Luethi, D., & Liechti, M. E. (2020). Designer drugs: mechanism of action and adverse effects. Archives of toxicology, 94(4), 1085-1133.

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Abstract

Des substances psychoactives dont la structure chimique ou le profil pharmacologique est similaire à celui des drogues traditionnelles continuent d’apparaître sur le marché des drogues récréatives. Les vendeurs sur Internet peuvent, au moins temporairement, vendre ces drogues dites de synthèse sans respecter les lois et sans s’exposer à des conséquences juridiques. Dans l’ensemble, le mécanisme d’action et les effets indésirables des drogues de synthèse sont similaires à ceux des drogues traditionnelles. Les stimulants, tels que les amphétamines et les cathinones, interagissent principalement avec les transporteurs de monoamines et induisent surtout des effets indésirables sympathomimétiques. L’agonisme des récepteurs μ-opioïdes et des récepteurs γ-aminobutyriques-A (GABA_A) ou GABA_B est à l’origine des effets pharmacologiques des sédatifs, qui peuvent induire une dépression cardio-respiratoire. Les drogues de synthèse dissociatives agissent principalement comme des antagonistes des récepteurs du N-méthyl-d-aspartate (NMDA) et présentent des risques sanitaires similaires à ceux de la kétamine, un anesthésique dissociatif approuvé par les autorités médicales. On pense que le récepteur cannabinoïde de type 1 (CB1) est à l’origine des effets psychoactifs des cannabinoïdes synthétiques, qui sont associés à un profil d’effets moins souhaitable et à des effets indésirables plus graves que ceux du cannabis. Les récepteurs sérotoninergiques 5-hydroxytryptamine-2A (5-HT2_A) sont responsables des altérations de la perception et de la cognition induites par les psychédéliques sérotoninergiques. En raison de leur nouveauté, les drogues de synthèse peuvent passer inaperçues lors des dépistages de routine, ce qui entrave l’évaluation des effets indésirables. Les rapports d’intoxication suggèrent que plusieurs drogues de synthèse sont utilisées simultanément, ce qui présente un risque élevé d’effets indésirables graves, voire de décès.

Introduction

L’expression “drogues de synthèse” a été introduite à l’origine pour décrire les nouvelles substances dérivées de modifications clandestines de drogues d’abus bien connues, préservant ou renforçant les effets pharmacologiques tout en échappant au contrôle légal. Le terme est aujourd’hui appliqué plus largement pour inclure les substances issues de la recherche industrielle ou universitaire, mais qui n’ont jamais reçu d’approbation médicale. Certaines substances qualifiées de drogues de synthèse peuvent être approuvées médicalement dans différents pays et ne correspondent donc pas à la définition classique d’une drogue de synthèse. Internet joue un rôle crucial dans la distribution des drogues de synthèse et dans l’acquisition d’informations à leur sujet. Le nombre de drogues de synthèse disponibles est en constante augmentation, et les tendances et les modes d’utilisation évoluent au fil du temps. Cela pose un défi aux autorités de réglementation des drogues et peut mettre en péril la santé publique. Les drogues de synthèse peuvent généralement être classées dans les mêmes catégories que les drogues d’abus traditionnelles, à savoir les stimulants, les sédatifs, les dissociatifs, les cannabinoïdes et les psychédéliques. Toutefois, contrairement aux drogues traditionnelles, les nouvelles drogues peuvent ne pas être détectées lors des dépistages de routine, et les informations sur les effets indésirables associés sont souvent rares. La connaissance du mécanisme d’action et des complications cliniques potentielles des drogues de synthèse est essentielle pour les professionnels de la santé qui traitent les patients intoxiqués. La présente étude donne un aperçu des principaux mécanismes d’action et des effets indésirables des drogues de synthèse actuellement disponibles.

Stimulants

Les stimulants monoaminergiques, tels que l’amphétamine, la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) et la cocaïne, comptent parmi les drogues les plus populaires. D’autres stimulants, comme le méthylphénidate et la dextroamphétamine, sont largement prescrits pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH). La MDMA fait actuellement l’objet de recherches en tant que drogue sur ordonnance pour le traitement de l’état de stress post-traumatique. Les stimulants modulent la neurotransmission monoaminergique principalement en interagissant avec les transporteurs de la norépinéphrine, de la dopamine et de la sérotonine (5-hydroxytryptamine [5-HT]) (NET, DAT et SERT, respectivement), en plus d’interagir avec les récepteurs monoaminergiques et d’autres cibles. Au niveau des transporteurs de monoamines, les stimulants monoaminergiques agissent soit comme des inhibiteurs de transporteurs, soit comme des substrats qui médient l’efflux non-exocytotique de monoamines. Les différences de sélectivité (Fig. 1) et de puissance (Fig. 2) au niveau des différents transporteurs se traduisent par des effets pharmacologiques différents, des puissances cliniques différentes (c’est-à-dire la dose nécessaire pour induire un effet psychoactif) et des passifs d’abus différents. Chez le rat, les substances sélectives du DAT par rapport au SERT facilitent l’autostimulation intracrânienne dépendante de la dose et liée à l’abus, ce qui indique un potentiel d’abus élevé. En revanche, les substances sélectives du SERT par rapport au DAT diminuent l’autostimulation intracrânienne dépendante de la dose, ce qui indique un risque d’abus plus faible. L’exposition répétée à des substances ayant une activité similaire au niveau du DAT et du SERT peut maintenir l’expression des effets liés à l’abus médiés par le DAT tout en développant une tolérance aux effets limitant l’abus médiés par le SERT, ce qui se traduit par un potentiel d’abus plus élevé. Le nombre de stimulants de synthèse disponibles est en constante augmentation et leur utilisation peut entraîner diverses complications physiologiques et perturbations de l’humeur, qui sont abordées dans les sections suivantes pour les différentes classes de stimulants de synthèse.

Amphétamines

Outre les amphétamines traditionnelles utilisées à des fins médicales et récréatives, plusieurs drogues de synthèse sans usage médical approuvé sont désormais disponibles. La MDMA est de loin la drogue de synthèse la plus populaire. Elle a été synthétisée pour la première fois par Merck en 1912 en tant que précurseur d’une nouvelle voie chimique, mais n’a fait l’objet d’études plus approfondies que bien des années plus tard. Dans les années 1980, la MDMA a commencé à être utilisée en psychothérapie et est devenue une drogue récréative populaire sous le nom de rue “ecstasy”, ce qui a conduit à l’interdiction de la MDMA dans la plupart des pays peu après. La MDMA a lentement retrouvé sa place dans la psychothérapie en tant qu’agent prometteur pour le traitement du syndrome de stress post-traumatique. Récemment, divers autres dérivés de l’amphétamine, souvent substitués par des anneaux (Fig. 3), ont gagné en popularité en tant que drogues de synthèse, dont beaucoup pouvaient initialement être obtenues légalement.

Mécanisme d’action des amphétamines

La plupart des amphétamines sont des libérateurs de monoamines de type substrat. Outre leurs effets puissants sur le NET, de nombreuses amphétamines agissent principalement sur le DAT par rapport au SERT, ce qui se traduit par des effets renforçants plus importants et un risque d’abus plus élevé. En revanche, certaines amphétamines, dont la MDMA, ont des effets plus prononcés sur le SERT que sur le DAT, ce qui se traduit par un profil d’effets entactogènes et un risque d’abus plus faible. Il a été démontré que la substitution en para de l’anneau phényle des amphétamines modifie leur profil pharmacologique vers une activité plus prononcée au niveau du SERT par rapport au DAT. Outre leurs interactions avec les transporteurs de la membrane plasmique, les amphétamines sont des substrats des transporteurs vésiculaires de monoamines (VMAT) et inhibent les monoamines oxydases. En outre, il a été signalé que les drogues de synthèse amphétaminiques interagissent avec divers récepteurs monoaminergiques, notamment les récepteurs sérotoninergiques et adrénergiques, et le récepteur 1 associé aux amines traces (TAAR1), qui module négativement la neurotransmission monoaminergique.

Effets indésirables des amphétamines

De nombreuses études ont fait état des effets indésirables de l’amphétamine, de la lisdexamfétamine et de la méthamphétamine. Parmi les drogues de synthèse dérivées des amphétamines, la MDMA est la plus étudiée. Pour les amphétamines traditionnelles, les effets indésirables sont principalement d’ordre sympathomimétique (par exemple, anxiété, insomnie, maux de tête, etc, anxiété, insomnie, maux de tête, mydriase, bruxisme, bouche sèche, hyperthermie, hypertension, tachycardie, douleurs thoraciques, palpitations, anorexie, nausées, vomissements et douleurs abdominales) peuvent être attendus pour les drogues de synthèse dérivées d’amphétamines nouvellement apparues. L’hyperthermie contribue de manière significative aux effets indésirables potentiellement graves des amphétamines, notamment la coagulation intravasculaire disséminée, l’insuffisance rénale et la rhabdomyolyse. Le découplage de la phosphorylation oxydative dans le muscle squelettique par l’activation de la protéine de découplage 3 (UCP-3) et l’agonisme des récepteurs adrénergiques par la libération de norépinéphrine ont déjà été identifiés comme un facteur important de l’hyperthermie induite par la MDMA. De nombreux effets indésirables sont similaires pour la plupart des amphétamines, mais la prévalence de certains événements est plus élevée pour certaines amphétamines spécifiques. Une comparaison des structures et des profils pharmacologiques des drogues de synthèse amphétaminiques récemment apparues et des dérivés amphétaminiques bien étudiés permet de mettre en lumière la probabilité de ces effets indésirables spécifiques. L’hépatotoxicité est un effet indésirable potentiellement mortel qui a été associé à la consommation d’amphétamines, et la MDMA est la drogue de synthèse qui a été le plus souvent associée à des lésions hépatiques. Différents mécanismes peuvent contribuer à l’hépatotoxicité induite par la MDMA, notamment la libération de monoamines, l’hyperthermie, le stress oxydatif, l’altération de la réponse antioxydante, le dysfonctionnement mitochondrial et la formation de métabolites de catéchol par déméthylénation. La cardiotoxicité est une autre complication potentielle de la consommation d’amphétamines et est largement attribuable à l’activation sympathomimétique ainsi qu’à des mécanismes secondaires, tels que la bioactivation métabolique et l’hyperthermie. L’activation des récepteurs 5-HT2_B dans les tissus cardiovasculaires peut potentiellement entraîner une valvulopathie cardiaque et constitue donc une préoccupation pour les drogues qui augmentent les taux plasmatiques de 5-HT ou activent directement les récepteurs 5-HT2_B. Des cardiopathies valvulaires légères à modérées ont été observées dans une population de gros consommateurs récréatifs de MDMA, et la prolifération des cellules interstitielles valvulaires cardiaques induite par la MDMA et médiée par les récepteurs 5-HT2_B a été démontrée in vitro. Le métabolite de la MDMA, la 4-hydroxy-3-méthoxyméthamphétamine (HMMA), stimule plus fortement la sécrétion de vasopressine ; associée à la consommation excessive de liquides hypotoniques et à l’hyperthermie, elle peut provoquer une hyponatrémie potentiellement mortelle, en particulier chez les consommatrices, probablement en raison des effets des œstrogènes sur la vasopressine. La déplétion en monoamines et les espèces réactives contribuent à la neurotoxicité des amphétamines. Cependant, malgré des recherches approfondies, la mesure dans laquelle les différentes amphétamines sont neurotoxiques reste largement inconnue. Par rapport à l’amphétamine, une augmentation de la toxicité sérotoninergique a été signalée pour le dérivé para-chloré 4-chloroamphétamine, ce qui s’explique probablement par une activité sérotoninergique très puissante associée à une activité dopaminergique considérablement puissante. Cependant, contrairement à d’autres stimulants halogénés, tels que la 4-fluoroamphétamine, la 4-chloroamphétamine n’a jamais atteint la popularité en tant que drogue de synthèse, peut-être en raison de sa neurotoxicité bien documentée. Néanmoins, la 4-fluoroamphétamine, largement utilisée, a été associée à divers effets indésirables légers à modérés (agitation, maux de tête sévères, anxiété, confusion, tachypnée, hypertension, tachycardie, douleurs thoraciques, anomalies électrocardiographiques et nausées) et à des effets indésirables sévères (coma, convulsions, troubles cérébraux, etc.), coma, convulsions, hémorragie cérébrale, cardiomyopathie takotsubo inversée, infarctus du myocarde et décès à la suite d’un arrêt cardiaque). Un examen détaillé de la toxicité de l’amphétamine, y compris les voies toxicologiques qui impliquent la formation d’espèces réactives, l’épuisement des antioxydants et l’activation microgliale, a été publié précédemment.

