Doss, M. K., Považan, M., Rosenberg, M. D., Sepeda, N. D., Davis, A. K., Finan, P. H., … & Barrett, F. S. (2021). Psilocybin therapy increases cognitive and neural flexibility in patients with major depressive disorder. Translational psychiatry, 11(1), 574.
Abstract
La psilocybine s’est révélée prometteuse pour le traitement des troubles de l’humeur, qui s’accompagnent souvent d’un dysfonctionnement cognitif, notamment d’une rigidité cognitive. Des études récentes ont proposé des effets neuropsychoplastogènes comme mécanismes sous-jacents aux effets thérapeutiques durables de la psilocybine. Dans une étude ouverte de 24 patients souffrant d’un trouble dépressif majeur, nous avons testé les effets durables de la thérapie à la psilocybine sur la flexibilité cognitive (erreurs persévératives dans une tâche de changement de série), la flexibilité neurale (dynamique de la connectivité fonctionnelle ou dFC via l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle) et les concentrations de neurométabolites (via la spectroscopie par résonance magnétique) dans les régions du cerveau qui soutiennent la flexibilité cognitive et qui sont impliquées dans les effets aigus de la psilocybine (par exemple, le cortex cingulaire antérieur ou ACC). La thérapie à la psilocybine a augmenté la flexibilité cognitive pendant au moins 4 semaines après le traitement, bien que ces améliorations n’aient pas été corrélées avec les effets antidépresseurs précédemment rapportés. Une semaine après le traitement à la psilocybine, les concentrations de glutamate et de N-acétylaspartate ont diminué dans l’ACC, et le dFC a augmenté entre l’ACC et le cortex cingulaire postérieur (PCC). De manière surprenante, des augmentations plus importantes du dFC entre l’ACC et le PCC ont été associées à une moindre amélioration de la flexibilité cognitive après la thérapie à la psilocybine. La modélisation prédictive basée sur le connectome a démontré que le dfC de base émanant de l’ACC prédisait les améliorations de la flexibilité cognitive. Dans ces modèles, une plus grande dFC de base était associée à une meilleure flexibilité cognitive de base, mais à une moindre amélioration de la flexibilité cognitive. Ces résultats suggèrent une relation nuancée entre la flexibilité cognitive et neuronale. Alors que certaines augmentations durables de la dynamique neuronale peuvent permettre de sortir d’un état rigide inadapté, des augmentations plus importantes et persistantes de la dynamique neuronale peuvent être moins bénéfiques pour la thérapie à la psilocybine.
Introduction
Récemment, les psychédéliques classiques (agonistes de la sérotonine 2A ou 5-HT2A tels que la psilocybine, le diéthylamide de l’acide lysergique ou LSD, et la N,N-diméthyltryptamine ou DMT) ont montré leur efficacité potentielle dans le traitement de divers troubles psychiatriques, dont le trouble dépressif majeur (TDM). Alors que les traitements antidépresseurs classiques, tels que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), peuvent mettre des semaines, voire des mois, à faire effet, deux administrations de psilocybine associées à une psychothérapie approfondie semblent avoir des effets antidépresseurs rapides et durables (c’est-à-dire qui durent des semaines, voire des mois, après les effets aigus et qui sont au moins aussi efficaces qu’un ISRS). Malgré ces effets frappants de la thérapie psychédélique, les mécanismes cognitifs et neuronaux qui sous-tendent leur efficacité durable sont mal compris.
La flexibilité cognitive est un mécanisme neuropsychologique transdiagnostique potentiel qui peut être ciblé par la thérapie psychédélique. La flexibilité cognitive est définie de manière générale comme la capacité à passer de manière adaptative d’une opération cognitive à une autre en réponse à des demandes environnementales changeantes, et elle est généralement mesurée comme la persévérance sur des règles antérieures dans des tâches de changement d’ensemble ou de changement de règles (pour une revue, voir). Des déficits de flexibilité cognitive ont été constatés dans la dépression, ainsi que dans les troubles obsessionnels compulsifs et les troubles liés à l’utilisation de substances, qui sont des troubles qui peuvent également être traités par la thérapie psychédélique. Les déficits de flexibilité cognitive peuvent précéder l’apparition d’autres symptômes de la dépression, ont été identifiés tout au long de la vie chez les patients atteints de dépression et peuvent représenter un endophénotype de la dépression. Bien que la flexibilité cognitive ne soit pas toujours directement liée aux mesures globales de la symptomatologie d’un trouble donné, la capacité de passer facilement d’un état mental à un autre pourrait être particulièrement utile dans le contexte de la psychothérapie. En outre, le concept connexe de flexibilité psychologique s’est avéré être un médiateur de la relation entre les effets psychédéliques aigus et les améliorations de la dépression et de l’anxiété. Les traitements antidépresseurs, notamment la kétamine, les ISRS, la duloxétine (un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la norépinéphrine) et la stimulation magnétique transcrânienne répétitive ont permis d’améliorer la flexibilité cognitive, peut-être en stimulant la plasticité de l’hippocampe, une structure impliquée dans la dépression et les comportements flexibles. Néanmoins, de nombreux patients restent réfractaires au traitement des déficits cognitifs, ce qui rend nécessaire la recherche de nouveaux traitements.
