Heilig, M., Augier, E., Pfarr, S., & Sommer, W. H. (2019). Developing neuroscience-based treatments for alcohol addiction: A matter of choice?. Translational psychiatry, 9(1), 255.

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Abstract

La consommation excessive d’alcool est à l’origine d’une crise de santé publique permanente et représente environ 5 % de la charge de morbidité mondiale. Une minorité de personnes qui consomment de l’alcool à des fins récréatives développent une dépendance à l’alcool (ci-après appelée “alcoolodépendance” ou simplement “alcoolisme”), un état caractérisé par une préférence systématiquement biaisée pour l’alcool au détriment de récompenses saines, et par une consommation continue malgré des conséquences négatives (“compulsivité”). L’alcoolisme est sans doute le domaine où les besoins médicaux non satisfaits sont les plus pressants en psychiatrie, seule une petite partie des patients recevant des traitements efficaces et fondés sur des données probantes. Les médicaments actuellement approuvés pour le traitement de l’alcoolisme ont des effets de faible ampleur et leur utilisation clinique est négligeable. Aucun médicament mécaniquement nouveau n’a été approuvé depuis 2004, et les résultats précliniques prometteurs ne se sont pas traduits par de nouveaux traitements. Cette situation a contribué à la résurgence du débat sur la question de savoir si et dans quelle mesure la dépendance à l’alcool représente un état pathologique ou reflète des choix inadaptés sans pathologie cérébrale sous-jacente. Nous examinons ici ce paysage et discutons des défis, des leçons apprises et des opportunités de réoutiller le développement de médicaments dans cet important domaine thérapeutique.

L’alcoolodépendance : un domaine où les besoins médicaux non satisfaits sont importants

La consommation excessive d’alcool est responsable d’environ 5 % de la charge de morbidité mondiale et de près de 6 % de l’ensemble des décès. À bien des égards, les dommages causés par l’alcool dépassent ceux causés par les drogues illicites. Une population de personnes dépendantes de l’alcool et ayant une consommation très importante, définie comme >100 ou 60 g/jour pour les hommes ou les femmes, respectivement, est affectée de manière disproportionnée. Cette population, qui représente environ 0,8 % des personnes âgées de 15 à 65 ans dans un groupe de pays européens, est à l’origine d’environ la moitié des cas de cirrhose du foie et a une espérance de vie considérablement réduite, de 25 à 31 ans.

Seuls 25 % environ des alcooliques reçoivent un traitement ; pour ceux qui en bénéficient, il s’écoule environ dix ans entre le moment où ils remplissent les critères de diagnostic et celui où ils reçoivent un traitement. Ce déficit de traitement est en grande partie dû au manque de traitements efficaces et bien acceptés par les patients. Il existe des traitements comportementaux dont l’efficacité est prouvée, mais leurs effets sont modestes6. Les pharmacothérapies pour l’alcoolisme sont peu nombreuses, leur efficacité et leur acceptation par les patients sont limitées, et leur adoption dans la pratique clinique est minime. On prétend souvent que les médicaments contre l’alcoolisme ne sont pas développés parce que leur potentiel commercial serait faible, mais les données suggèrent le contraire. Le marché du traitement de l’alcoolisme a été estimé à environ 35 milliards de dollars par an rien qu’aux États-Unis. Cependant, la plupart des traitements se déroulent en dehors du système médical. Le manque de médicaments ayant des effets importants et bien acceptés par les patients explique en grande partie cette situation, mais d’autres facteurs, tels que la formation insuffisante des médecins en matière de toxicomanie, y contribuent également.

Options actuelles

Des médicaments à trois mécanismes sont actuellement approuvés pour le traitement de la dépendance à l’alcool par l’Agence européenne des médicaments (EMA) ou la Food and Drug Administration (FDA). Le plus ancien, le disulfirame, inhibiteur de l’aldéhyde déshydrogénase, reste le plus utilisé. Son mécanisme d’action est périphérique et il ne peut pas soulager l’état de manque ou d’autres états subjectifs associés à l’alcoolisme. Son utilisation est associée à une faible observance et son efficacité n’est pas prouvée, à moins qu’il ne soit administré sous surveillance. Le disulfirame continue d’avoir sa place dans la pratique clinique lorsque la sobriété doit être assurée pendant un certain temps, par exemple pour diagnostiquer une comorbidité psychiatrique. Pour le reste, il ne présente qu’un intérêt limité dans le cadre de la présente discussion.

La preuve de principe d’une intervention neuropharmacologique dans la dépendance à l’alcool a d’abord été apportée par l’antagoniste opioïde à préférence mu, la naltrexone. Les peptides opioïdes actifs au niveau des récepteurs mu sont libérés par la prise d’alcool et contribuent à la récompense de l’alcool. On pense que la naltrexone interfère avec cette cascade. L’effet global de la naltrexone est modeste, mais il s’agit d’une moyenne d’une réponse hétérogène, qui varie fortement en fonction des caractéristiques individuelles des patients. Parmi ces caractéristiques, les prédicteurs de la réponse clinique comprennent les antécédents familiaux de problèmes d’alcool, l’apparition précoce de la consommation problématique d’alcool, le fait d’être un homme, d’éprouver de forts souvenirs liés à la récompense de l’alcool ou des états de manque, et de respecter le traitement. Le rôle de l’observance peut être envisagé à la lumière de nombreuses données empiriques étayant l’idée que la transmission des opioïdes joue un rôle clé dans le “goût” des récompenses naturelles. Sur la base de ces résultats, on peut émettre l’hypothèse que la naltrexone est susceptible d’atténuer les récompenses naturelles, ce qui limite l’incitation à rechercher ce traitement et à s’y conformer. Une formulation dépôt de la naltrexone a été mise au point pour améliorer l’observance, mais son coût élevé limite son utilisation. Un autre antagoniste opioïde approuvé pour le traitement de l’alcoolisme en Europe, le nalméfène, partage son principal mécanisme d’action avec la naltrexone, ce qui rend peu probable des différences majeures dans le profil clinique.