Dérivés de cathinone et de pyrovalérone

Les drogues de synthèse à base de cathinone sont des dérivés de la β-céto-amphétamine cathinone, un alcaloïde que l’on trouve dans les feuilles de la plante Catha edulis. L’utilisation récréative à grande échelle de cathinones synthétiques est un phénomène relativement nouveau, bien que plusieurs composés soient connus depuis longtemps. Par exemple, la première synthèse de la 4-méthylméthcathinone (méphédrone) a été publiée en 1929. Plusieurs autres cathinones synthétiques ont été étudiées pour leur potentiel médical, principalement en tant qu’antidépresseurs ou agents anorexigènes, mais seules quelques-unes ont été commercialisées en raison de craintes d’abus. Les dérivés de la pyrovalérone représentent un sous-groupe de cathinones synthétiques basées sur la structure de la pyrovalérone, qui a été développée dans les années 1960 comme option de traitement de la léthargie, de la fatigue et de l’obésité (Gardos et Cole 1971). En raison de leur commercialisation initiale trompeuse en tant que “sels de bain”, les cathinones synthétiques sont encore souvent désignées par ce terme. Actuellement, les cathinones de synthèse (Fig. 3) représentent le plus grand groupe de stimulants de synthèse surveillés par l’Observatoire européen des drogues et des toxicomanies (OEDT).

Mécanisme d’action de la cathinone et des dérivés de la pyrovalérone

Comme pour d’autres stimulants monoaminergiques, les effets psychoactifs des cathinones synthétiques sont principalement médiés par des interactions avec les transporteurs de monoamines. De nombreuses cathinones sont des libérateurs de type substrat partiellement ou totalement efficaces au niveau d’un ou plusieurs transporteurs de monoamines, mais certains composés, tels que les dérivés de la pyrovalérone, sont des inhibiteurs de transporteurs. Il a en outre été démontré que la méphédrone médiait la libération de monoamines via le transporteur de cations organiques 3 (OCT3), ce qui indique que les cathinones ciblent à la fois les transporteurs à haute affinité et les transporteurs à faible affinité/haute capacité. À l’instar des amphétamines, les drogues de synthèse à base de cathinone interagissent également avec plusieurs récepteurs adrénergiques et sérotoninergiques. Par rapport aux amphétamines, cependant, il a été démontré que les drogues de synthèse à base de cathinone interagissent moins puissamment avec TAAR1 et VMAT2. Ces interactions moins puissantes avec TAAR1 peuvent entraîner un risque plus élevé de dépendance à la cathinone qu’aux amphétamines.

Effets indésirables de la cathinone et des dérivés de la pyrovalérone

L’utilisation de cathinones synthétiques a été associée à une toxicité principalement sympathomimétique, qui peut se manifester par de l’agitation, de la tachycardie, de l’hypertension et, moins fréquemment, par des niveaux de conscience inférieurs, des hallucinations, de l’hyponatrémie, des douleurs thoraciques, des palpitations et des nausées. Dans de rares cas, des effets indésirables graves (p. ex. crises d’épilepsie, lésions importantes des organes périphériques et rhabdomyolyse) ont été signalés. Des études in vitro sur des cellules neuronales, musculaires squelettiques et hépatiques ont mis en évidence divers mécanismes cytotoxiques des cathinones synthétiques, notamment le dysfonctionnement mitochondrial, l’épuisement du glutathion, le stress oxydatif et l’activation de la voie de l’apoptose, qui sont aggravés dans des conditions hyperthermiques. La mesure dans laquelle ces mécanismes contribuent aux effets indésirables cliniques des cathinones par rapport à la toxicité sympathomimétique n’est toutefois pas claire. De nombreux décès liés aux cathinones ont été signalés. Les cas de décès liés à la cathinone confirmés par analyse ont été principalement attribués à l’hyperthermie, à l’hypertension, à l’arrêt cardiaque et au syndrome sérotoninergique

Dérivés du benzofurane et de l’indole

Divers analogues de la MDMA et de son métabolite, la 3,4-méthylènedioxyamphétamine (MDA), sont devenus des drogues de synthèse, dans lesquelles un groupe dihydrobenzofurane, benzofurane ou indole remplace le groupe benzodioxole (Fig. 4). Certaines drogues de synthèse à base de benzofurane ont été étudiées à l’origine dans le cadre d’une étude portant sur le rôle des atomes d’oxygène du cycle dans les interactions entre le MDA et les transporteurs de monoamines. Les drogues de synthèse indoliques 5-(2-aminopropyl)indole (5-IT, 5-API) et 6-(2-aminopropyl)indole (6-IT, 6-API) sont issues de la recherche industrielle et sont des isomères positionnels de la tryptamine psychédélique α-méthyltryptamine (αMT).

Mécanisme d’action des dérivés du benzofurane et de l’indole

Outre l’inhibition de la recapture de la noradrénaline, les drogues de synthèse stimulantes à base de benzofuranes et de dihydrobenzofuranes présentent une sélectivité modérée à élevée dans l’inhibition de la recapture de la 5-HT par rapport à celle de la dopamine, souvent avec une activité de substrat au niveau des transporteurs. En outre, une affinité pour les récepteurs adrénergiques, sérotoninergiques et histaminergiques, un agonisme partiel pour les récepteurs 5-HT2_A et un agonisme partiel à complet pour les récepteurs 5-HT2_B ont été signalés pour ces drogues de synthèse. Les indoles 5-IT et 6-IT sont des substrats puissants des récepteurs NET, DAT et SERT dans les synaptosomes de rat. La position de la chaîne latérale de l’alkylamine détermine la sélectivité du DAT par rapport au SERT, le 5-IT ayant des effets libérateurs de monoamines significativement (huit fois) plus puissants au niveau du DAT par rapport au SERT dans les synaptosomes de rat, tandis que le 6-IT est huit fois plus sélectif pour le SERT. Dans des cellules transfectées avec des transporteurs humains, le 5-IT s’est avéré être un inhibiteur très puissant de l’absorption de la norépinéphrine, mais il n’a pas induit de manière significative l’efflux de la norépinéphrine à une seule concentration élevée. Cependant, il avait une activité de substrat au niveau du DAT et du SERT. En outre, le 5-IT a une affinité pour les récepteurs adrénergiques et sérotonergiques et active partiellement les récepteurs 5-HT2_A et 5-HT2_B, ce qui peut entraîner des effets perceptuels supplémentaires de type psychédélique à des doses élevées. En outre, le 5-IT est un inhibiteur de la monoamine oxydase (MAO)-A humaine.

Effets indésirables des dérivés du benzofurane et de l’indole

Les drogues de synthèse à base de benzofurane peuvent provoquer de l’agitation, de l’insomnie, des maux de tête, de la somnolence, une sécheresse de la bouche et des yeux, du bruxisme, de l’hyperthermie, de la tachycardie, des palpitations, des nausées, de la diarrhée, des bouffées de chaleur, un clonus des mains et des pieds, et des symptômes psychologiques, notamment des hallucinations visuelles et auditives, de la dépression, de l’anxiété, des attaques de panique, de la paranoïa et des psychoses. Un cas de psychose induite par la drogue avec des symptômes d’automutilation, de paranoïa et de pensées suicidaires mais un examen physique sans particularité a été rapporté avec la présence confirmée analytiquement de 6-(2-aminopropyl)benzofurane (6-APB) en combinaison avec des métabolites d’un cannabinoïde synthétique et du tétrahydrocannabinol. Outre les intoxications mortelles impliquant des benzofuranes combinés à d’autres drogues de synthèse, la toxicité des benzofuranes a été impliquée comme cause de décès dans une intoxication accidentelle, dans laquelle le 5-APB et, selon toute vraisemblance, une plus petite quantité de 5-(2-Aminopropyl)-2,3-dihydrobenzofurane (5-APDB) ont été détectés comme seuls composés, en plus de l’alcool. L’autopsie a révélé la présence de mousse blanche dans la trachée, une congestion et un œdème marqués des poumons, ainsi qu’une splénomégalie congestive. Les benzofuranes induisent un stress oxydatif, perturbent la fonction mitochondriale et activent des cascades d’apoptose in vitro, mais la pertinence in vivo de ces séquelles n’est pas claire. Le 5-IT a été associé à divers effets indésirables sympathomimétiques, notamment une agitation extrême, une anxiété, une confusion, une insomnie, une agitation, des hallucinations, des convulsions, des tremblements, une dilatation des pupilles sans réaction à la lumière, une hyperthermie, une transpiration, une hypertension, une tachycardie, des arythmies, une insuffisance rénale, une myoclonie, une rigidité musculaire, une rhabdomyolyse et, dans certains cas, une toxicité sérotoninergique. En outre, le 5-IT a été impliqué dans plusieurs cas d’intoxication dont l’issue a été fatale en l’espace de quelques mois seulement. De nombreux décès associés au 5-IT ont été attribués à un arrêt cardiaque, auquel l’activation des récepteurs 5-HT2_B par le 5-IT pourrait avoir contribué. Dans la plupart des cas d’intoxication mortelle et non mortelle, des substances supplémentaires ont été détectées. Dans certains cas, les utilisateurs ont déclaré ne pas savoir qu’ils avaient pris du 5-IT, car les produits étaient mal étiquetés en tant que 6-APB. Bien que les doses rapportées de 5-IT et de 6-APB soient similaires, elles diffèrent dans leur sélectivité pour le système dopaminergique par rapport au système sérotoninergique. La mesure dans laquelle les erreurs d’étiquetage ont joué un rôle dans l’intoxication au 5-IT n’est pas claire.