Bien que les effets durables de la thérapie psychédélique sur la flexibilité cognitive chez l’homme ne soient pas clairs, les effets aigus de la modulation des récepteurs 5-HT2A sur la flexibilité cognitive sont mitigés. Le blocage des récepteurs 5-HT2A s’est avéré à la fois altérer et améliorer la flexibilité cognitive dans les modèles animaux. En revanche, l’activation des récepteurs 5-HT2A à l’aide de drogues psychédéliques altère de manière aiguë la flexibilité cognitive chez l’homme et l’altère ou n’a aucun impact sur la flexibilité cognitive chez l’animal. En outre, les psychédéliques activent également le récepteur 5-HT2C, et la relation entre la modulation de ce récepteur et la flexibilité cognitive est complexe. Dans les modèles animaux, le blocage du récepteur 5-HT2C seul a amélioré ou n’a pas eu d’impact sur la flexibilité cognitive. Cependant, une étude a montré que le blocage du récepteur 5-HT2C pendant la co-administration d’un psychédélique altère la flexibilité cognitive alors que l’administration du psychédélique seul n’a pas d’impact, ce qui suggère que la coactivation du récepteur 5-HT2C peut être protectrice contre les altérations de la flexibilité cognitive dues à l’activation du récepteur 5-HT2A. Ensemble, ces résultats suggèrent que l’activation aiguë ou le blocage des récepteurs ciblés par les psychédéliques peut moduler la flexibilité cognitive de manière bidirectionnelle, bien qu’il ne soit pas clair si ces effets se prolongent dans les jours qui suivent l’administration des psychédéliques.
L’activité du cortex cingulaire antérieur (ACC) et ses interactions avec d’autres régions sont connues pour favoriser la flexibilité cognitive, et des unités individuelles de l’ACC sont impliquées dans la recherche de nouvelles règles pour promouvoir un comportement adaptatif. Plusieurs éléments de preuve suggèrent que les psychédéliques modulent l’activité de l’ACC. Chez l’homme, les psychédéliques ont augmenté de façon aiguë l’activité de l’ACC et la connectivité fonctionnelle statique (sFC ; le couplage temporel entre l’activité de deux régions) entre le mode par défaut et les réseaux de saillance, l’ACC étant une plaque tournante majeure de ces derniers. Une augmentation de la sFC entre les réseaux du mode par défaut et de la saillance et entre l’ACC et le cortex cingulaire postérieur (PCC) a également été observée un jour après l’administration de DMT (sous la forme active par voie orale, l’ayahuasca). Comme pour l’ACC, l’activité et la sFC du PCC sont systématiquement modifiées pendant les effets aigus des psychédéliques classiques, et les concentrations de glutamate et de N-acétylaspartate (NAA) dans le PCC ont été réduites un jour après l’administration de DMT. Enfin, le sFC entre le PCC et le cingulaire subgénual, une région ventrale de l’ACC, a augmenté un jour après un traitement à la psilocybine chez des patients atteints de MDD. Le cingulaire subgénual est une cible majeure dans le traitement de la dépression, et une réduction de la sFC entre le cingulaire subgénual et l’ACC a été observée dans le MDD et est associée à la rigidité émotionnelle.
Récemment, plusieurs études ont suggéré que les psychédéliques induisent une plasticité neuronale (pour des revues, voir). Les marqueurs de la plasticité neuronale étant difficiles à évaluer chez l’homme, les mesures de la flexibilité neuronale dans les données d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) (c’est-à-dire la variabilité du signal dans le temps) peuvent constituer un indicateur potentiel des changements en cours dans la pondération synaptique à l’intérieur et entre les régions cérébrales. Différentes mesures de la flexibilité neuronale, en particulier celles impliquant le réseau de saillance, ont été associées à la flexibilité cognitive, et la flexibilité neuronale de l’ACC, ainsi que du PCC, s’est avérée être réduite dans le MDD. En outre, les psychédéliques et d’autres hallucinogènes ont augmenté de façon aiguë diverses mesures de variance et d’entropie dans l’activité cérébrale, en particulier dans les régions du réseau de saillance, y compris l’ACC (bien que des diminutions aient également été signalées). Bien que la durabilité de ces effets ne soit pas claire chez les patients atteints de MDD, une petite étude portant sur 12 adultes en bonne santé n’a pas trouvé de modulation durable de la flexibilité neuronale ou de la fonction de l’ACC 1 semaine et 4 semaines après une dose unique de psilocybine.