L’acamprosate, analogue de l’homo-taurine, est approuvé pour le traitement de l’alcoolisme et son efficacité est étayée par une méta-analyse. L’ampleur de l’effet est toutefois faible et n’a pas été reproduite dans l’essai le plus important. Tant dans les modèles animaux que chez les patients, l’acamprosate influence les mécanismes glutamatergiques. Les données animales suggèrent que les personnes gravement dépendantes, chez qui le dérèglement glutamatergique est le plus prononcé, devraient être les plus susceptibles de répondre à l’acamprosate. Cependant, le mécanisme moléculaire exact par lequel l’acamprosate exerce son effet reste inconnu, et il a été suggéré qu’il fonctionne simplement comme un transporteur d’ions calcium dans le SNC. Ce mécanisme pourrait contribuer à expliquer sa faible puissance ; la dose quotidienne recommandée est de 2 g. La combinaison d’une efficacité modeste, d’une demi-vie courte qui nécessite une administration trois fois par jour et d’une fréquence élevée d’effets secondaires gastro-intestinaux a conduit à une adoption clinique très limitée de l’acamprosate.

Les méta-analyses confirment également l’efficacité de certains médicaments qui n’ont pas été approuvés pour le traitement de la dépendance à l’alcool, mais qui le sont pour d’autres indications. Parmi ces médicaments, le topiramate, un antiépileptique, bénéficie peut-être du soutien le plus solide. Le topiramate a des mécanismes d’action moléculaires complexes, mais comme son efficacité semble être modérée par un polymorphisme au niveau du locus codant pour la sous-unité GRIK1 du récepteur de la kaïnate, ses actions sont susceptibles d’être médiées par des mécanismes glutamatergiques. L’efficacité de l’ondansétron, un antagoniste 5HT3 antiémétique, a été démontrée dans certaines populations de patients. Il existe d’autres médicaments autorisés dont l’efficacité dans l’alcoolodépendance a été démontrée, ce qui suggère qu’ils pourraient être envisagés pour une réaffectation. Il s’agit notamment de la varénicline, agoniste partiel nicotinique, qui bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché pour le sevrage tabagique, et du baclofène, agoniste GABA-B, qui est utilisé depuis longtemps pour la spasticité.

Plusieurs médicaments approuvés pour le traitement de la dépendance à l’alcool, et quelques autres dont les données soutiennent l’utilisation non indiquée sur l’étiquette, pourraient ne pas sembler si mauvais. Malheureusement, les réalités du terrain brossent un tableau différent. Les médicaments présentés dans la section ci-dessus ne sont prescrits qu’à une infime partie des patients alcooliques. Même au sein de l’administration américaine de la santé des vétérans, où la prévalence des troubles liés à la consommation d’alcool est élevée et où des stratégies systématiques d’identification sont en place, seuls 3 % environ des patients diagnostiqués comme alcooliques reçoivent des médicaments sur ordonnance, alors que les chiffres correspondants ont été estimés à 0,07 % dans l’ensemble et à 5,8 % chez les personnes cherchant un traitement spécialisé ailleurs. Un quart de siècle d’investissements publics considérables dans le financement de la recherche et d’efforts universitaires pour mettre au point des pharmacothérapies pour la dépendance à l’alcool n’ont eu que peu ou pas d’impact sur le monde réel des patients. C’est sans doute l’une des principales raisons pour lesquelles le concept de dépendance en tant que maladie du cerveau est de plus en plus contesté.

Une crise translationnelle

La charge de morbidité liée à l’alcoolisme et l’incapacité des médicaments existants à améliorer de manière significative les résultats de cette pathologie incitent fortement la recherche à identifier de nouveaux mécanismes pharmacothérapeutiques. C’est dans cette optique que les études neuroscientifiques sur l’alcoolodépendance ont connu une croissance exponentielle au cours des deux dernières décennies. Cette expansion est en grande partie due à l’Institut national américain sur l’abus d’alcool et l’alcoolisme (NIAAA), qui s’est fixé comme priorité de promouvoir les neurosciences en vue de répondre aux besoins de traitement. La tâche à accomplir est aussi importante que difficile. L’alcool agit sur une multitude de cibles cérébrales, notamment de multiples récepteurs ionotropiques pour le GABA et le glutamate, ainsi que des récepteurs métabotropiques pour le GABA, le glutamate, la dopamine et les opioïdes endogènes. On ne sait pas encore très bien laquelle de ces actions est à l’origine de l’initiation, de la progression et du maintien de la dépendance à l’alcool. L’identification des mécanismes susceptibles d’être ciblés par de nouveaux traitements de l’alcoolisme constitue donc un défi majeur.