Aminoindanes

Les drogues de synthèse à base d’aminoindanes (Fig. 4) sont devenues largement disponibles lorsque les stimulants de synthèse de première génération, dont la méphédrone, ont finalement été placés sous contrôle légal. Les aminoindanes sont des analogues conformationnellement restreints de l’amphétamine qui ont été étudiés à l’origine comme bronchodilatateurs, analgésiques et agents antiparkinsoniens, puis comme drogues à valeur psychothérapeutique. Certaines drogues de synthèse à base d’aminoindane ont été signalées comme étant des entactogènes présentant une neurotoxicité sérotonergique plus faible par rapport aux entactogènes sans aminoindane. Les effets psychoactifs recherchés des drogues de synthèse à base d’aminoindane comprennent l’euphorie, la légère distorsion de la vision, du temps et de l’espace, une plus grande intensité des perceptions et des couleurs, l’empathie et l’excitation.

Mécanisme d’action des aminoindanes

À l’instar des amphétamines, les drogues de synthèse aminoindanes sont des substrats du transporteur des monoamines, avec une affinité pertinente pour les récepteurs adrénergiques, dopaminergiques et sérotoninergiques. Les aminoindanes substitués en anneau, tels que le 5,6-méthylènedioxy-2-aminoindane (MDAI), le 5-iodoaminoindane (5-IAI) et le 5-méthoxy-6-méthyl-2-aminoindane (MMAI), sont sélectifs pour le SERT par rapport au DAT. Les actions puissantes du MDAI et du 5-IAI sur le NET se traduisent par un profil pharmacologique in vitro similaire à celui de la MDMA, ce qui suggère des effets entactogènes similaires. Le MMAI agit comme un libérateur sélectif de 5-HT avec des effets moins prononcés sur le NET, ce qui indique que ses effets sont différents des entactogènes typiques, tels que la MDMA. Selon des études in vitro, les aminoindanes 2-aminoindane (2-AI) et N-méthyl-2-AI non substitués par des anneaux sont des libérateurs sélectifs de norépinéphrine et dépourvus d’interactions pharmacologiquement pertinentes avec le DAT ou le SERT.

Effets indésirables des aminoindanes

Les effets indésirables autodéclarés des drogues de synthèse à base d’aminoindane comprennent l’agitation, l’anxiété, les crises de panique, les maux de tête, l’insomnie, les hallucinations et la tachycardie. Trois cas mortels ont été signalés avec une consommation confirmée de MDAI, et le syndrome sérotoninergique pourrait avoir été un facteur ayant contribué au décès. La probabilité d’une toxicité sérotoninergique des aminoindanes chez l’homme n’a pas été étudiée, mais des signes de syndrome sérotoninergique ont été signalés pour une dose élevée de MDAI chez le rat.

Pipérazines

Les drogues de synthèse à base de pipérazine (Fig. 4) ont été largement vendues comme pilules ou poudres festives légales et sont apparues comme substances pures ou adultérantes dans les pilules vendues comme “ecstasy” en raison de leur profil pharmacologique quelque peu similaire à celui de la MDMA, seules ou combinées. Diverses drogues thérapeutiques possèdent une fraction pipérazine, et certaines drogues de synthèse à base de pipérazine ont un historique d’utilisation médicale. Par exemple, la 1-benzylpipérazine (BZP) a été étudiée en tant qu’agent antihelminthique et antidépresseur, et la méta-chlorophénylpipérazine (m-CPP) est un métabolite actif de différents antidépresseurs. Parmi les autres drogues de synthèse à base de pipérazine fréquemment utilisées figurent la trifluorométhylphénylpipérazine (TFMPP), la 1-(3,4-méthylènedioxybenzyl)pipérazine (MDBZP) et la 4-méthoxyphénylpipérazine (MeOPP).

Mécanisme d’action des pipérazines

Les drogues de synthèse à base de pipérazine exercent des effets mixtes au niveau des transporteurs de monoamines. Le TFMPP et le m-CPP sont des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la 5-HT par rapport à celle de la dopamine (rapport DAT/SERT < 0,05), et le m-CPP inhibe également la recapture de la noradrénaline avec une puissance similaire à l’inhibition de la recapture de la 5-HT. Les deux substances se lient à plusieurs récepteurs sérotoninergiques, adrénergiques, dopaminergiques et histaminergiques avec une affinité submicromolaire ou faiblement micromolaire. En revanche, la BZP est un inhibiteur sélectif de la NET avec une inhibition relativement faible de l’absorption de la dopamine et de la 5-HT, sans affinité puissante pour les récepteurs monoaminergiques. La BZP s’est également révélée être un substrat de la DAT dans les synaptosomes de rat et les cellules humaines transfectées par la DAT, et la m-CPP a été signalée comme provoquant un efflux de 5-HT dans les cellules humaines transfectées par le SERT. Le TFMPP a provoqué un efflux de 5-HT dans les synaptosomes de rat, mais pas dans les cellules transfectées, à une seule concentration élevée de 100 μM. Il a été signalé qu’une combinaison de TFMPP et de BZP reproduisait fidèlement les effets de la MDMA chez le rat.

Effets indésirables des pipérazines

Les effets indésirables des drogues de synthèse à base de pipérazine sont principalement sympathomimétiques, notamment l’agitation, l’insomnie, les maux de tête, les vertiges, la dilatation des pupilles, l’hyperthermie, la tachycardie, les nausées, la rétention d’urine et le clonus inductible. Outre la toxicité sympathomimétique, des symptômes dissociatifs, des hallucinations visuelles et auditives et des symptômes psychologiques (par exemple, humeur courte, confusion, anxiété, dépression et paranoïa) ont été associés à la consommation de drogues de synthèse à base de pipérazine. En outre, des crises toxiques ont été fréquemment observées chez des patients admis aux urgences après avoir consommé des party pills contenant de la BZP. Bien qu’il semble y avoir une tendance à ce que des concentrations plus élevées soient plus fréquemment associées à des crises, celles-ci peuvent également se produire à de faibles doses. Parmi les autres effets indésirables graves de la BZP figurent l’hyponatrémie, l’acidose métabolique et respiratoire combinée grave, les lésions hépatiques, l’insuffisance rénale, la coagulation intravasculaire disséminée et la rhabdomyolyse. Un cas d’hyperthermie grave ayant entraîné une défaillance de plusieurs organes et un cas d’hyponatrémie ayant conduit à un œdème cérébral mortel ont été signalés pour la consommation concomitante de drogues de synthèse à base de pipérazine et de MDMA. La contribution de ces composés individuels aux manifestations cliniques observées n’est pas claire, mais les pipérazines et la MDMA peuvent provoquer une toxicité additive ou synergique. In vitro, il a été signalé que les drogues de synthèse à base de pipérazine régulent à la hausse les enzymes clés de la biosynthèse du cholestérol, induisent un stress oxydatif, perturbent la fonction mitochondriale et activent les voies de l’apoptose, autant d’effets qui peuvent potentiellement contribuer à la toxicité clinique.

Dérivés de phénidate

Des dérivés du méthylphénidate, médicament de prescription à base de pipéridine, sont apparus en tant que drogues de synthèse (Fig. 4), avec des substitutions au niveau du cycle phényle et différentes longueurs de la chaîne latérale de carbone. Comme le méthylphénidate, les dérivés phénidés peuvent être utilisés pour induire l’euphorie ou comme stimulants cognitifs. Diverses drogues de synthèse à base de méthylphénidate sont issues des efforts de développement de médicaments et sont ensuite apparues sur le marché des drogues récréatives sous forme de composés purs ou de produits de marque. Lorsqu’il est insufflé, le profil pharmacologique et les effets subjectifs du méthylphénidate sont similaires à ceux de la cocaïne, et les dérivés phénidés peuvent donc être utilisés comme substituts de la cocaïne.

Mécanisme d’action des dérivés phénidés

Comme le méthylphénidate, les drogues de synthèse à base de méthylphénidate agissent comme de puissants inhibiteurs de la NET et de la DAT dépourvus d’activité de substrat. Certaines interactions moins puissantes avec le SERT et les récepteurs adrénergiques et sérotonergiques ont été signalées, mais il est peu probable qu’elles jouent un rôle pertinent dans les actions psychoactives de la plupart des dérivés phénidés.

Effets indésirables des dérivés phénidés

Les effets indésirables des dérivés phénidés sont similaires à ceux des amphétamines et comprennent l’agitation, l’anxiété, l’hypertension, la tachycardie et les palpitations. En raison de leur action relativement lente lorsqu’ils sont pris par voie orale, l’insufflation nasale ou l’injection de dérivés phénidés est fréquente, en particulier chez les gros consommateurs. Des douleurs nasales et des perforations du septum après l’insufflation et des infections après l’injection intraveineuse peuvent survenir. La rapidité d’action après l’utilisation par voie nasale ou intraveineuse, associée à la sélectivité marquée du DAT par rapport au SERT des dérivés phénidés, a été associée à un risque plus élevé de dépendance. Dans plusieurs cas, la présence de dérivés de phénidates a été confirmée analytiquement post-mortem, l’éthylphénidate étant le composé le plus fréquemment détecté. De nombreux défunts avaient des antécédents de consommation d’héroïne, et l’injection intraveineuse était une voie d’administration courante. Outre les dérivés du phénidate, d’autres drogues, notamment des benzodiazépines et des opioïdes, ont été détectées dans la plupart des cas mortels.

Analogues de l’aminorex

Divers analogues de l’aminorex, un agent anorexigène, sont devenus des drogues de synthèse (Fig. 4). L’aminorex a d’abord été commercialisé comme coupe-faim en vente libre dans certaines régions d’Europe dans les années 1960, mais il a été retiré du marché quelques années plus tard en raison d’une épidémie d’hypertension pulmonaire chronique associée à de nombreux décès. Les analogues de l’aminorex qui ont trouvé leur place sur le marché des drogues de synthèse comprennent le 4-méthylaminorex (4-MAR) et le 4,4′-diméthylaminorex (4,4′-DMAR), dont les effets signalés comprennent l’euphorie, la stimulation mentale et physique, la sociabilité, l’empathie, l’excitation et des changements dans la perception visuelle. Un examen complet de l’histoire de l’utilisation de l’aminorex et de l’émergence de ses analogues de drogues de synthèse a récemment été publié.

