De même, bien que le nombre d’années de diagnostic de PTSD ou l’âge d’apparition du trouble puissent influer sur l’efficacité du traitement, aucune relation évidente n’a été observée ici entre la durée ou l’apparition du diagnostic de PTSD et l’efficacité du traitement.
La sérotonine et le transporteur de la sérotonine jouent un rôle particulièrement important dans la génération, la consolidation, la récupération et la reconsolidation des souvenirs de peur. Il a été démontré qu’une réduction des niveaux de transport de la sérotonine (qui se traduit par de plus grandes quantités de sérotonine extracellulaire) prédit la propension à développer un ESPT21, augmente la peur et les comportements liés à l’anxiété, et induit une plus grande activité amygdalienne dépendant du niveau d’oxygénation du sang (BOLD) en réponse à des images effrayantes. L’amygdale est largement innervée par la sérotonine et il a été démontré que les niveaux de sérotonine dans l’amygdale augmentent après une exposition à des stimuli stressants et induisant la peur. La MDMA améliore l’extinction des souvenirs de peur chez les souris en augmentant l’expression du facteur neurotrophique dérivé du cerveau dans l’amygdale, et des études de neuro-imagerie humaine ont démontré que la MDMA est associée à une activité BOLD atténuée de l’amygdale lors de la présentation de stimuli émotionnels négatifs. L’ensemble de ces données suggère que la MDMA pourrait exercer ses effets thérapeutiques par le biais d’un mécanisme bien conservé de la fonction sérotoninergique amygdalienne qui régule les comportements basés sur la peur et contribue au maintien du PTSD. Peut-être qu’en rouvrant une période critique de neuroplasticité dépendante de l’ocytocine qui se referme généralement après l’adolescence, la MDMA pourrait faciliter le traitement et la libération de souvenirs liés à la peur particulièrement intraitables et potentiellement liés au développement.
Il est intéressant de supposer que les propriétés pharmacologiques de la MDMA, lorsqu’elles sont associées à une thérapie, peuvent produire une « fenêtre de tolérance », dans laquelle les participants sont capables de revisiter et de traiter des contenus traumatiques sans être submergés ou encombrés par des symptômes d’hyperexcitation et de dissociation. La thérapie assistée par la MDMA peut faciliter le rappel de souvenirs négatifs ou menaçants avec une plus grande auto-compassion et moins de honte et de colère liées au PTSD. En outre, les effets prosociaux et interpersonnels aigus de la MDMA peuvent favoriser la qualité de l’alliance thérapeutique, un facteur potentiellement important en ce qui concerne l’adhésion au traitement du PTSD et les résultats. En effet, des cliniciens ont suggéré que « la MDMA peut catalyser le traitement thérapeutique en permettant aux patients de rester émotionnellement engagés tout en revisitant des expériences traumatisantes sans être submergés « .
Étant donné que le PTSD est un facteur prédictif important d’invalidité dans les populations de vétérans et de la communauté, il est prometteur de noter que la réduction robuste du PTSD et des symptômes dépressifs identifiés ici est complétée par une amélioration significative du score SDS (par exemple, le travail et/ou l’école, le fonctionnement social et familial). Environ 4,7 millions de vétérans américains font état d’un handicap lié au service, ce qui coûte au gouvernement américain environ 73 milliards de dollars par an. L’identification d’un traitement du PTSD susceptible d’améliorer le fonctionnement social et familial et d’atténuer les déficiences dans un large éventail de contextes environnementaux pourrait permettre de réaliser d’importantes économies en termes de coûts médicaux, tout en améliorant la qualité de vie des anciens combattants et des autres personnes touchées par ce trouble.
Le PTSD est un trouble particulièrement persistant et invalidant lorsqu’il est associé à d’autres troubles de l’humeur et de l’affect. Dans la présente étude, les données les plus convaincantes sont peut-être celles qui indiquent l’efficacité du traitement chez les participants souffrant d’un PTSD chronique et sévère, ainsi que des comorbidités associées, notamment les traumatismes de l’enfance, la dépression, la suicidalité, les antécédents de troubles liés à la consommation d’alcool et de substances, et la dissociation, car ces groupes sont généralement considérés comme résistants au traitement. Étant donné que plus de 80 % des personnes ayant reçu un diagnostic de PTSD présentent au moins un trouble comorbide, l’identification d’une thérapie efficace chez les personnes souffrant d’un PTSD compliqué et d’un double diagnostic pourrait grandement améliorer le traitement du PTSD. Des études supplémentaires devraient donc être menées pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de la thérapie assistée par la MDMA pour le PTSD chez les personnes présentant des comorbidités spécifiques.