La croissance quantitative des neurosciences de l’alcoolodépendance, combinée à des avancées techniques et méthodologiques majeures, incite à l’optimisme. Dans l’ensemble du domaine de la dépendance, des outils de plus en plus sophistiqués ont permis aux chercheurs d’identifier les substrats neuronaux putatifs de la récompense de la drogue, du sevrage prolongé et de la rechute à l’aide de modèles animaux. Les méthodes optogénétiques et chimiogénétiques, associées à des outils sophistiqués de ciblage des gènes et à des méthodes de visualisation in vivo, ont ouvert de nouvelles voies de recherche permettant de définir et de contrôler avec précision les circuits neuronaux qui sous-tendent ces comportements. Cette recherche utilise généralement des modèles dans lesquels les animaux de laboratoire s’auto-administrent des drogues, ce qui est largement considéré comme valable car la plupart des drogues consommées par les humains sont également auto-administrées par les rongeurs et les singes.

Malgré tous ces progrès, aucun traitement amélioré de l’alcoolisme n’a vu le jour. En fait, certains des mécanismes thérapeutiques les plus prometteurs identifiés par la recherche fondamentale ont échoué dans le développement clinique. Dans l’ensemble, les neurosciences ont tout simplement eu très peu d’impact sur le traitement clinique de l’alcoolisme. Cette situation est représentative d’une crise translationnelle plus large dans le domaine des neurosciences psychiatriques. Parce que les échecs translationnels dans ce domaine ont été la règle plutôt que l’exception, l’industrie pharmaceutique s’est largement retirée des efforts visant à développer de nouveaux médicaments psychiatriques. En conséquence, l’utilité des modèles animaux dans la recherche sur les troubles psychiatriques, y compris la toxicomanie, est également remise en question.

Il convient également de noter qu’une compréhension approfondie du mécanisme d’action d’un médicament n’est en aucun cas une condition sine qua non de l’efficacité thérapeutique. Après tout, le site d’action de substances telles que la cocaïne est connu depuis des décennies et pourtant il n’y a pas eu de progrès plus importants dans la thérapeutique de la dépendance à la cocaïne. De même, les actions connues de l’alcool sur le système dopaminergique ont été ciblées à de nombreuses reprises, avec des résultats négatifs, voire néfastes, dans tous ces essais (voir réf. 14). Il est devenu évident que, sans la capacité de déterminer l’état spécifique du système dopaminergique d’un individu et sa réactivité, l’interférence pharmacologique directe avec les récepteurs et les transporteurs de la DA a peu de chances de réussir en tant qu’approche thérapeutique viable.

Le fait que la pharmacothérapie n’ait pas permis jusqu’à présent d’obtenir plus que des gains marginaux dans le traitement de l’alcoolisme suggère fortement que le statu quo dans la recherche sur l’alcoolisme ne devrait pas être considéré comme une option acceptable. Les stratégies non médicales, telles que la prise en compte des facteurs sociétaux qui favorisent la dépendance65 et la mise en œuvre de politiques limitant la consommation d’alcool , doivent bien entendu être poursuivies pour réduire la charge de morbidité liée à la consommation d’alcool, mais elles ne remplacent pas les traitements médicaux efficaces pour les personnes qui développent malgré tout une dépendance à l’alcool, en particulier la population des personnes dépendantes et ayant une consommation d’alcool très importante.

Mais existe-t-il une maladie à traiter ?

L’espoir que les neurosciences apportent de nouveaux traitements aux patients souffrant de troubles addictifs est intimement lié à la conceptualisation de l’addiction comme une maladie cérébrale chronique récurrente. Ces dernières années, cette conceptualisation a été de plus en plus critiquée. L’un des arguments avancés est que les taux élevés de rémission spontanée sont incompatibles avec une vision de la dépendance axée sur la maladie. Selon une nouvelle analyse des données de la population américaine, environ la moitié des personnes ayant reçu un diagnostic de dépendance à l’alcool ont connu une rémission dans les 20 ans. Cette constatation a été considérée comme un argument en faveur d’une reconceptualisation de la dépendance en tant que “trouble du choix”. Selon ce point de vue, plutôt que d’être contraints par une maladie, la recherche et la prise de drogue sont mieux expliquées par des modèles dans lesquels les personnes souffrant d’addiction font des choix basés sur des compromis coût-bénéfice, et qui ne sont en principe pas différents des choix faits par les personnes ne souffrant pas de troubles addictifs.

L’efficacité d’approches thérapeutiques telles que la gestion des contingences, qui fournit des incitations systématiques à l’abstinence, soutient certainement l’idée que les choix comportementaux des patients souffrant d’addictions, y compris d’AUD, restent sensibles aux contingences de la récompense. Il n’est cependant pas clair dans quelle mesure cela invalide un “modèle de maladie cérébrale de la dépendance”. La question essentielle semble être de savoir si les comportements addictifs – pour la plupart – résultent de cerveaux sains réagissant normalement à des contingences déterminées de l’extérieur, ou plutôt d’une pathologie des circuits cérébraux qui favorise des choix sous-optimaux, même lorsque les contingences de récompense se situent dans une fourchette normale.

Le fait de concevoir les comportements addictifs comme des choix sensibles aux incitations souligne l’importance des fonctions cognitives et de la prise de décision par rapport à une focalisation étroite sur les circuits classiques de la récompense. Cette perspective n’est ni nouvelle, ni étrangère au courant dominant des neurosciences de l’addiction.

Bien que l’altération des fonctions exécutives puisse avoir de nombreuses causes, y compris des mécanismes d’action spécifiques aux renforçateurs médicamenteux et non médicamenteux, il est plausible de supposer que certains de ces mécanismes convergent vers des substrats neurobiologiques communs qui peuvent être identifiés et ciblés. Par exemple, l’alcool provoque des altérations durables des neurones glutamatergiques dans le mPFC, notamment la perte du récepteur métabotropique du glutamate 2 (mGluR2), qui peuvent être liées aux propriétés renforçantes accrues de la drogue, mais qui sont également susceptibles d’avoir un impact sur les fonctions exécutives. Les mécanismes communs qui sous-tendent les phénomènes pléitropiques, tels que la fonction cognitive et la prise de décision, sont également suggérés par le rôle clé que ces systèmes jouent dans les approches thérapeutiques contemporaines pour toutes les dépendances, telles que la thérapie cognitivo-comportementale des capacités d’adaptation, l’entraînement interceptif pour améliorer l’attention et la régulation émotionnelle, ou le renforcement du contrôle exécutif.