Mécanisme d’action des analogues de l’aminorex

Dans les cellules transfectées avec un transporteur humain, le 4,4′-DMAR est un puissant inhibiteur de la recapture de la norépinéphrine, de la dopamine et de la 5-HT. Le 4-MAR possède des propriétés de recaptage de la dopamine et de la noradrénaline aussi puissantes que le 4,4′-DMAR, mais l’inhibition du recaptage de la 5-HT est moins prononcée par rapport à son homologue para-méthylé. L’aminorex et son dérivé 4-MAR médient l’efflux de norépinéphrine et de dopamine dans les synaptosomes de rat, avec une faible activité de substrat au niveau du SERT. Le 4,4′-DMAR et le 3′,4′-méthylènedioxy-4-méthylaminorex (MDMAR) induisent un efflux de norépinéphrine, de dopamine et de 5-HT dans les synaptosomes de rat. Des expériences de superfusion dynamique ont révélé l’activité de substrat du 4,4′-DMAR au niveau des transporteurs de monoamines humains. Dans des cellules transfectées par des transporteurs humains qui étaient préchargées en monoamines et exposées à des drogues à une seule concentration élevée (100 μM), seul l’efflux de dopamine a été observé pour le 4,4′-DMAR, et l’efflux de dopamine et de 5-HT a été observé pour le 4-MAR. Outre les interactions avec les transporteurs plasmalemmaux, il a été démontré que le 4,4′-DMAR inhibe l’absorption de dopamine médiée par le VMAT2 humain. Outre leurs effets principaux sur les transporteurs, des interactions mineures avec les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C et adrénergiques α2A ont été décrites pour le 4-MAR, et une faible affinité pour les récepteurs 5-HT2A et 5-HT2C a été décrite pour le 4,4′-DMAR.

Effets indésirables des analogues de l’aminorex

Les effets indésirables des drogues de synthèse aminorex qui ont été signalés par des utilisateurs sur diverses plateformes de discussion sur Internet comprennent l’agitation, la dysphorie, l’insomnie, l’amnésie, les attaques de panique, la psychose, les hallucinations, les spasmes faciaux, la dilatation des pupilles, l’écume à la bouche, la bouche sèche, la crispation de la mâchoire, les élévations de la température corporelle, la transpiration, les élévations du rythme cardiaque, les nausées et les jambes sans repos. L’hypertension pulmonaire (c’est-à-dire l’effet indésirable qui a conduit au retrait de l’aminorex du marché) a été associée à l’usage récréatif du 4-MAR. Des analogues de drogues de synthèse de l’aminorex ont été confirmés par analyse dans plusieurs décès liés à la drogue. Bien que d’autres substances aient été présentes dans la plupart des cas mortels, le 4,4′-DMAR a été mentionné comme étant la cause du décès ou comme ayant joué un rôle contributif dans plusieurs de ces décès. L’œdème cérébral, les crises d’épilepsie, l’hyperthermie, l’arrêt respiratoire et cardiaque et les hémorragies internes ont tous été répertoriés comme des effets indésirables ou des résultats d’autopsie associés à l’utilisation du 4,4′-DMAR.

Dérivés de la phenmétrazine

La phenmétrazine est un stimulant renforçant, qui était auparavant utilisé comme coupe-faim avant d’être finalement retiré du marché. Les drogues de synthèse dérivées de la phenmétrazine (Fig. 4) représentent une classe de drogues relativement peu étudiée, parmi lesquelles l’utilisation de la 3-fluorophenmetrazine (3-FPM) semble être la plus répandue.

Mécanisme d’action des dérivés de la phenmétrazine

Comme le composé d’origine, les dérivés fluorés de la phenmétrazine sont des substrats du NET et du DAT, avec une activité de substrat mineure au niveau du SERT. Les dérivés de la phenmétrazine à cycle méthylé ont été signalés comme ayant une plus grande puissance au niveau du SERT, en plus d’une activité au niveau du NET et du DAT. Les composés para-substitués se sont révélés avoir les effets sérotoninergiques les plus importants parmi les dérivés de la phenmétrazine, à l’instar des drogues de synthèse à base d’amphétamine et de cathinone substituées par un anneau.

Effets indésirables des dérivés de la phenmétrazine

D’après leur mécanisme d’action, les drogues de synthèse à base de phenmétrazine devraient provoquer une toxicité stimulante similaire à celle des amphétamines. Une série d’intoxications non mortelles impliquant le 3-FPM a été rapportée dans le cadre du projet suédois STRIDA, principalement avec des effets indésirables sympathomimétiques. Cependant, la polytoxicomanie a empêché l’attribution des effets observés au 3-FPM, soulignée par le fait que les caractéristiques cliniques incluaient certains effets opposés (par exemple, pupilles myotiques et dilatées, hypertension et hypotension). Néanmoins, les auteurs de cette série de cas suggèrent que le 3-FPM est un composé nocif, car un tiers des patients ont présenté des effets indésirables graves. Outre d’autres intoxications poly-médicamenteuses impliquant le 3-FPM, un cas de lésions rénales graves et d’ischémie des membres associées à l’utilisation de 3-FPM par voie intraveineuse a été rapporté. Les auteurs de ce dernier rapport de cas ont émis l’hypothèse que l’utilisation intraveineuse de 3-FPM a entraîné une vasoconstriction sévère, peut-être avec une infection concomitante, et a causé une ischémie généralisée.

Drogues de synthèse à base de thiophène

Divers analogues des amphétamines et des cathinones avec un groupe thiophène qui remplace l’anneau phényle sont apparus comme des drogues de synthèse (Fig. 4). Certaines drogues de synthèse à base de thiophène ont été décrites pour la première fois dans les années 1940 et ont produit des effets comparables à ceux de leurs analogues à base de phényle. À ce jour, la plupart des études pharmacologiques et des rapports toxicologiques portent sur la méthiopropamine (MPA), l’analogue thiophénique de la méthamphétamine.

Mécanisme d’action des drogues de synthèse à base de thiophène

Le MPA est un inhibiteur quasi-équipotent de l’absorption de la norépinéphrine et de la dopamine et il a été signalé qu’il interagissait avec divers récepteurs sérotoninergiques, adrénergiques, dopaminergiques, N-méthyl-d-aspartate (NMDA) et sigma-1.

Effets indésirables des drogues de synthèse à base de thiophène

La consommation de MPA a été associée à une toxicité aiguë importante et à des symptômes psychotiques, cardiovasculaires et gastro-intestinaux, notamment l’agitation, l’anxiété, la confusion, un niveau de conscience inférieur, l’insomnie, des hallucinations visuelles, des élévations de la créatine kinase, la tachycardie, des palpitations, une oppression thoracique, des nausées et des vomissements. Cependant, pour la plupart des cas d’intoxication, l’utilisation de plusieurs substances a été signalée, et la mesure dans laquelle le MPA a contribué aux effets indésirables signalés reste incertaine. Un décès dû à une utilisation isolée de MPA a été décrit, dans lequel une arythmie cardiaque induisant un collapsus cardiovasculaire a été désignée comme la cause probable du décès. Une neurodégénérescence dopaminergique et des lésions myocardiques, rénales et gastro-intestinales ont été observées chez des souris exposées à l’AMP.

Stimulants divers

Plusieurs drogues de synthèse sont apparues, qui n’appartiennent à aucune des classes abordées dans les sections précédentes. Toute substance qui interagit avec les transporteurs de monoamines peut potentiellement être vendue comme une drogue de synthèse stimulante, même si elle n’est pas ou peu apparentée chimiquement aux classes de stimulants largement utilisées. Un exemple d’une telle substance est le puissant bloqueur NET, DAT et SERT qu’est la diclofensine, un dérivé de la tétrahydroisoquinoléine qui a été développé à l’origine comme antidépresseur.

Sédatifs

Opioïdes synthétiques

Bien qu’il soit essentiel pour le traitement de la douleur, l’usage non médical des opioïdes constitue une menace pour la santé publique depuis des siècles et comprend l’usage récréatif de substances illégales, l’abus de médicaments sur ordonnance et l’adultération des drogues avec des opioïdes non pharmaceutiques. Les opioïdes provoquent l’euphorie, l’anxiolyse, des sentiments de relaxation et la somnolence. Leur utilisation répétée entraîne le développement d’une dépendance. Ces dernières années, la prévalence croissante du fentanyl non pharmaceutique, des fentanyls de synthèse très puissants et d’autres nouveaux opioïdes synthétiques (Fig. 5) a fortement contribué à la crise des opioïdes, en particulier aux États-Unis. Notamment, des substances de type fentanyl sont souvent détectées dans des décès qui sont vraisemblablement associés à la consommation d’héroïne par voie intraveineuse. La puissance supérieure du fentanyl et de ses analogues par rapport à l’héroïne classique entraîne un risque plus élevé d’overdose, en particulier lorsqu’ils sont confondus avec l’héroïne. Le fentanyl lui-même a été synthétisé pour la première fois en 1960 et est devenu essentiel et largement utilisé pour l’analgésie peropératoire et sous forme de patchs transdermiques pour la gestion de la douleur chronique. Après son approbation médicale, des rapports sur l’utilisation abusive du fentanyl par les cliniciens, puis par les patients, ont commencé à émerger, et plusieurs analogues du fentanyl sont apparus sur le marché illicite. Sur le marché européen de la drogue, 49 nouveaux opioïdes synthétiques ont été détectés entre 2009 et 2018, dont 34 sont des dérivés du fentanyl.

Mécanisme d’action des opioïdes synthétiques

Les nouveaux analogues du fentanyl et d’autres opioïdes synthétiques interagissent avec les récepteurs opioïdes couplés aux protéines G dans le cerveau et la moelle épinière en tant qu’agonistes partiels à complets des sous-types de récepteurs μ-, δ- et κ-opioïdes, avec une sélectivité pour le récepteur μ-opioïde. De multiples sources de données indiquent que l’agonisme des récepteurs μ-opioïdes est à l’origine des principaux effets pharmacologiques des opioïdes, notamment l’euphorie, l’analgésie, la dépression respiratoire et le développement de la dépendance. Un aperçu détaillé des mécanismes de signalisation et des effets comportementaux de l’activation des récepteurs opioïdes est fourni ailleurs. Le profilage pharmacologique in vitro ne semble être qu’un prédicteur limité de la puissance clinique des opioïdes. Cependant, les tests de pichenette sur la queue des rongeurs suggèrent pour la plupart des puissances distinctement plus importantes des nouveaux opioïdes synthétiques par rapport à la morphine. Par exemple, la puissance du fentanyl serait 50 à 200 fois supérieure à celle de la morphine, et la puissance du carfentanil serait environ 10 000 fois supérieure à celle de la morphine. Plusieurs opioïdes de prescription inhibent le NET et le SERT et interagissent avec les récepteurs 5-HT2. Le fentanyl a une affinité pour les récepteurs 5-HT1A et 5-HT2A, mais ne présente pas d’interactions pertinentes avec les transporteurs de monoamines. Aucune donnée n’est actuellement disponible sur les interactions des opioïdes de synthèse avec les transporteurs de monoamines.

