Davis, A. K., Barrett, F. S., May, D. G., Cosimano, M. P., Sepeda, N. D., Johnson, M. W., … & Griffiths, R. R. (2021). Effects of psilocybin-assisted therapy on major depressive disorder: a randomized clinical trial. JAMA psychiatry, 78(5), 481-489.
Abstract
Importance
Les troubles dépressifs majeurs (MDD) représentent un fardeau important pour la santé publique, mais les traitements actuels ont une efficacité et une adhésion limitées. Des données récentes suggèrent qu’une ou deux administrations de psilocybine avec un soutien psychologique produisent des effets antidépresseurs chez les patients atteints de cancer et chez ceux qui souffrent d’une dépression résistante au traitement.
Objectif
Étudier l’effet de la thérapie à la psilocybine chez les patients atteints de MDD.
Conception, cadre et participants
Cet essai clinique randomisé, contrôlé par liste d’attente, a été mené au Center for Psychedelic and Consciousness Research du Johns Hopkins Bayview Medical Center à Baltimore, dans le Maryland. Les adultes âgés de 21 à 75 ans avec un diagnostic de MDD, n’utilisant pas actuellement de médicaments antidépresseurs et sans antécédents de troubles psychotiques, de tentative de suicide grave ou d’hospitalisation étaient éligibles pour participer. Le recrutement a eu lieu entre août 2017 et avril 2019, et les évaluations des résultats primaires sur 4 semaines ont été achevées en juillet 2019. Au total, 27 participants ont été randomisés dans un groupe de condition de traitement immédiat (n = 15) ou dans un groupe de condition de traitement différé (condition de contrôle de la liste d’attente ; n = 12). L’analyse des données a été réalisée du 1er juillet 2019 au 31 juillet 2020 et a inclus les participants qui ont terminé l’intervention (population évaluable).
Interventions
Deux séances de psilocybine (séance 1 : 20 mg/70 kg ; séance 2 : 30 mg/70 kg) ont été données (administrées dans des capsules de gélatine opaques avec environ 100 mL d’eau) dans le cadre d’une psychothérapie de soutien (environ 11 heures). Les participants ont été randomisés pour commencer le traitement immédiatement ou après un délai de 8 semaines.
Principaux résultats et mesures
Le résultat principal, la gravité de la dépression, a été évalué à l’aide des scores de l’échelle d’évaluation de la dépression GRID-Hamilton (GRID-HAMD) au départ (score ≥17 requis pour l’inscription) et aux semaines 5 et 8 après l’inscription pour le groupe de traitement différé, ce qui correspondait aux semaines 1 et 4 après l’intervention pour le groupe de traitement immédiat. Les résultats secondaires comprenaient le Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Rated (QIDS-SR)
Résultats
Parmi les participants randomisés, 24 sur 27 (89%) ont terminé l’intervention et les évaluations post-session de la semaine 1 et de la semaine 4. Cette population avait un âge moyen (SD) de 39,8 (12,2) ans, était composée de 16 femmes (67%), et avait un score GRID-HAMD moyen (SD) de 22,8 (3,9). Les scores GRID-HAMD moyens (SD) aux semaines 1 et 4 (8,0 [7,1] et 8,5 [5,7]) dans le groupe de traitement immédiat étaient statistiquement significativement plus bas que les scores aux moments comparables des semaines 5 et 8 (23,8 [5,4] et 23,5 [6,0]) dans le groupe de traitement différé. Les tailles d’effet étaient importantes à la semaine 5 (Cohen d = 2,5 ; IC à 95 %, 1,4-3,5 ; P < 0,001) et à la semaine 8 (Cohen d = 2,6 ; IC à 95 %, 1,5-3,7 ; P < 0,001). Le QIDS-SR a documenté une diminution rapide du score moyen (SD) de dépression de la ligne de base au jour 1 après la session 1 (16,7 [3,5] vs 6,3 [4,4] ; Cohen d = 2,6 ; 95% CI, 1,8-3,5 ; P < .001), qui est resté statistiquement réduit de manière significative jusqu’à la semaine 4 de suivi (6,0 [5,7] ; Cohen d = 2,3 ; 95% CI, 1,5-3,0 ; P < .001). Dans l’échantillon global, 17 participants (71 %) à la semaine 1 et 17 (71 %) à la semaine 4 ont eu une réponse cliniquement significative à l’intervention (réduction ≥50 % du score GRID-HAMD), et 14 participants (58 %) à la semaine 1 et 13 participants (54 %) à la semaine 4 étaient en rémission (score GRID-HAMD ≤7).
Conclusions et pertinence
Les résultats suggèrent que la psilocybine associée à la thérapie est efficace pour traiter le MDD, étendant ainsi les résultats d’études antérieures de cette intervention chez les patients atteints de cancer et de dépression et d’une étude non randomisée chez les patients atteints de dépression résistante au traitement.