Il est clair que ces approches peuvent être cliniquement efficaces, même si leurs effets sont modestes. Ce qui n’est pas clair, c’est qu’un rôle important des systèmes de prise de décision dans les comportements addictifs constituerait un argument contre une vision pathologique de l’addiction. La théorie économique a reconnu il y a plus d’un quart de siècle que le choix rationnel ne suffit pas à expliquer les choix humains en général et que des biais systématiques entraînent systématiquement des décisions sous-optimales chez la plupart des personnes en bonne santé. La question est de savoir si, chez les personnes souffrant d’addiction, les biais dans la prise de décision sont quantitativement ou qualitativement différents de ceux des personnes ne souffrant pas de cette pathologie. Cela semble effectivement être le cas. Par exemple, l’actualisation excessive de récompenses éloignées dans le temps est une caractéristique des patients souffrant de divers troubles addictifs, reflète la quantité de drogues consommées et prédit les résultats du traitement. Notamment, les taux d’actualisation peuvent être modifiés par l’entraînement ou la pharmacologie, ce qui offre potentiellement des possibilités de développement de nouvelles interventions thérapeutiques. Par conséquent, l’actualisation tardive des récompenses a été suggérée comme biomarqueur de la dépendance et de son traitement.

Néanmoins, la compréhension des mécanismes dans ce domaine est plutôt limitée et, une fois de plus, une approche unique ne convient pas à tous. Les domaines pour lesquels des biomarqueurs tels que le retardement de la récompense sont proposés doivent être davantage déconstruits, mis en correspondance avec les symptômes cliniques et évalués en termes de validité prédictive. Par exemple, chez les rongeurs, l’amphétamine améliore les performances dans les tests d’actualisation des délais mais aggrave la réponse prématurée dans une tâche de signal d’arrêt (une mesure courante de l’impulsivité motrice), tandis que l’atomoxétine a les effets inverses. Pourtant, malgré ces profils très différents, les deux médicaments ont tous deux une efficacité clinique documentée pour réduire l’impulsivité chez les patients atteints de TDAH. Un autre médicament prometteur pour améliorer les mesures de l’impulsivité est le modafinil, un médicament favorisant l’éveil approuvé pour la narcolepsie, qui a montré certains effets bénéfiques chez les patients dépendants de la cocaïne et de la méthamphétamine88,89,90. La modafiniline a été testée chez des alcooliques. Notamment, les résultats cliniques de la consommation d’alcool dépendaient des caractéristiques de base du patient : Les patients dont le contrôle inhibiteur était initialement faible ont vu leur taux d’abstinence et de consommation d’alcool s’améliorer, mais ceux dont les scores d’impulsivité de départ étaient plus faibles ont vu leur situation s’aggraver en réponse au même traitement.

À moins de recourir à un dualisme corps-esprit, les biais systématiques dans les comportements de choix qui distinguent les personnes souffrant de troubles addictifs des sujets sains doivent avoir une base dans une pathologie neuronale préexistante, résultant de l’exposition à la drogue, ou – plus probablement – les deux. Plusieurs caractéristiques de l’addiction clinique constituent un argument solide contre la proposition selon laquelle la poursuite de la consommation de substances en dépit des conséquences négatives devient un comportement rigide, guidé par le stimulus, qui mérite le qualificatif de “compulsif “. Il s’agit par exemple des taux élevés de rémission spontanée, de la sensibilité préservée aux contingences et de l’efficacité des traitements qui renforcent le contrôle cognitif. Toutefois, ces caractéristiques n’invalident pas nécessairement la vision de la dépendance comme une maladie du cerveau. Une vision équilibrée semble suggérer que, dans une certaine mesure, la prise de décision basée sur la valeur est préservée chez les patients souffrant d’addiction, mais que des biais systématiques différents de ceux trouvés chez les personnes en bonne santé sont présents dans cette population lorsqu’il s’agit de l’évaluation des résultats et de la sélection des actions. Cela indique une pathologie des circuits cérébraux utilisés pour générer et exploiter des modèles du monde.

Nous soutenons que pour prouver sa valeur, un “modèle de maladie cérébrale de l’addiction” devra proposer des traitements efficaces. Pour ce faire, il devra identifier les mécanismes neuronaux et moléculaires qui expliquent les biais systématiques dans les comportements de choix liés à l’alcool. Pour ce faire, il faudra comprendre comment les souvenirs associés à la drogue sont encodés, récupérés et modifiés, et comment ils guident le choix de l’action. Cette compréhension mécaniste devra ensuite être utilisée pour mettre au point des traitements susceptibles d’aider les patients à réorienter les biais décisionnels vers des choix plus adaptatifs.