Effets indésirables des opioïdes synthétiques

Les effets indésirables des nouveaux opioïdes de synthèse comprennent les symptômes typiques d’une surdose d’opioïdes, tels que des vertiges, une baisse du niveau de conscience, un myosis, une dépression du système nerveux central, une dépression respiratoire, un œdème pulmonaire, une hypoxie, une bradycardie, un prurit, des nausées, des vomissements, une constipation, ainsi que des symptômes tels que l’agitation, l’hypertension et la tachycardie. Des cas d’œdème pulmonaire, de lésion pulmonaire aiguë, d’hémorragie alvéolaire diffuse, d’insuffisance rénale et de rhabdomyolyse ont également été signalés chez des patients présentant une intoxication par des opioïdes de synthèse. L’opioïde synthétique 1-cyclohexyl-4-(1,2-diphényléthyl)pipérazine (MT-45) a été associé à une perte auditive bilatérale et à des troubles de l’audition, avec une déficience auditive neurosensorielle probablement irréversible et prononcée dans un cas. En outre, des symptômes cutanés et capillaires aigus suivis de graves complications oculaires tardives ont été signalés chez des patients dont l’utilisation du MT-45 avait été confirmée ; une opération de la cataracte a été nécessaire chez deux de ces patients. Il reste cependant à déterminer si les complications susmentionnées sont uniquement attribuables à la toxicité du MT-45. La toxicité sérotoninergique est un effet indésirable à prendre en compte pour les drogues de synthèse opioïdes lorsqu’elles sont associées à d’autres agents sérotoninergiques. Comme pour les opioïdes traditionnels, le sevrage des opioïdes de synthèse peut entraîner une détresse physiologique et psychologique. De nombreux décès ont été attribués aux opioïdes de synthèse seuls ou combinés à d’autres substances psychoactives. Frisoni et ses collègues ont récemment publié un aperçu des décès liés aux opioïdes qui ont été attribués aux opioïdes synthétiques. Outre la dépression du système nerveux central et la dépression respiratoire, la rigidité de la paroi thoracique après une utilisation intraveineuse pourrait être une cause de décès dans les cas de surdose d’opioïdes synthétiques. La naloxone, antagoniste compétitif des récepteurs μ-opioïdes, inverse rapidement les effets centraux et périphériques des opioïdes et constitue donc un antidote efficace contre la toxicité des opioïdes. Les soins initiaux prodigués aux patients intoxiqués par des opioïdes de conception doivent être axés sur la protection des voies respiratoires et le maintien de la respiration et de la circulation. La naloxone doit être administrée dès que possible.

Les benzodiazépines de synthèse

En 1960, le chlordiazépoxide est devenu la première des nombreuses benzodiazépines approuvées médicalement qui représentent aujourd’hui une classe de drogues largement prescrite pour le traitement des affections psychiatriques et neurologiques, en particulier l’insomnie et les troubles anxieux. L’abus de benzodiazépines est fréquent. Les principales raisons de cet abus sont de faciliter le sommeil, de faire face au stress, d’atténuer les effets des stimulants, de traiter soi-même les symptômes de sevrage et de se défoncer. Les benzodiazépines ont un potentiel limité en tant qu’euphorisants lorsqu’elles sont administrées seules. Toutefois, lorsqu’elles sont associées à des opioïdes, les benzodiazépines semblent renforcer les effets euphorisants de la consommation d’opioïdes. Depuis 2007, plusieurs drogues de synthèse à base de benzodiazépines (Fig. 5) sont devenues disponibles, dont certaines sont des précurseurs ou des métabolites de benzodiazépines délivrées sur ordonnance et sont approuvées pour un usage médical dans d’autres pays. Les effets des benzodiazépines de synthèse rapportés sur les forums Internet ressemblent à ceux des benzodiazépines de prescription. Des aperçus chronologiques de l’apparition des drogues de synthèse à base de benzodiazépines sur le marché des drogues récréatives ont été récemment publiés.

Mécanisme d’action des benzodiazépines de synthèse

Le mécanisme d’action de la plupart des drogues de synthèse à base de benzodiazépines n’a pas encore été étudié. Des expériences in silico suggèrent qu’ils médient leurs effets par des interactions au niveau des récepteurs de l’acide γ-aminobutyrique-A (GABA_A), comme les benzodiazépines sur ordonnance. Les récepteurs GABA_A sont des canaux ioniques constitués de pentamères de différentes compositions de sous-unités, répondant au neurotransmetteur inhibiteur GABA. Les benzodiazépines renforcent les effets du GABA en tant que modulateurs allostériques positifs en se liant à un site récepteur différent du site de liaison du GABA.

Effets indésirables des benzodiazépines de synthèse

Malgré leurs actions dépressives sur la fonction du système nerveux central et la respiration, l’utilisation isolée de benzodiazépines est rarement fatale. Toutefois, dans les cas d’intoxication signalés, les benzodiazépines de synthèse ont surtout été détectées en combinaison avec d’autres substances psychoactives, telles que des stimulants ou des dépresseurs. L’utilisation simultanée de benzodiazépines et d’autres dépresseurs, tels que les opioïdes et l’alcool, peut entraîner une dépression respiratoire prolongée et potentiellement mortelle. Les effets indésirables signalés des drogues de synthèse isolées à base de benzodiazépines sont typiques d’un toxidrome sédatif-hypnotique, mais peuvent inclure des symptômes atypiques dans certains cas, tels que l’agitation, l’hyperthermie et la tachycardie. La récente revue de Zawilska et Wojcieszak mentionne les effets indésirables suivants des benzodiazépines de synthèse : fatigue, troubles de la pensée, confusion, vertiges, somnolence, léthargie, amnésie, vision floue, troubles de l’élocution, palpitations et faiblesse musculaire, ainsi qu’hallucinations auditives et visuelles, délire, crises d’épilepsie, sommeil profond et coma à des doses élevées. L’utilisation chronique de benzodiazépines de synthèse peut également conduire au développement d’une tolérance et d’une dépendance. Des symptômes de sevrage, tels que l’anxiété, les crises de panique, l’agitation, l’insomnie, les crises d’épilepsie et les convulsions potentiellement mortelles, peuvent survenir après l’arrêt brutal de l’utilisation chronique de benzodiazépines de synthèse. Les benzodiazépines de synthèse auraient contribué à de nombreux décès. Dans quelques cas, la cause du décès a été uniquement attribuée à la benzodiazépine de synthèse phénazépam. Un résumé plus détaillé des décès liés aux benzodiazépines a été récemment publié.

Analogues de l’acide γ-aminobutyrique

Le γ-Hydroxybutyrate (GHB) est un acide gras à chaîne courte analogue du neurotransmetteur inhibiteur GABA. Il est devenu populaire parmi les consommateurs de drogues en raison de sa capacité à induire des sentiments d’euphorie et de relaxation, à réduire l’anxiété sociale et à augmenter la pulsion sexuelle. Bien qu’il s’agisse d’un composé endogène et que son sel de sodium soit approuvé comme médicament de prescription contre la narcolepsie, le GHB et ses précurseurs métaboliques (par exemple, le γ-butyrolactone [GBL] et le 1,4-butanediol [1,4-BD]) sont souvent qualifiés de drogues de synthèse en raison de leur production illicite très répandue dans des laboratoires clandestins. Parmi les autres analogues structurels du GABA qui sont devenus disponibles en tant que drogues de synthèse (Fig. 5), on peut citer le dérivé du GHB 4-méthyl-substitué, l’acide γ-hydroxyvalérique (GHV) et l’acide 4-amino-3-phényl-butyrique (phénibut).

Mécanisme d’action des analogues du GABA

Les récepteurs GABA_B métabotropiques couplés aux protéines G sont les principales cibles des drogues de synthèse analogues du GABA. D’autres mécanismes d’action postulés comprennent la liaison à haute affinité à des sites récepteurs distincts des récepteurs GABA_B (c’est-à-dire les récepteurs du GHB), la liaison à des sous-types spécifiques de récepteurs GABA_A et la modulation monoaminergique.

Effets indésirables des analogues du GABA

Des examens complets des complications cliniques potentielles liées à l’utilisation du GHB et de ses précurseurs métaboliques sont présentés ailleurs. Les bénéfices subjectifs du GHB et de ses analogues ne l’emportent sur les effets indésirables que dans une fourchette étroite de doses. Les effets indésirables comprennent une baisse du niveau de conscience, l’hypothermie, la dépression respiratoire, l’aspiration, la bradycardie, les troubles gastro-intestinaux et les effets indésirables non sédatifs, tels que l’agitation, les convulsions et la myoclonie. Ces effets indésirables ont généralement une durée relativement courte et sont habituellement pris en charge par des soins de soutien. Les inhibiteurs du GABA_B et du transporteur de monocarboxylate ont été proposés comme options thérapeutiques potentielles pour la dépression respiratoire induite par le GHB. Le GHB et ses analogues sont associés au développement rapide d’une tolérance. Un arrêt brutal après une consommation régulière peut déclencher un syndrome de sevrage potentiellement mortel qui peut se manifester par de l’agitation, de l’anxiété, de la confusion, de la désorientation, de la paranoïa, de l’agressivité, de l’insomnie, des hallucinations auditives et visuelles, des tremblements, de la transpiration, de l’hypertension et de la tachycardie. Les benzodiazépines semblent être le traitement de choix pour le sevrage du GHB et de ses analogues. Zvosec et ses collègues ont rapporté une série de 226 décès associés au GHB, dont 213 ont été attribués à un arrêt cardiorespiratoire et 13 à des accidents mortels. Dans environ un tiers de ces cas mortels, le GHB était le seul toxique détecté. Des résultats similaires ont été rapportés par Corkery et ses collègues, qui ont fait état d’une série de 159 décès associés au GHB et au GBL. La co-ingestion d’opioïdes augmente la toxicité dépressive du GHB, et la prise de stimulants ne semble pas prévenir la toxicité du GHB.