Introduction
Le trouble dépressif majeur (MDD) est un problème de santé publique important, qui touche plus de 300 millions de personnes dans le monde. La dépression est la première cause d’invalidité et le risque relatif de mortalité toutes causes confondues pour les personnes atteintes de dépression est 1,7 fois supérieur au risque pour le grand public. Aux États-Unis, environ 10 % de la population adulte a reçu un diagnostic de MDD au cours des 12 derniers mois, et le fardeau économique annuel de la MDD est estimé à 210 milliards de dollars.
Bien qu’il existe des pharmacothérapies efficaces pour la dépression, ces drogues ont une efficacité limitée, produisent des effets indésirables et sont associées à des problèmes d’adhésion des patients. Bien que de nombreux patients souffrant de dépression aient vu leurs symptômes diminuer ou disparaître après un traitement par les pharmacothérapies existantes, environ 30 à 50 % des patients n’ont pas répondu complètement et jusqu’à 10 à 30 % des patients ont été considérés comme résistants au traitement, ce qui s’est traduit par des effets moyens qui n’ont été que légèrement supérieurs aux effets du placebo.
La plupart des pharmacothérapies actuelles de la MDD, y compris les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine largement utilisés, augmentent les niveaux de neurotransmetteurs monoaminergiques cérébraux tels que la sérotonine et la noradrénaline (généralement en bloquant la recapture). De plus en plus de preuves suggèrent que les nouveaux médicaments de type kétamine exercent une efficacité thérapeutique dans la MDD en agissant sur la neurotransmission du glutamate. Le chlorhydrate de kétamine, un antagoniste non sélectif des récepteurs du N-méthyl-d-aspartate, est le plus étudié de ces nouveaux médicaments. Plusieurs études ont démontré l’efficacité d’une perfusion unique de kétamine pour réduire rapidement (en quelques heures) les symptômes de la dépression et, lorsqu’elle est efficace, pour une durée allant de quelques jours à environ deux semaines. Cependant, la kétamine présente un risque élevé d’abus et son administration implique un risque physiologique modéré qui nécessite une surveillance médicale.
L’action sérotoninergique et glutamatergique combinée de la psilocybine (un hallucinogène classique) et les preuves préliminaires des effets antidépresseurs de la thérapie assistée par la psilocybine (chez les patients atteints d’un cancer potentiellement mortel ou chez les patients souffrant d’une dépression résistante au traitement) indiquent le potentiel de la thérapie assistée par la psilocybine en tant que nouvelle intervention antidépressive. En outre, la psilocybine présente un risque d’addiction et des effets toxiques moindres que la kétamine et n’est généralement pas associée à des dysfonctionnements perceptifs, cognitifs ou neurologiques à long terme.
L’impact négatif considérable de la MDD sur la santé publique souligne l’importance de mener davantage de recherches sur des drogues ayant des effets antidépresseurs rapides et durables. Les pharmacothérapies actuelles de la dépression ont une efficacité variable et des effets indésirables. De nouveaux antidépresseurs ayant des effets rapides et soutenus sur l’humeur et la cognition pourraient représenter une percée dans le traitement de la dépression et pourraient potentiellement améliorer ou sauver des vies. Par conséquent, l’objectif principal de cet essai clinique randomisé était d’étudier l’effet de la thérapie à la psilocybine chez les patients atteints de MDD.
[…]
Discussion
Cet essai clinique randomisé a documenté les effets antidépresseurs substantiels, rapides et durables de la thérapie assistée par la psilocybine chez les patients atteints de MDD. Bien que les effets antidépresseurs rapides de la psilocybine soient similaires à ceux rapportés avec la kétamine, les effets thérapeutiques sont différents : les effets de la kétamine durent généralement de quelques jours à 2 semaines, alors que la présente étude a montré que la réponse antidépressive cliniquement significative à la thérapie à la psilocybine persistait pendant au moins 4 semaines, 71% des participants continuant à montrer une réponse cliniquement significative (≥50% de réduction du score GRID-HAMD) à la semaine 4 du suivi. En outre, la psilocybine s’est avérée avoir un faible potentiel d’addiction et un profil d’effets indésirables minimal, ce qui suggère des avantages thérapeutiques avec moins de risque de problèmes associés que la kétamine. Les résultats actuels chez les patients atteints de MDD sont cohérents avec les résultats d’études qui ont rapporté l’efficacité de la thérapie assistée par la psilocybine pour produire des effets antidépresseurs chez les patients atteints de cancer et souffrant de détresse psychologique, ainsi qu’une petite étude ouverte sur des patients souffrant de dépression résistante au traitement.