Les substrats de la prise de décision dans la dépendance à l’alcool

Le cortex préfrontal joue un rôle majeur dans les processus décisionnels et les fonctions cognitives qui exercent un contrôle descendant sur les motivations et les émotions. C’est pourquoi, au cours de la dernière décennie, on a observé un intérêt accru pour cette structure et son rôle dans la dépendance en général. Cette évolution a coïncidé avec des travaux fondamentaux qui ont établi la diversité structurelle et fonctionnelle des zones préfrontales des rongeurs, leur relation avec le cerveau des primates et leur rôle dans le traitement attentionnel et émotionnel. Pour les besoins de la discussion, nous nous concentrerons sur le cortex préfrontal médian (CPM), qui, chez les primates, se compose principalement du cortex cingulaire antérieur (CCA) et de ses principales divisions : le cortex cingulaire antérieur (CCMA), le cortex prégénual (CPP) et le cortex sous-génual (CSG), également appelés aires de Broddman 24, 32 et 25, respectivement. Les zones correspondantes chez les rongeurs sont respectivement les cortex cingulaire (Cg), prélimbique (PL) et infralimbique (IL). Chez les rongeurs, l’IL semble particulièrement vulnérable aux effets neurotoxiques de l’intoxication alcoolique chronique, comme le montrent l’expression réduite des gènes marqueurs glutamatergiques et la réduction du volume total des neurones.

La localisation anatomique s’avère toutefois insuffisante pour caractériser l’implication fonctionnelle de ces structures. Grâce aux progrès méthodologiques, le concept d’ensembles neuronaux postulé par Hebb il y a plus d’un demi-siècle est revenu en force. Il devient rapidement évident que ce concept est essentiel pour comprendre les processus d’évaluation et de prise de décision qui aboutissent finalement à la consommation de drogue ou d’alcool. Plutôt que de refléter l’activité de structures cérébrales entières, telles que le mPFC ou l’amygdale, ces processus semblent refléter l’activité de petites populations neuronales qui sont distribuées de manière éparse au sein de la structure concernée. Les ensembles fonctionnels se caractérisent par une activité spatiotemporelle coordonnée et une réactivation fiable lors de tâches comportementales spécifiques. Les ensembles neuronaux sont dynamiques, ce qui signifie qu’ils sont formés et mis à jour tout au long de l’apprentissage d’un comportement. La sélection des cellules qui sont incluses dans un ensemble dépend également du modèle d’activité des entrées afférentes, ce qui confirme l’idée que les ensembles situés dans différentes zones du cerveau interagissent. Dans l’ensemble, un neurone individuel peut faire partie de plusieurs ensembles impliqués dans différentes réponses comportementales. Dans le même temps, les ensembles individuels peuvent être répartis dans plusieurs structures cérébrales, tandis que les structures cérébrales individuelles peuvent abriter des ensembles neuronaux qui codent des comportements différents.

Les méthodes histologiques permettent d’obtenir des cartes spatiales détaillées de l’activité neuronale cohérente dans le temps. À cette fin, l’expression du gène à action immédiate cFos induite dans les neurones fortement activés peut être facilement détectée et liée à la production comportementale. Les premières études utilisant des oligonucléotides antisens ont démontré les conséquences fonctionnelles du blocage de l’expression de cFos sur les réponses comportementales, neurochimiques ou électrophysiologiques. Plus récemment, l’utilisation d’animaux transgéniques a permis aux chercheurs de marquer et de supprimer sélectivement des ensembles de neurones actifs pendant un comportement spécifique. Ces études ont utilisé une lignée de rats Fos-LacZ qui exprime l’enzyme bactérienne bêta-galactosidase sous le contrôle du promoteur cFos. Dans les neurones fortement activés, l’induction de l’expression de Fos dans cette lignée s’accompagne de l’expression de l’enzyme bêta-galactosidase. Si le promédicament Daun02 est ensuite injecté dans une zone du cerveau, la bêta-galactosidase convertit le promédicament en daunorubicine, une neurotoxine, ce qui entraîne la mort cellulaire apoptotique des cellules précédemment activées, mais pas des autres neurones.

Le marquage et la suppression de neurones en fonction de l’activité à l’aide de Daun02 ont permis d’identifier des ensembles neuronaux impliqués dans la recherche de cocaïne, d’héroïne, d’alcool et de nourriture. L’ensemble fonctionnel qui est activé dans le mPFC infralimbique lors du rappel d’un souvenir d’alcool comprend environ 10 à 15 % des neurones IL. Après l’inactivation de cet ensemble par le Daun02, les rats ont considérablement augmenté leur recherche d’alcool, ce qui peut être considéré comme une perte de contrôle de la recherche de drogue. Ce phénomène n’a pas été observé après l’inactivation non sélective de l’IL, ce qui indique que le rendement fonctionnel d’une région cérébrale dépend d’ensembles spécifiques plutôt que de l’activité générale de la région. En outre, malgré une activation similaire du cFos induite par l’indice d’alcool dans le cortex prélimbique voisin, l’administration de Daun02 dans cette région n’a pas eu de conséquences comportementales sur la recherche d’alcool. Enfin, ces expériences ont fourni des preuves de la prédiction selon laquelle divers ensembles fonctionnels peuvent coexister dans la même région cérébrale. Plus précisément, l’exposition à des indices associés à l’alcool et le stress induisent tous deux l’expression de cFos infralimbique. Cependant, l’inactivation de Daun02 après l’exposition aux indices n’a affecté que la réponse comportementale induite par les indices, laissant la réponse au stress inchangée. En accord avec ces résultats, d’autres chercheurs ont découvert que des ensembles distincts au sein du cortex infralimbique peuvent être activés simultanément par différents indices environnementaux et contrôler des comportements opposés, c’est-à-dire l’approche et l’évitement.