Bien que des recherches récentes suggèrent que le PTSD de sous-type dissociatif est difficile à traiter, les participants avec le sous-type dissociatif qui ont reçu une thérapie assistée par la MDMA ont eu une réduction significative des symptômes qui était au moins similaire à celle de leurs homologues avec un PTSD non dissociatif. Cette covariable étant significative, elle justifie une étude plus approfondie. En outre, étant donné que les autres traitements du PTSD ne sont pas toujours efficaces pour les personnes souffrant du sous-type dissociatif, ces données, si elles sont reproduites, indiqueraient un nouveau créneau thérapeutique important pour la thérapie assistée par la MDMA pour les populations typiquement difficiles à traiter.
Il est important de noter qu’aucun problème de sécurité majeur n’a été signalé dans le groupe MDMA de cette étude. Bien que le potentiel d’abus, le risque cardiovasculaire et la suicidalité aient été enregistrés en tant qu’IESA, il n’a pas été démontré que la MDMA induisait ou potentialisait l’une ou l’autre de ces conditions. En outre, bien qu’il y ait souvent eu une augmentation transitoire de la pression artérielle pendant les séances de MDMA, cela était attendu sur la base des données de la phase 2 et d’études antérieures chez des volontaires sains. Ces données suggèrent que la MDMA présente un profil de sécurité équivalent, voire supérieur, à celui des ISRS de première intention pour le traitement du PTSD, dont on sait qu’ils présentent un faible risque d’allongement de l’intervalle QT.
L’essai actuel présente plusieurs limites. Tout d’abord, en raison de la pandémie de coronavirus 2019 (COVID-19), la population des participants est plus réduite que ce qui avait été initialement prévu. Cependant, étant donné la puissance constatée dans cette étude, il est peu probable que la taille de la population ait été un obstacle. Deuxièmement, la population est relativement homogène et manque de diversité raciale et ethnique, ce qui devrait être pris en compte dans les futurs essais. Troisièmement, ce rapport décrit les conclusions d’un résultat primaire pré-spécifié à court terme, 2 mois après la dernière séance expérimentale et 5 semaines après la dernière séance de thérapie intégrative ; des données de suivi à long terme de cet essai contrôlé seront collectées pour évaluer la durabilité du traitement. Quatrièmement, les données relatives à la sécurité ont nécessairement été recueillies par les thérapeutes du site, ce qui a peut-être limité l’aveuglement des données. Pour éliminer cet effet sur les mesures des résultats primaires et secondaires, toutes les données d’efficacité ont été recueillies par des évaluateurs indépendants en aveugle. Enfin, compte tenu des effets subjectifs de la MDMA, l’aveuglement des participants était également difficile et a pu conduire à des effets d’attente14. Cependant, bien que l’aveuglement n’ait pas été formellement évalué au cours de l’étude, lorsque les participants ont été contactés pour être informés de leur affectation au traitement au moment de la levée de l’aveugle, il est apparu qu’au moins 10 % d’entre eux avaient deviné de manière inexacte leur bras de traitement. Bien qu’anecdotique, au moins 7 des 44 participants du groupe placebo (15,9 %) ont cru à tort qu’ils avaient reçu de la MDMA, et au moins 2 des 46 participants du groupe MDMA (4,3 %) ont cru à tort qu’ils avaient reçu le placebo.
Nous pourrions bientôt être confrontés aux répercussions économiques et sociales potentiellement énormes du PTSD, exacerbées par la pandémie de COVID-19. Les taux extrêmement élevés de troubles psychologiques et mentaux pourraient perdurer pendant des années et risquent d’entraîner une charge émotionnelle et économique considérable. De nouvelles thérapies pour le PTSD sont désespérément nécessaires, en particulier pour les personnes pour lesquelles les comorbidités confèrent une résistance au traitement.
En résumé, la thérapie assistée par la MDMA induit un début rapide d’efficacité du traitement, même chez les personnes souffrant d’un PTSD sévère et chez celles présentant des comorbidités associées, notamment un PTSD dissociatif, une dépression, des antécédents de troubles liés à la consommation d’alcool et de substances, et des traumatismes dans l’enfance. La thérapie assistée par la MDMA est non seulement efficace chez les personnes souffrant d’un PTSD sévère, mais elle peut également améliorer la sécurité des patients. Comparée aux thérapies pharmacologiques et comportementales de première ligne actuelles, la thérapie assistée par la MDMA a le potentiel de transformer radicalement le traitement du PTSD et devrait faire l’objet d’une évaluation rapide en vue d’une utilisation clinique.