Les preuves de plus en plus nombreuses de l’utilisation de la psilocybine comme adjuvant au traitement de diverses affections psychiatriques (par exemple, la dépression, le trouble du tabagisme et le trouble de l’alcoolisme) suggèrent un mécanisme d’action transdiagnostique. Dans plusieurs études menées sur des patients et des volontaires sains, l’intensité des expériences de type mystique rapportées après des séances de psilocybine a été associée à des résultats favorables. En outre, des études transversales ont suggéré que les expériences de type mystique et psychologiquement perspicaces au cours d’une séance psychédélique permettent de prédire des effets thérapeutiques positifs. Conformément à ces études antérieures, l’essai actuel a montré que les expériences de type mystique, personnellement significatives et perspicaces provoquées par la psilocybine étaient associées à une diminution de la dépression après 4 semaines (eRésultats dans le supplément 2). En outre, un rapport récent a suggéré que la psilocybine peut diminuer l’affect négatif et les corrélats neuronaux de l’affect négatif,56 ce qui pourrait être un mécanisme sous-jacent à l’efficacité transdiagnostique. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent que des études supplémentaires sur les mécanismes psychologiques et neuronaux dans différentes conditions psychiatriques sont justifiées.
Le présent essai a montré que la psilocybine administrée dans le contexte d’une psychothérapie de soutien (environ 11 heures) a produit des effets antidépresseurs importants, rapides et durables. Les effets rapportés dans cette étude étaient environ 2,5 fois plus importants que les effets trouvés dans la psychothérapie et plus de 4 fois plus importants que les effets trouvés dans les études sur le traitement psychopharmacologique de la dépression. Ces résultats sont cohérents avec la littérature qui a montré que la pharmacothérapie et la psychothérapie combinées étaient plus efficaces dans le traitement de la MDD que l’une ou l’autre intervention seule. De plus, étant donné que la psilocybine a été associée à des effets indésirables non graves, fréquemment rapportés comme des maux de tête légers à modérés et des émotions difficiles limitées à la durée des séances (tableaux 8 et 9 du supplément 2), cette intervention peut être plus acceptable pour les patients que les antidépresseurs largement prescrits qui confèrent des effets beaucoup plus problématiques (par exemple, idées suicidaires, diminution de la pulsion sexuelle et prise de poids). L’efficacité de la thérapie à la psilocybine après une seule ou quelques administrations représente un autre avantage substantiel par rapport aux antidépresseurs couramment utilisés qui nécessitent une administration quotidienne.
Points forts et limites
Cette étude présente quelques points forts. Elle a été conçue de manière aléatoire et a utilisé le GRID-HAMD comme mesure de résultat primaire, évaluée par des cliniciens évaluateurs en aveugle. La condition de traitement différé a permis de contrôler les effets possibles de l’acceptation dans l’essai et le temps écoulé entre le dépistage et les évaluations de suivi initiales. Cependant, la condition de traitement retardé n’a pas contrôlé d’autres aspects de l’administration de psilocybine, tels que la préparation et l’établissement d’un rapport, les réunions d’intégration après la séance ou les effets d’attente. Bien que les modèles contrôlés par placebo et par traitement actif soient largement utilisés dans les essais thérapeutiques62, ils présentent également des limites en raison des effets hautement discriminables de la psilocybine.
Cette étude présente d’autres limites. Le suivi était de courte durée, l’échantillon était petit et principalement composé de participants blancs non hispaniques, et les participants présentaient un faible risque de suicide et une dépression modérément sévère. D’autres recherches avec des échantillons plus importants et plus diversifiés, un suivi à plus long terme et un contrôle par placebo sont nécessaires pour mieux vérifier la sécurité (par exemple, le potentiel d’abus de la psilocybine, le risque de suicide et l’émergence de la psychose) et l’efficacité de cette intervention chez les patients souffrant de MDD. Une autre limite est l’approche psychothérapeutique qui a impliqué des animateurs de séances de différentes disciplines professionnelles (par exemple, travail social, psychologie, psychiatrie) et des animateurs de séances sans formation clinique formelle (par exemple, des assistants de recherche et des stagiaires cliniques). Le type de psychothérapie proposé et les caractéristiques des thérapeutes devraient être explorés dans de futures études.
Conclusions de l’étude
Les résultats de cet essai clinique randomisé ont démontré l’efficacité de la thérapie assistée par la psilocybine pour produire des effets antidépresseurs importants, rapides et durables chez les patients atteints de MDD. Ces données élargissent les résultats d’études antérieures impliquant des patients atteints de cancer et de dépression ainsi que des patients souffrant de dépression résistante au traitement, en suggérant que la psilocybine peut être efficace dans la population beaucoup plus large des MDD. D’autres études sont nécessaires avec un traitement actif ou des contrôles par placebo et dans des populations plus importantes et plus diversifiées.