Les premières études sur la formation et l’organisation des ensembles dans des conditions de choix, c’est-à-dire lorsque les animaux pouvaient choisir entre différentes récompenses, ont révélé des schémas d’activation du cFos très similaires et se chevauchant largement. Plus précisément, nous avons utilisé une procédure de conditionnement opérant à deux récompenses pour la recherche d’alcool et de saccharine en combinaison avec une méthode d’hybridation in situ à double fluorescence nouvellement développée qui a permis la détection de deux réponses cFos déclenchées de manière indépendante. Après deux brèves sessions successives d’exposition à des indices pour chaque récompense, nous avons détecté un chevauchement d’environ 50 % entre les ensembles correspondants. Bien que cette approche ne permette pas encore d’étudier la prise de décision en temps réel, les premiers résultats suggèrent que les représentations des traces de mémoire liées à la drogue et à la récompense naturelle se chevauchent fortement, au moins dans le cortex infralimbique.

Ce résultat n’est pas inattendu. Dans une étude précédente, l’imagerie fonctionnelle chez le rat a montré des cartes d’activation similaires dans le système mésocorticolimbique après la consommation volontaire d’une solution sucrée de saccharine ou d’une solution d’alcool à 10 %. De même, une méta-analyse de 176 études sur la réactivité aux signaux chez l’homme a révélé que des activations neuronales se chevauchaient et étaient associées à l’envie de récompenses naturelles et médicamenteuses. D’autres méta-analyses impliquent particulièrement le mPFC dans la réactivité aux signaux de l’alcool et le risque de rechute. En fait, le mPFC a récemment été suggéré comme un “point chaud” commun de la réactivité aux signaux, faisant de son activation un endophénotype transdiagnostique potentiel de l’addiction, et désignant le PFC comme une cible de neuromodulation fructueuse. Il est évident que la sélection des cibles pour le développement de traitements par stimulation cérébrale nécessite une compréhension plus approfondie des mécanismes. Une question importante à résoudre est de savoir comment une réactivité aberrante ou pathologiquement accrue aux signaux de drogue peut être dissociée des réponses neuronales aux signaux de récompense naturels et sains dans cette région.

Les ensembles codant les aspects de la mémoire de l’alcool qui sont importants pour l’apprentissage de la récompense, l’évaluation et le choix de l’action ne sont pas confinés au mPFC. Sur la base de la multitude d’études de neuro-imagerie (récemment passées en revue dans la réf. 120), les contributions au résultat comportemental de la prise de décision devraient provenir de diverses zones préfrontales, telles que l’ACC, l’OFC et l’insula, ainsi que de zones sous-corticales liées à la récompense, par exemple l’amygdale ou le striatum. Les ensembles neuronaux de la plupart de ces structures qui sont liés de manière causale à la recherche, au choix et à la prise de drogues n’ont pas encore été identifiés. Toutefois, la méthode Daun02 a permis d’identifier récemment un ensemble neuronal dans le noyau central de l’amygdale (CeA) qui est essentiel pour l’auto-administration d’alcool pendant le sevrage d’une dépendance à l’alcool. En outre, une étude récente a utilisé une variante de la méthode Daun02, dans laquelle l’expression de LacZ dans une lignée de souris transgéniques est pilotée par le promoteur du facteur nucléaire (NF)-κB, un médiateur inflammatoire. Au cours de l’apprentissage classique de la récompense, c’est-à-dire de l’acquisition d’une préférence de place conditionnée pour l’alcool, les cellules activées dans le noyau accumbens par une dose gratifiante d’alcool ont été supprimées. Cela a empêché l’acquisition de la mémoire de la récompense, comme le montre l’incapacité à développer une préférence de place.

Les manipulations de circuits spécifiques utilisant des approches chimiogénétiques ou optogénétiques permettront de mieux comprendre les mécanismes et pourraient également guider les thérapies basées sur la neuromodulation pour les troubles liés à la dépendance. Par exemple, une étude récente menée sur des rats a montré que des antécédents de dépendance à l’alcool modifient la connectivité fonctionnelle de l’insula antérieure. L’inhibition chimiogénétique de cette structure à l’aide d’un récepteur DREADD (designer receptor exclusively activated by designer drug) a modifié les propriétés interoceptives de l’alcool et le comportement d’approche de la drogue. Nous pensons que les manipulations basées sur les circuits doivent être combinées avec la neuroimagerie fonctionnelle chez les animaux et les humains pour mieux comprendre les effets des interférences locales sur les propriétés des réseaux cérébraux à grande échelle.

Choix et vulnérabilité individuelle

Comprendre la pathologie des circuits cérébraux qui favorise le choix de l’alcool par rapport à des récompenses saines est probablement essentiel pour comprendre les mécanismes de la dépendance à l’alcool et les cibler avec des thérapeutiques. Cependant, seule une minorité de personnes passe d’une consommation d’alcool récréative à une consommation addictive, un schéma similaire à celui d’autres dépendances. En revanche, dans les modèles animaux d’auto-administration et de rechute, presque tous les rats acquièrent les comportements respectifs, et la variation individuelle est traitée comme une erreur expérimentale aléatoire. Si les mécanismes physiopathologiques de la dépendance à l’alcool sont propres à une minorité vulnérable, ces stratégies de recherche couramment utilisées peuvent être intrinsèquement limitées dans leur capacité à identifier des cibles thérapeutiques cliniquement pertinentes.