Dissociatifs

Drogues de synthèse à base d’arylcyclohexylamine et de diaryléthylamine

Les agents dissociatifs sont appréciés en médecine en raison de leurs effets pharmacologiques uniques. Toutefois, ces effets pharmacologiques sont également appréciés par les consommateurs de drogues récréatives. La kétamine, un anesthésique dissociatif, produit une analgésie sans dépression cardiovasculaire ou respiratoire à des doses qui produisent une anesthésie, une caractéristique qui n’est pas partagée par d’autres anesthésiques courants. En outre, la kétamine induit des actions antidépressives rapides et soutenues à une seule dose sous-anesthésique et est devenue une drogue récréative largement consommée en raison de ses effets dissociatifs, notamment les distorsions sensorielles et tactiles, l’euphorie et la dépersonnalisation. La kétamine a été synthétisée pour la première fois en 1962 en tant qu’anesthésique à courte durée d’action moins puissant que la phencyclidine (PCP), structurellement similaire, pour ce qui est de la production d’un délire d’émergence. Le PCP a été développé avant la kétamine en tant qu’anesthésique dissociatif prometteur, mais son utilisation chez l’homme et l’animal a été abandonnée en raison de ses effets secondaires défavorables. Diverses substances similaires ont fait l’objet d’études cliniques. Les dissociatifs ont commencé à apparaître sur le marché des drogues illicites à la fin des années 1960. Aujourd’hui, plusieurs drogues de synthèse dissociatives (Fig. 6) sont disponibles, principalement des arylcyclohexylamines (par exemple, la kétamine et le PCP) et des diaryléthylamines. Morris, Wallach et Brandt ont déjà publié des aperçus complets de l’histoire, de la disponibilité et de l’utilisation de plusieurs drogues de synthèse à base d’arylcyclohexylamine et de diaryléthylamine, ainsi que d’autres agents dissociatifs.

Mécanisme d’action des drogues de synthèse arylcyclohexylamine et diaryléthylamine

Comme la kétamine et le PCP, les drogues de synthèse dissociatives à base d’arylcyclohexylamine et de diaryléthylamine agissent comme des antagonistes non compétitifs relativement sélectifs des récepteurs ionotropiques glutamatergiques NMDA. Leur affinité pour les récepteurs NMDA est fortement corrélée à leur capacité clinique à induire des effets dissociatifs in vivo. Certaines drogues de synthèse dissociatives inhibent aussi modérément la recapture de la noradrénaline et de la dopamine, tandis que d’autres ont une affinité appréciable pour le SERT. L’affinité de liaison à divers récepteurs, y compris les récepteurs α-adrénergiques, sérotoninergiques, histaminergiques, cholinergiques, opioïdes et sigma, a été rapportée pour les arylcyclohexylamines et les diaryléthylamines. En résumé, l’antagonisme des récepteurs NMDA médiatise principalement les effets dissociatifs des arylcyclohexylamines et des diaryléthylamines, et les interactions avec d’autres cibles pharmacologiques peuvent modifier l’activité de différents composés.

Effets indésirables des drogues de synthèse à base d’arylcyclohexylamine et de diaryléthylamine

Les effets indésirables des drogues de synthèse dissociatives à base d’arylcyclohexylamine et de diaryléthylamine ressemblent aux effets indésirables des dissociatifs traditionnels, notamment l’agitation, la confusion, la désorientation, la dissociation, les hallucinations, l’amnésie, le nystagmus, les troubles de l’élocution, la diaphorèse, l’hypertension, la tachycardie, l’insuffisance rénale, les nausées, l’ataxie et la rigidité musculaire. Dans les cas graves, les drogues de synthèse dissociatives peuvent potentiellement provoquer des troubles neurologiques, qui se manifestent par une toxicité cérébelleuse ou une rhabdomyolyse. Les effets indésirables graves associés à l’inhalation de la méthoxétamine, une drogue de synthèse, comprennent des crises d’épilepsie, une hyponatrémie et une bradycardie sinusale. L’utilisation régulière de kétamine a été associée à un dysfonctionnement potentiellement irréversible de la vessie et à une insuffisance rénale subséquente. Des études chez l’animal suggèrent que cela pourrait également être une conséquence de l’utilisation régulière de méthoxétamine. Dans une enquête menée auprès d’utilisateurs de méthoxétamine, environ un quart d’entre eux ont signalé des symptômes urinaires. La prévalence des symptômes urinaires était liée à la fréquence de la consommation de méthoxétamine au cours du mois précédent, mais une consommation antérieure de kétamine aurait également pu contribuer à ces symptômes. D’autres drogues de conception dissociative peuvent également provoquer un dysfonctionnement aussi grave des voies urinaires, mais aucune recherche détaillée n’a été menée à ce sujet. En outre, l’utilisation aiguë et chronique de drogues de synthèse dissociatives entraîne potentiellement des effets de grande ampleur sur les systèmes de mémoire, à l’instar de la kétamine. Les drogues de synthèse dissociatives ont été impliquées dans de nombreuses intoxications mortelles, la plupart du temps en association avec d’autres drogues de synthèse, notamment des stimulants, des opioïdes, des cannabinoïdes et des psychédéliques. Wallach et Brandt ont précédemment publié un aperçu détaillé de la toxicologie clinique des différents analogues du PCP et des drogues de synthèse à base de diaryléthylamine et de kétamine.

Cannabinoïdes synthétiques

Le système endocannabinoïde est impliqué dans diverses fonctions physiologiques, notamment la cognition, le comportement, la mémoire, le contrôle moteur, la sensation de douleur, l’appétit, les paramètres cardiovasculaires, la motilité gastro-intestinale et l’immunorégulation. Le terme “cannabinoïde” désigne une classe de composés produits par Cannabis sativa et Cannabis indica, ainsi que des ligands endogènes et exogènes qui interagissent avec les récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1) et CB2 couplés aux protéines G. Les récepteurs CB1 sont principalement exprimés dans le cerveau et modulent la signalisation des neurotransmetteurs, tandis que les récepteurs CB2 sont abondants dans les tissus immunitaires. Les premiers cannabinoïdes synthétiques ont été développés dans la seconde moitié du XXe siècle pour étudier les systèmes de récepteurs endocannabinoïdes humains. Aujourd’hui, les cannabinoïdes synthétiques (Fig. 7) représentent la classe de drogues de synthèse la plus importante et la plus diversifiée sur le plan structurel, et certains de ces composés sont similaires aux phyto- et endocannabinoïdes. Les cannabinoïdes synthétiques sont souvent appelés “Spice”, d’après le premier produit de marque à base de cannabinoïdes synthétiques. Ils sont couramment appliqués aux herbes séchées qui imitent le cannabis. Les effets recherchés des cannabinoïdes synthétiques comprennent la relaxation, l’euphorie et la désinhibition, et ne diffèrent donc pas significativement des effets recherchés du Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC), le principal constituant psychoactif du cannabis. Cependant, par rapport au cannabis, les cannabinoïdes synthétiques ont un profil d’effets moins souhaitable et sont associés à des effets indésirables plus graves qui peuvent parfois entraîner la mort.

Mécanisme d’action des cannabinoïdes synthétiques

Divers cannabinoïdes synthétiques ont été signalés comme se liant aux récepteurs CB1 et CB2 avec une efficacité plus élevée sur les deux récepteurs par rapport au Δ9-THC. Une signalisation biaisée au niveau des récepteurs cannabinoïdes ou la perturbation de l’homéostasie mitochondriale peuvent jouer un rôle dans la différence entre les effets cliniques du Δ9-THC et des cannabinoïdes synthétiques, mais la recherche dans ce domaine n’en est qu’à ses débuts. Les récepteurs CB1 sont impliqués dans de multiples mécanismes qui conduisent à la suppression de la transmission synaptique. Comparée à l’expression des récepteurs CB2, la prédominance des récepteurs CB1 dans le système nerveux central indique qu’ils médient principalement les effets psychoactifs des cannabinoïdes synthétiques. Cette hypothèse est renforcée par des études qui ont rapporté que l’antagonisme des récepteurs CB1, mais pas l’antagonisme des récepteurs CB2, inhibe la baisse de la fréquence cardiaque et de la température corporelle induite par les cannabinoïdes synthétiques chez les rongeurs. Des études in vitro ont montré que divers métabolites de cannabinoïdes synthétiques conservent une certaine activité cannabimimétique, ce qui indique qu’ils pourraient contribuer aux effets pharmacologiques des drogues. En revanche, certaines substances présentées comme des drogues de synthèse cannabinoïdes n’ont qu’une faible affinité in vitro pour les récepteurs cannabinoïdes et ne parviennent pas à exercer une activité cannabinoïde significative in vivo, ce qui remet en question leur classification en tant que cannabinoïdes synthétiques. Seuls quelques cannabinoïdes synthétiques ont été étudiés à ce jour en ce qui concerne leurs interactions avec des cibles non cannabinoïdes, avec une affinité faible ou nulle pour la plupart des principaux récepteurs de neurotransmetteurs. Cela suggère que les effets différents des cannabinoïdes synthétiques par rapport au Δ9-THC sont principalement liés à une plus grande puissance et efficacité au niveau des récepteurs CB1, mais on ne peut pas exclure des effets possibles sur les récepteurs non cannabinoïdes et différentes voies de signalisation qui n’ont pas encore été découvertes. En outre, des différences pharmacocinétiques peuvent contribuer à ces différences.

Effets indésirables des cannabinoïdes synthétiques

Les effets indésirables les plus courants des cannabinoïdes synthétiques sont l’agitation, la somnolence, les vertiges, la confusion, les hallucinations, l’hypertension, la tachycardie, les douleurs thoraciques, les nausées et les vomissements, qui sont généralement de courte durée et ne nécessitent qu’un traitement symptomatique ou de soutien. Néanmoins, par rapport au cannabis, les complications associées à la consommation de cannabinoïdes synthétiques sont plus fréquentes et, dans certains cas, plus graves. Divers effets indésirables graves associés aux cannabinoïdes synthétiques ont été signalés. Cependant, nombre de ces cas ont été attribués à la consommation de cannabinoïdes de synthèse sur la seule base de déclarations de patients ou de témoins, sans confirmation analytique de l’identité et de la quantité de substances dans les fluides corporels ou les produits médicamenteux restants. Les complications cliniques graves qui ont été signalées comme étant associées à la consommation de cannabinoïdes de synthèse comprennent les convulsions et les crises d’épilepsie, les épileptiques de statut, la catatonie, le délire, l’accident vasculaire cérébral ischémique, hémorragie intracrânienne, embolie pulmonaire, pneumonie et infiltrats pulmonaires, dépression respiratoire, arythmies supraventriculaires et ventriculaires, ischémie et infarctus du myocarde, cardiomyopathie takotsubo, lésions hépatiques, lésions rénales aiguës, le syndrome d’hyperémèse et rhabdomyolyse. En outre, divers effets indésirables psychiatriques ont été signalés, notamment la paranoïa, la psychose et les idées d’automutilation et de suicide. L’arrêt soudain de la consommation de cannabinoïdes de synthèse chez les personnes en situation régulière.

Psychédéliques

Les psychédéliques sérotoninergiques induisent des altérations de la perception et des états cognitifs chez les utilisateurs. Les psychédéliques traditionnels, tels que la phénéthylamine 3,4,5-triméthoxyphénéthylamine (mescaline), les tryptamines N,N-diméthyltryptamine (DMT) et la psilocybine, ainsi que le diéthylamide de l’acide lysergique (LSD), alcaloïde de l’ergot de seigle, sont utilisés depuis toujours à des fins religieuses, comme agents thérapeutiques et comme drogues illicites sur le marché noir. Bien que les psychédéliques interagissent avec diverses cibles pharmacologiques, leurs effets psychédéliques sont principalement médiés par l’agonisme des récepteurs 5-HT2_A. L’affinité pour les récepteurs 5-HT2_A et 5-HT2_C est corrélée à la quantité de drogue qui induit des effets psychédéliques chez l’homme (figure 8). Il existe des analogues de drogues de synthèse de toutes les drogues psychédéliques traditionnelles, dont certaines ont été initialement développées par l’industrie ou des laboratoires universitaires, mais ont fini par se retrouver sur le marché des drogues illicites.