Ici, nous avons utilisé des approches basées sur des hypothèses et des données de mesures d’imagerie cérébrale multimodale pour examiner les effets durables de la thérapie à la psilocybine sur la flexibilité cognitive et neuronale chez les patients atteints de MDD. Plus précisément, nous avons examiné la relation entre les changements dans la dépression, la flexibilité cognitive, et à la fois la sFC et la dynamique de la connectivité fonctionnelle (dFC ; variance dans la série temporelle de la sFC d’un moment à l’autre mesurée par IRMf) à la suite d’une thérapie à la psilocybine. En outre, nous avons recueilli des données de spectroscopie par résonance magnétique (SRM) pour caractériser les changements induits par la psilocybine dans les concentrations de neurométabolites dans l’ACC et l’hippocampe, régions impliquées dans la flexibilité cognitive avec des concentrations anormales de glutamate et de NAA dans la dépression qui répondent aux traitements antidépresseurs. L’IRM ayant été réalisée à 7 T, il y a eu une perte de signal IRMf dans certaines parties du cerveau, y compris l’hippocampe. Nous avons donc limité notre étude du sFC et du dFC aux interactions impliquant l’ACC et le PCC.
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Discussion
La thérapie à la psilocybine a montré qu’elle augmentait la flexibilité cognitive et neuronale chez les patients atteints de MDD. Les augmentations de la flexibilité cognitive étaient sélectives, car les tâches mesurant l’inhibition de la réponse, l’attention sélective et le raisonnement abstrait n’ont pas été affectées. Bien que l’absence de corrélation entre l’amélioration de la flexibilité cognitive et l’amélioration de la dépression puisse suggérer que la flexibilité cognitive n’est pas mécaniquement liée aux effets antidépresseurs de la thérapie psychédélique, le GRID-HAMD évalue différentes caractéristiques de la dépression actuelle (par exemple, l’affect et l’appétit) et pas nécessairement les déficiences cognitives qui peuvent être antérieures à la recherche d’un traitement ou qui persistent chez les personnes qui répondent par ailleurs au traitement. Bien que l’amélioration de la flexibilité cognitive soit en soi un effet notable et important de la thérapie à la psilocybine, il est possible que les améliorations de la flexibilité cognitive et neuronale ouvrent une fenêtre de plasticité [56] pendant laquelle les améliorations peuvent être facilitées (par exemple, avec une psychothérapie de soutien), bien que cela reste spéculatif. Dans l’échantillon actuel, bien que la thérapie à la psilocybine ait généralement augmenté le dFC dans tout le cerveau, les avantages de cette flexibilité neuronale n’étaient pas linéaires. En d’autres termes, des augmentations plus importantes du dFC entre l’ACC et le PCC avant et après le traitement et un dFC de base plus important de l’ACC ont été associés à une amélioration moindre de la flexibilité cognitive. Une implication de cette découverte est que des sous-populations de patients (c’est-à-dire ceux qui ont une flexibilité neuronale de base plus faible) peuvent être plus susceptibles de bénéficier d’une thérapie psychédélique.