Pour tenter de remédier à ces limitations, nous avons commencé à examiner les variations individuelles dans le comportement de choix. Lorsque des rats Wistar génétiquement hétérogènes ont d’abord été entraînés à l’auto-administration d’alcool par voie orale, puis évalués dans le cadre d’une procédure d’essais discrets mutuellement exclusifs, la grande majorité des rats ont montré une préférence pour une récompense non médicamenteuse, une solution de saccharine intensément sucrée. Cependant, une minorité stable, soit environ 15 % de la population, a choisi l’alcool plutôt que la récompense non médicamenteuse. Ces rats ont montré d’autres caractéristiques comportementales intéressantes. Par exemple, leur motivation à obtenir de l’alcool était élevée lorsqu’elle était évaluée par des points de rupture dans le calendrier d’auto-administration à ratio progressif. En outre, et de manière similaire à ce que l’on observe dans les populations cliniques, leur auto-administration était insensible aux conséquences aversives, telles que l’adultération de la solution d’alcool avec de la quinine ou l’administration contingente d’un choc au pied.

À la recherche de cibles moléculaires pour de nouveaux médicaments contre l’alcoolisme, nous avons comparé les profils transcriptomiques de la minorité de rats qui choisissaient l’alcool plutôt que la récompense naturelle, et de la majorité qui ne le faisait pas. Nous avons analysé l’expression différentielle des gènes dans plusieurs régions du cerveau communément impliquées dans la dépendance à l’alcool, y compris le mPFC prélimbique et infralimbique, ainsi que les structures sous-corticales, telles que le noyau accumbens et l’amygdale. En utilisant cette stratégie, nous avons trouvé peu de preuves d’une expression génique différentielle dans la plupart des structures cérébrales analysées. L’exception était l’amygdale, où nous avons découvert une expression différentielle de plusieurs gènes liés à la signalisation GABA comme une caractéristique des rats ayant une préférence de choix pour l’alcool128. Il est intéressant de noter que l’activation d’un ensemble neuronal au sein de la CeA a été précédemment associée à une auto-administration accrue d’alcool chez les rats alcoolodépendants. L’inactivation de cet ensemble par le Daun02 pendant l’abstinence a entraîné une réduction durable de la consommation d’alcool102.

Nos résultats concernant l’altération de l’expression d’une série de gènes GABA-ergiques associés au choix de l’alcool et à la consommation d’alcool résistante à l’aversion convergent avec des études électrophysiologiques antérieures chez le rat et avec des résultats génétiques humains confirmés par méta-analyse. Le résultat le plus marquant en matière d’expression génétique est une faible expression dans l’amygdale du transporteur GABA GAT-3 chez les rats ayant une préférence pour l’alcool. La validité translationnelle de cette découverte a été suggérée par le fait que l’expression du GAT-3 était également faible dans l’amygdale centrale post-mortem des personnes alcooliques. Chez les rats, la faible expression de GAT-3 est causalement liée au comportement de choix de l’alcool, car un knockdown de GAT-3 a permis de convertir des rats qui, à l’origine, ne choisissaient pas l’alcool par rapport à la récompense naturelle, en choisissant l’alcool.

On ne sait pas encore si les changements dans l’expression des gènes découverts dans nos expériences de choix sont le résultat d’une variation de la séquence de l’ADN, d’une reprogrammation épigénétique ou des deux à la fois. De multiples mécanismes pourraient converger pour aboutir à un comportement pathologique de choix de l’alcool. Des facteurs de vulnérabilité préexistants peuvent favoriser le choix de l’alcool, mais une consommation excessive et prolongée contribue au développement de la dépendance à l’alcool en tant que telle. Au niveau du groupe, l’exposition prolongée du cerveau à des cycles d’intoxication alcoolique et de sevrage induit des neuroadaptations persistantes qui, à leur tour, favorisent la recherche d’alcool, la prise d’alcool et la rechute. Ce phénomène est en partie médié par la reprogrammation épigénétique du transcriptome dans des régions clés du cerveau. Une question clé à venir est de savoir si des antécédents de dépendance physique à l’alcool augmentent la proportion de rats qui choisissent l’alcool plutôt qu’une récompense alternative et, dans l’affirmative, si les neuroadaptations induites par la dépendance exercent leur influence sur le choix de l’alcool par le même mécanisme GABAergique dans l’amygdale que ceux qui médiatisent la vulnérabilité préexistante.

L’intégration du rôle du mPFC, du noyau accumbens et de l’amygdale centrale dans le choix de l’alcool nécessitera des recherches supplémentaires approfondies. Il est cependant clair que l’amygdale, traditionnellement associée à l’émotion et à la motivation, est également fortement impliquée dans la représentation de la valeur.

Implications pour le développement de traitements

Si les souvenirs liés à l’alcool sont codés par des ensembles neuronaux distincts, le ciblage sélectif de ces ensembles pourrait s’avérer prometteur sur le plan thérapeutique. La suppression des neurones activés en conjonction avec le rappel des souvenirs liés à l’alcool, en utilisant des méthodes inspirées de l’approche de Daun02, n’est probablement pas réaliste ni même souhaitable dans un contexte clinique, mais la manipulation de ces ensembles par des moyens moins radicaux pourrait être possible. Les traitements qui visent à éteindre l’association entre les stimuli conditionnés et les réponses inadaptées sont utilisés depuis longtemps en clinique, à la fois en dehors du domaine de l’addiction, comme la thérapie d’exposition prolongée (PE) pour le trouble de stress post-traumatique (PTSD) et spécifiquement pour le traitement de l’addiction à l’alcool. Malheureusement, leur efficacité est limitée, leurs effets dépendent dans une large mesure du contexte et les réponses inadaptées se renouvellent souvent avec le temps. On pense que cela reflète le fait que l’extinction est un processus d’apprentissage en soi et qu’elle crée une nouvelle trace mnésique au lieu d’éliminer la trace originale. Pour surmonter les limites de l’entraînement à l’extinction simple, des tentatives ont été décrites pour modifier ou effacer les traces mnésiques originales. Ces approches sont basées sur la notion que lorsqu’un souvenir est récupéré, il devient labile pendant plusieurs heures et nécessite une reconsolidation avant de redevenir stable, offrant ainsi une fenêtre pour les interventions visant à dégrader la trace mnésique. Ce concept est aussi séduisant que controversé.