Phénéthylamines

Les dérivés de la mescaline constituent une grande partie des drogues psychédéliques de synthèse (Fig. 9). Les psychédéliques phénéthylamines les plus répandus sont les 2,5-diméthoxyphénéthylamines, qui portent un petit substitut lipophile en position 4 (appelées série 2C parce qu’elles portent deux atomes de carbone entre l’anneau benzénique et le groupe amino), et leurs analogues α-méthyl (amphétamine) légèrement plus puissants. Les dérivés psychédéliques de la phénéthylamine sont le plus souvent, mais pas exclusivement, modifiés chimiquement au niveau de l’anneau phényle. Il a été démontré que l’introduction d’un groupe N-benzylméthoxy (“NBOMe”) augmente la puissance des dérivés obtenus. L’incorporation de groupes 2′- et 5′-méthoxy dans des anneaux rigides a donné lieu à des analogues du tétrahydrobenzodifurane et du benzodifurane qui ont été vendus comme drogues de synthèse. Ces drogues de synthèse à base de tétrahydrobenzodifurane et de benzodifurane sont appelées analogues ” FLY ” et ” dragonFLY “, respectivement, en raison de la forme de leur structure chimique. Dans l’une des rares études cliniques portant sur une drogue de synthèse, il a été démontré que la 4-bromo-2,5-diméthoxyphényléthylamine (2C-B) induisait l’euphorie, le bien-être et des changements de perception, et qu’elle avait de légères propriétés stimulantes. Le 2C-B peut donc être classé comme un psychédélique avec des propriétés entactogènes, un profil d’effet qui est similaire à divers autres psychédéliques à base de phénéthylamine.

Mécanisme d’action des phénéthylamines

Comme d’autres psychédéliques, les phénéthylamines substituées interagissent principalement avec les récepteurs sérotoninergiques, avec la plus grande affinité pour les récepteurs 5-HT2_A. Les dérivés NBOMe ont une affinité plus élevée pour les récepteurs 5-HT2_A et 5-HT2_C et une affinité plus faible pour les récepteurs 5-HT1_A par rapport à leurs analogues 2C. Au niveau des récepteurs 5-HT2_A, les dérivés 2C et NBOMe se sont révélés être des agonistes partiels ou complets, selon l’essai fonctionnel in vitro. Les dérivés NBOMe et la plupart des dérivés 2C se sont révélés être des agonistes partiels des récepteurs 5-HT2_B. Au niveau des récepteurs 5-HT2_C, les dérivés 2C se sont révélés être des agonistes partiels ou complets, et les dérivés NBOMe se sont révélés être des agonistes complets. Conformément aux résultats in vitro, les phénéthylamines psychédéliques ont induit des comportements dépendants de la 5-HT2_A in vivo, tels que des secousses de chien mouillé, des contractions des muscles dorsaux et une réaction de contraction de la tête. Outre les interactions avec les récepteurs sérotoninergiques, il a été démontré que les psychédéliques à base de phénéthylamine interagissent avec d’autres cibles monoaminergiques, notamment les récepteurs adrénergiques, dopaminergiques et histaminergiques, les transporteurs de monoamines et les MAO. Cependant, la plupart de ces interactions sont faibles par rapport aux interactions puissantes avec les récepteurs sérotoninergiques. Par conséquent, elles ont très probablement peu ou pas de pertinence pharmacologique pour les actions des psychédéliques à base de phénéthylamine. Des études sur les rongeurs ont suggéré des effets de renforcement pour les dérivés NBOMe qui impliquent le système dopaminergique. Le dérivé NBOMe 4-iodo-2,5-diméthoxy-N-(2-méthoxybenzyl)phénéthylamine (25I-NBOMe) s’est avéré augmenter les niveaux extracellulaires de dopamine, de 5-HT et de glutamate dans le cortex frontal du rat, mais on ne sait pas comment ces résultats se traduisent chez l’homme.

Effets indésirables des phénéthylamines

La plupart des effets indésirables fréquemment signalés des psychédéliques à base de phénéthylamine sont partagés par les psychédéliques d’autres classes chimiques, notamment l’agitation, les hallucinations, la somnolence, la confusion, la mydriase, l’agression, l’hyperthermie, l’hypertension et la tachycardie. En outre, des effets indésirables graves ont été associés à l’utilisation de phénéthylamines psychédéliques, notamment une psychose aiguë, des crises d’épilepsie, un coma, un œdème cérébral, des troubles neurologiques graves et durables, un syndrome sérotoninergique, une insuffisance respiratoire prolongée, une insuffisance rénale, une défaillance de plusieurs organes, une acidose métabolique et une rhabdomyolyse. En outre, le 1-(4-bromofuro[2,3-f][1]benzofuran-8-yl)propan-2-amine (Bromo-dragonFLY) a été associé à une puissante vasoconstriction, à une ischémie et à une nécrose des tissus chez les patients, ce qui peut être dû à l’activation des récepteurs sérotoninergiques et adrénergiques combinée à une stabilité métabolique et à des effets durables. Un cas remarquable d’intoxication massive à la 4-éthyl-2,5-diméthoxyphénéthylamine (2C-E) et au Bromo-dragonFLY chez 29 participants à un séminaire ésotérique de fin de semaine a été rapporté. À l’arrivée des ambulanciers, certains des participants au séminaire se roulaient par terre et criaient, tandis que d’autres étaient inconscients ou ne réagissaient pas. Plusieurs participants présentaient de graves délires et des symptômes physiques, notamment des crises généralisées, des douleurs, une détresse respiratoire et une tachycardie (Iwersen-Bergmann et al. 2019). Dans certains cas graves, l’utilisation de phénéthylamines psychédéliques a même entraîné la mort. Les effets indésirables des différentes drogues de synthèse à base de phénéthylamine sont pour la plupart comparables. Toutefois, une incidence plus élevée d’hallucinations, de délires et de crises d’épilepsie à épisode unique a été observée pour les dérivés NBOMe par rapport aux dérivés 2C. Cela peut s’expliquer par la puissance plus élevée des dérivés NBOMe par rapport à la plupart des autres psychédéliques à base de phénéthylamine. Plusieurs rapports ont établi un lien entre des intoxications graves et des phénéthylamines substituées, mais l’absence de confirmation analytique de la drogue empêche l’attribution directe des effets indésirables aux phénéthylamines. Par exemple, une femme de 43 ans aurait développé de graves maux de tête, une encéphalopathie progressive et une quadraparésie dans les 48 heures suivant la prise d’une forme liquide de 2C-B synthétisée selon un manuel disponible sur Internet. Cependant, l’urine du patient s’est révélée positive aux cannabinoïdes uniquement, et un échantillon de la drogue ingérée n’a pas pu être obtenu pour analyse. De même, un patient s’est présenté aux urgences avec des hallucinations et une agitation qui ont évolué vers un état épileptique après avoir consommé de la 4-chloro-2,5-diméthoxyamphétamine (DOC). Outre la présence de DOC confirmée par analyse, l’examen toxicologique s’est révélé positif pour les cannabinoïdes et les opioïdes, ce qui a empêché d’attribuer l’apparition des crises au DOC. En outre, les médias ont fait état de plusieurs décès dus à la consommation de dérivés 2C, mais l’exactitude de ces informations ne peut être vérifiée.

Tryptamines

La structure de base des drogues de synthèse à base de tryptamine contient un anneau indole relié à un groupe amino par une chaîne latérale éthyle, une caractéristique structurelle partagée par la 5-HT. La DMT, qui entre dans la composition de l’ayahuasca, un breuvage psychoactif, et la psilocybine, contenue dans les champignons Psilocybe spp. ont été utilisées dans des contextes socioculturels et rituels depuis l’Antiquité. Ils ont récemment suscité un regain d’intérêt pour leur utilisation thérapeutique. Outre les composés naturels, les propriétés psychédéliques de diverses tryptamines synthétiques (Fig. 9) ont été décrites.

Mécanisme d’action des tryptamines

Comme pour les autres psychédéliques, l’agonisme des récepteurs 5-HT2_A joue un rôle clé dans la médiation des effets psychédéliques des tryptamines naturelles et synthétiques. Bien que la médiation des effets fonctionnels opposés sur les récepteurs 5-HT2_A, l’activation simultanée des récepteurs 5-HT1_A a été suggérée pour contribuer aux effets qualitatifs des psychédéliques tryptamines, les distinguant des psychédéliques phénéthylamines. La plupart des psychédéliques tryptaminiques traditionnels et nouveaux se lient aux récepteurs 5-HT1_A et 5-HT2_A avec une affinité similaire. Certaines tryptamines sont légèrement plus sélectives pour l’un ou l’autre sous-type de récepteur (Rickli et al. 2016). Cependant, divers psychédéliques tryptamines ont été signalés comme étant inactifs au niveau du récepteur 5-HT1_A dans les essais fonctionnels à des concentrations pertinentes (EC50 > 10 μM) ou agissent principalement comme des agonistes partiels avec une puissance significativement plus faible par rapport aux récepteurs 5-HT2_A, au niveau desquels les psychédéliques tryptamines agissent comme des agonistes modérés à complets. Au niveau des récepteurs 5-HT2_B, les psychédéliques tryptamines traditionnels et nouveaux ont des profils très hétérogènes, avec des puissances et des efficacités différentes. Par exemple, la 5-méthoxy-α-méthyltryptamine (5-MeO-αMT) est un puissant agoniste complet du récepteur 5-HT2_B avec une CE50 dans la gamme des faibles nanomolaires, tandis que la psilocine et la 4-hydroxy-N-méthyl-N-éthyltryptamine (4-HO-MET) sont inactives au niveau du récepteur 5-HT2_B (CE50 > 20 μM). Il a été démontré que les drogues de synthèse à base de tryptamine se lient aux récepteurs 5-HT2_C, mais avec une affinité légèrement inférieure par rapport aux récepteurs 5-HT2_A. Outre leurs effets primaires sur les récepteurs sérotoninergiques, il a été démontré que les tryptamines se lient à diverses cibles in vitro, y compris les récepteurs adrénergiques, dopaminergiques et histaminergiques. En outre, contrairement aux psychédéliques à base de phénéthylamine ou de lysergamide, de nombreux psychédéliques à base de tryptamine interagissent avec les transporteurs de monoamines à des concentrations pharmacologiquement pertinentes. En plus de certaines interactions avec le DAT et le NET pour certains composés, les tryptamines ont les interactions les plus puissantes avec le transporteur SERT. Le DMT et d’autres psychédéliques tryptaminiques ont été signalés comme provoquant un efflux de 5-HT, ce qui suggère qu’ils sont des substrats du transporteur. En revanche, d’autres psychédéliques tryptaminiques, dont la psilocine, agissent comme des inhibiteurs de transporteurs dépourvus d’activité de substrat. Outre les interactions avec les transporteurs transmembranaires de monoamines, une activité de substrat au niveau du VMAT a été décrite pour les psychédéliques tryptamines. Les tryptamines sont susceptibles d’être métabolisées par les MAO, et les inhibiteurs de MAO contrecarrent la dégradation importante des tryptamines après utilisation orale.