Cette étude présente plusieurs limites. La conception de l’étude n’était pas contrôlée par placebo et utilisait à la place une conception pré contre post-traitement, suggérant que les effets observés pourraient être attribuables à des effets d’attente, de pratique ou d’exposition. Nous pensons que cette explication est insuffisante, car les effets de la thérapie à la psilocybine sur la dépression étaient bien plus importants que les effets typiques d’un placebo, et il n’y avait aucune preuve d’effets de la pratique sur le PCET dans le groupe retardé qui a effectué la tâche deux fois avant de recevoir la thérapie à la psilocybine. De plus, il semble peu plausible que certains signaux biologiques soient diminués par des effets placebo, comme le glutamate de l’ACC, qui présente une bonne fiabilité test-retest. Néanmoins, dans un récent essai clinique en double aveugle sur le traitement du MDD comparant la psilocybine au citalopram, un ISRS, en utilisant des protocoles de psychothérapie équivalents dans les deux conditions, le citalopram s’est avéré efficace, bien qu’un peu moins que la psilocybine, une semaine après le traitement, soit beaucoup plus tôt que ce que l’on attend généralement d’un ISRS. Une autre étude a montré qu’une dose insignifiante de psilocybine dans le contexte de la psychothérapie qui accompagne la thérapie à la psilocybine avait des effets considérables sur la dépression [4]. Ainsi, on peut raisonnablement interpréter que de fortes doses de psychothérapie et l’attente de recevoir de la psilocybine constituent un élément thérapeutique substantiel de la thérapie à la psilocybine. Une autre limite de cette étude est qu’en raison de la perte de signal à 7 T, nous avons malheureusement perdu une grande partie des régions cérébrales, bien que l’inclusion de régions plus ou moins bruyantes dans les analyses n’ait pas changé qualitativement nos résultats. En outre, le nombre relativement faible d’arêtes du modèle prédictif de la flexibilité cognitive basé sur l’ACC pourrait en fait témoigner de sa robustesse, car il manquait probablement des arêtes incluant d’autres régions connues pour favoriser la flexibilité cognitive (par exemple, le cortex orbitofrontal). Cependant, la perte de signal dans diverses régions impliquées dans la pathophysiologie des troubles de l’humeur (par exemple, l’hippocampe) peut avoir empêché de trouver des modèles plus performants pour prédire les changements dans la dépression après une thérapie à la psilocybine. Compte tenu de l’hétérogénéité de la dépression, de tels modèles prédictifs plus performants pourraient s’appuyer sur un réseau de régions cérébrales plus distribué que celui que nous avons pu échantillonner dans nos données. Enfin, la généralisation des modèles prédictifs devrait varier en fonction de la taille de l’échantillon. Les résultats actuels sont basés sur un échantillon relativement petit pour les modèles prédictifs, bien qu’un échantillon légèrement plus grand (N = 25) ait été utilisé précédemment pour construire un modèle prédictif de l’attention qui s’est généralisé de manière cohérente à d’autres mesures de l’attention, à des symptômes cliniques et à des effets aigus de la drogue.
Nos résultats confirment le rôle de l’ACC, ainsi que d’autres parties du gyrus cingulaire, dans les effets durables de la psilocybine sur la cognition. Conformément aux travaux antérieurs qui ont trouvé des changements dans les interactions entre l’ACC et le PCC et entre le cingulaire subgénual et le PCC un jour après l’administration de psychédéliques, nous avons trouvé une augmentation de la dfC entre l’ACC et le PCC. De plus, les modèles entraînés uniquement sur la connectivité fonctionnelle de l’ACC pour prédire la flexibilité cognitive ont surpassé tous les autres modèles, y compris ceux qui pouvaient sélectionner des caractéristiques du connectome complet, qui avait plus de 40 fois le nombre d’arêtes qu’un seul nœud. Enfin, les diminutions sélectives du glutamate et de la NAA dans l’ACC suggèrent une réduction du métabolisme neuronal, bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour déterminer comment de telles réductions du métabolisme sont liées à une flexibilité neuronale accrue.
La possibilité qu’une plus grande flexibilité neuronale puisse atténuer les bénéfices de la thérapie à la psilocybine sur la flexibilité cognitive n’est peut-être pas surprenante. Les patients atteints de schizophrénie, par exemple, présentent une flexibilité neuronale accrue à l’échelle du cerveau. Il se pourrait que la psilocybine pousse la flexibilité neuronale chez certains individus au-delà de la zone de plus grande efficacité thérapeutique. Une question que notre étude n’a pas été conçue pour aborder est de savoir si ces effets néfastes sont dus à une trop grande flexibilité neuronale ou à des élévations trop durables de la flexibilité neuronale. La flexibilité neuronale pourrait être nécessaire pendant les effets aigus des psychédéliques pour permettre l’exploration de nouveaux états cognitifs qui peuvent permettre d’échapper à des bassins attracteurs inadaptés (par exemple, la rumination). Peut-être que même dans les jours qui suivent les effets aigus, une certaine flexibilité neuronale peut être nécessaire pour le processus d’intégration, permettant une plus grande réactivité à la poursuite de la psychothérapie. Cependant, des augmentations persistantes de la flexibilité neuronale pourraient devenir déstabilisantes pour la vie d’un individu, entraînant, par exemple, une baisse de l’attention. Il se peut que les psychédéliques ayant des effets durables plus ou moins longs soient plus bénéfiques pour différents troubles psychiatriques. Dans l’ensemble, notre travail suggère que la thérapie à la psilocybine peut améliorer la flexibilité cognitive dans les maladies psychiatriques, mais il met en évidence les conditions limites potentielles de la flexibilité neuronale induite par les psychédéliques et sa relation avec les améliorations cognitives.