Effets indésirables des tryptamines

Comme les autres psychédéliques, les psychédéliques à base de tryptamine altèrent la perception et peuvent induire des troubles psychologiques chez les usagers, y compris une psychose aiguë. Les effets indésirables des drogues de synthèse à base de tryptamine comprennent l’agitation, la désorientation, l’obscurcissement de la conscience, la confusion, les hallucinations, l’amnésie, la catalepsie, la mydriase, la tachypnée, l’hypertension et la tachycardie. La consommation de 5-méthoxy-N,N-diisopropyltryptamine (5-MeO-DiPT) a été associée à un trouble de la perception des hallucinogènes et il a été proposé qu’elle joue un rôle dans le développement de délires prolongés. Dans des cas graves, l’utilisation de drogues de synthèse à base de tryptamine a entraîné une insuffisance rénale aiguë et une rhabdomyolyse. En outre, plusieurs décès après l’utilisation de drogues de synthèse à base de tryptamine ont été signalés.

Lysergamides

Plusieurs dérivés du LSD ont été décrits dans la littérature scientifique, et ces dérivés apparaissent de plus en plus comme des drogues de synthèse (Fig. 9). Il a été démontré que les drogues de synthèse dérivées du LSD, à savoir le 1-acétyl-LSD (ALD-52), le 1-propionyl-LSD (1P-LSD) et le 1-butyryl-LSD (1B-LSD), sont métabolisées en LSD in vitro et sont donc considérées comme des précurseurs du LSD aux effets très similaires. Alors que les effets autodéclarés de certains analogues du LSD sont similaires à ceux du LSD, mais avec des effets légèrement plus faibles ou moins agréables, d’autres analogues du LSD ont été signalés comme étant nettement moins puissants ou sensiblement différents du LSD en termes d’effets.

Mécanisme d’action des lysergamides

Plusieurs drogues de synthèse dérivées du LSD induisent une réaction de contraction de la tête chez la souris, et le prétraitement avec un antagoniste sélectif du récepteur 5-HT2_A abolit la réaction de contraction de la tête induite par le 1P-LSD. Cela indique que, comme pour le LSD, l’activation des récepteurs 5-HT2_A est le médiateur des effets comportementaux des analogues du LSD. En outre, l’activation des récepteurs 5-HT1A contribue probablement aux effets qualitatifs des drogues de synthèse lysergamides de manière similaire au LSD et aux psychédéliques tryptamines. Outre les différences d’affinité, les drogues de synthèse dérivées du LSD pourraient activer les récepteurs 5-HT2_A avec une puissance relative inférieure à celle du LSD, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour vérifier cette hypothèse. En outre, on ne sait pas exactement comment les effets comportementaux des drogues de synthèse à base de lysergamide chez l’animal se traduisent chez l’homme.

Effets indésirables des lysergamides

On sait peu de choses sur les effets indésirables des drogues de synthèse à base de lysergamide. Un cas d’un jeune homme de 17 ans ayant développé de l’anxiété, des hallucinations, de l’agitation, une élévation de la pression artérielle, des palpitations et de la tachycardie après avoir ingéré du 1P-LSD a été rapporté. Le 1P-LSD a été confirmé comme ingrédient du papier buvard ingéré, mais n’a pas pu être détecté dans les échantillons d’urine ou de sérum, bien qu’il soit suffisamment stable dans ces matrices. Cependant, du LSD a été détecté dans les deux échantillons, ce qui renforce l’hypothèse selon laquelle le 1P-LSD est facilement métabolisé en LSD chez l’homme. Le patient a indiqué qu’il avait récemment utilisé le 3-FPM, un dérivé de la phenmétrazine, un stimulant. Les faibles concentrations sériques de 3-FPM qui ont été détectées au moment de l’admission à l’hôpital ne devraient toutefois pas entraîner d’effets aigus. Les symptômes de ce cas d’intoxication au 1P-LSD correspondent aux effets indésirables signalés du LSD, dont on sait qu’il peut provoquer des troubles psychologiques et augmenter modérément la température corporelle, la pression artérielle et le rythme cardiaque. Les effets physiologiques indésirables aigus du LSD comprennent des difficultés de concentration, un déséquilibre, un sentiment d’épuisement, des vertiges, des maux de tête, une sécheresse de la bouche, un manque d’appétit et des nausées. Nichols et Grob ont récemment examiné le risque de toxicité du LSD chez les utilisateurs et ont conclu qu’il était très faible. Les quelques cas de décès attribués à la toxicité du LSD étaient soit associés à des surdoses massives ou à la contrainte physique, soit potentiellement causés par des drogues non détectées lors de l’analyse toxicologique. À l’heure actuelle, aucune preuve ne suggère que l’une des drogues de synthèse à base de lysergamide actuellement disponibles soit significativement plus toxique que le LSD.

Drogues de synthèse destinées à améliorer les performances

Les agents dopants de synthèse sont devenus de plus en plus populaires en dehors de la communauté sportive professionnelle et comprennent les stéroïdes anabolisants, les hormones peptidiques, les mimétiques de facteurs de croissance et les modulateurs hormonaux et métaboliques. Ces substances sont principalement utilisées pour améliorer les performances et l’image, en exerçant des effets par le biais de plusieurs mécanismes différents au sein du système hormonal. Les effets indésirables qui sont associés aux drogues de synthèse destinées à améliorer les performances comprennent l’hypogonadisme secondaire, la gynécomastie, l’infertilité, l’hypertension, l’accident vasculaire cérébral ischémique, la cardiotoxicité, l’hépatotoxicité et l’insuffisance rénale. Outre les substances prises pour améliorer les performances sportives et l’apparence, des drogues de synthèse prises pour améliorer les performances sexuelles, telles que des inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 dont le profil de sécurité n’est pas connu, ont également fait leur apparition. Ces substances peuvent potentiellement induire des troubles visuels ou des interactions médicamenteuses graves.

Risques divers associés à la consommation de drogues de synthèse

Outre les effets indésirables associés à des classes spécifiques de drogues de synthèse, certains risques généraux sont essentiellement les mêmes que pour les drogues traditionnelles. Par exemple, l’assurance qualité n’est pas garantie pour les drogues de synthèse clandestines. Le manque d’informations sur la pureté, les erreurs d’étiquetage, les impuretés pharmaceutiques et les agents de coupe dangereux peuvent constituer un risque pour les consommateurs de drogues. Une série de patients qui se sont présentés à l’hôpital avec une coagulopathie et une diathèse hémorragique liées à des adultérants rodenticides anticoagulants à longue durée d’action de cannabinoïdes synthétiques illustre leurs conséquences potentiellement fatales. Les interactions médicamenteuses potentiellement graves constituent un risque lorsque plusieurs substances sont utilisées, y compris des médicaments sur ordonnance. Les sous-produits et les impuretés peuvent présenter des risques tels que la perforation du septum en cas d’insufflation ou des ulcères nécrotiques et des infections en cas d’injection. Le trouble de la perception persistante des hallucinogènes a été associé aux psychédéliques, aux cannabinoïdes et aux psychostimulants, se manifestant par des symptômes perceptifs prolongés ou récurrents. Les changements neurologiques et psychologiques qui sont associés aux drogues de synthèse peuvent nuire à la sécurité de la conduite, et la conduite sous influence peut gravement compromettre la sécurité routière.

Remarques finales

Les drogues de synthèse sont souvent utilisées en association avec d’autres substances, ce qui empêche de réaliser des évaluations précises du degré d’implication des substances individuelles dans la toxicité clinique chez les patients. En outre, les drogues de synthèse peuvent ne pas être détectées lors des dépistages de routine. Néanmoins, les profils pharmacologiques et toxicologiques de la plupart des classes de drogues de synthèse sont similaires à ceux des drogues d’abus traditionnelles qui leur sont apparentées. Les stimulants agissent principalement comme substrats ou inhibiteurs des transporteurs de monoamines. L’intoxication par les stimulants se manifeste principalement par des effets indésirables sympathomimétiques, dont le traitement est essentiellement de soutien. Des benzodiazépines peuvent être administrées pour contrôler l’agitation, l’hypertension et les convulsions. Certains stimulants, dont la MDMA, ont un profil sérotoninergique marqué. Les effets indésirables qui leur sont associés, tels que le syndrome sérotoninergique, peuvent constituer des complications cliniques potentiellement graves. L’agonisme des récepteurs μ-opioïdes est à l’origine des principaux effets pharmacologiques des opioïdes, tandis que les récepteurs GABA_A et GABA_B sont à l’origine des effets des benzodiazépines de synthèse et des analogues du GHB, respectivement. Les sédatifs, y compris les opioïdes synthétiques et les analogues du GHB, présentent un risque d’arrêt cardio-respiratoire, en particulier lorsqu’ils sont utilisés en association avec d’autres dépresseurs, tels que l’alcool et les benzodiazépines. La prise en charge initiale du patient doit se concentrer sur la protection des voies respiratoires et le maintien de la respiration et de la circulation. La naloxone est un antidote efficace contre la toxicité des opioïdes. Les drogues de synthèse dissociatives agissent comme des antagonistes des récepteurs NMDA et induisent des effets indésirables similaires aux anesthésiques dissociatifs que sont la kétamine et le PCP. Par rapport au Δ9-THC, les cannabinoïdes synthétiques agissent comme des agonistes plus puissants et plus efficaces des récepteurs CB1 et CB2, mais la prédominance des récepteurs CB1 dans le système nerveux central suggère qu’ils médient principalement les effets psychoactifs. Par rapport au cannabis, les effets des cannabinoïdes synthétiques sont moins désirables et les effets indésirables sont plus graves. Les psychédéliques sérotoninergiques modifient la perception et la cognition principalement par l’agonisme des récepteurs 5-HT2_A. Outre les troubles psychologiques, les psychédéliques peuvent induire des effets physiques indésirables, qui sont généralement de courte durée. Dans de rares cas, la consommation de drogues de synthèse peut entraîner de graves complications psychiatriques et physiques, voire la mort. La consommation d’une seule drogue et une connaissance plus précise de l’identité, de la puissance et de la pureté des substances peuvent réduire les risques liés à la consommation de drogues de synthèse.