Sur la base de ce cadre, il a été suggéré que les interventions pharmacologiques pourraient améliorer les procédures de reconsolidation et de mesure de la mémoire. Par exemple, la reconsolidation des souvenirs associés à l’alcool a été affaiblie chez les rats par l’antagoniste non compétitif du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) MK-801. En utilisant un protocole établi de récupération-extinction, ce groupe a ensuite montré que l’agoniste partiel des récepteurs NMDA, la D-cyclosérine, potentialisait “l’effacement de la mémoire”, entraînant une diminution de la réactivité du striatum ventral aux indices d’alcool et une diminution du comportement de type rechute. L’antagoniste bêta-adrénergique propranolol a également été proposé pour influencer la reconsolidation de la mémoire. On a signalé que le propranolol potentialise les effets d’une procédure de récupération-extinction sur les mesures de la préférence pour les indices conditionnés associés à la nicotine et le besoin de nicotine chez les personnes, et sur la rechute de la préférence de place conditionnée à la nicotine et la recherche opérante de nicotine chez les rats150. Chez les rats, la manipulation de récupération a également activé des ensembles neuronaux distincts dans l’amygdale basolatérale qui contrôlent la préférence et la recherche de nicotine. Cependant, les études sur le propranolol chez les patients alcooliques font défaut à ce jour et, selon une revue récente, les effets de ce médicament dans les modèles de rongeurs de rechute de la recherche d’alcool ne sont pas cohérents.

Les effets du propranolol sur la perturbation de la reconsolidation de la mémoire semblent dépendre de l’activation des récepteurs métabotropiques du glutamate de classe II. Ceci est intéressant, car les patients alcooliques et les rats présentent des déficits en récepteurs mGluR2 dans le mPFC80, ce qui laisserait présager une plus grande stabilité des souvenirs et, par conséquent, une réduction de la flexibilité cognitive. Le sauvetage de ce déficit par la surexpression de mGluR2 dans l’IL a été suffisant pour restaurer le contrôle du comportement de recherche d’alcool, et n’a pas eu d’effets indésirables chez les rats normaux. Ainsi, les processus neurodégénératifs induits par l’alcool dans le mPFC qui affectent la réactivité des neurones glutamatergiques sont susceptibles d’interagir avec la formation dynamique d’ensembles locaux qui contrôlent les comportements liés à l’alcool d’une manière spécifique au stimulus. Le ciblage des récepteurs métabotropiques tels que mGluR2 avec des outils pharmacologiques agonistes ou antagonistes partiels peut être un moyen d’interagir de manière préférentielle avec les états hyperactifs ou hypoactifs aberrants des neurones tout en laissant la fonction normale largement inchangée.

La découverte récente que l’altération de la clairance du GABA dans l’amygdale centrale est un facteur causal de la préférence pathologique pour l’alcool peut également indiquer des stratégies thérapeutiques pour sauver le comportement de choix, en rétablissant l’altération de la clairance du GABA dans l’amygdale. Pour y parvenir en ciblant directement le GAT-3, il faudrait normaliser son expression ou développer des modulateurs positifs du transporteur, des actions médicamenteuses pour lesquelles il n’existe actuellement aucun précédent. Une approche plus réaliste à court terme est cependant suggérée par des observations récentes. Celles-ci ont montré que les récepteurs GABA-B présynaptiques inhibent la libération de GABA dans l’amygdale centrale et peuvent donc compenser l’inhibition GABA-ergique excessive qui résulte, dans cette région du cerveau, d’une déficience de la clairance GABA. Ces résultats, combinés à notre découverte que l’altération de la clairance GABA favorise le choix de l’alcool et la compulsivité, indiquent un mécanisme d’action potentiel derrière les rapports d’effets bénéfiques obtenus dans l’alcoolisme avec l’agoniste GABA-B, le baclofène.

Le baclofène lui-même présente des limites inhérentes en tant que traitement de l’alcoolisme et n’a pas obtenu l’approbation de l’EMA pour cette indication. Comme il s’agit d’un agoniste orthostérique, l’administration chronique de baclofène entraîne souvent une tolérance à ses effets et la nécessité d’augmenter les doses. Il en résulte un risque d’intoxication mortelle qui s’est accru avec l’augmentation de l’utilisation non indiquée du baclofène dans le traitement de l’alcoolisme. Les modulateurs allostériques positifs (PAM) du récepteur GABA-B constituent une approche alternative intéressante. Cette classe de médicaments a le potentiel d’obtenir des effets mécanistiques et thérapeutiques similaires à ceux des agonistes du GABA-B, tout en évitant la tolérance et la toxicité du surdosage. Nous avons récemment rapporté que le GABA-B PAM ADX71441 bloque la rechute induite par le stress dans l’auto-administration d’alcool. Une question clé de la recherche est de savoir si le GABA-B PAM sera également capable de normaliser la préférence de choix chez la minorité de rats qui choisissent l’alcool plutôt qu’une récompense naturelle. Les données préliminaires suggèrent que c’est effectivement le cas.

Les approches thérapeutiques discutées ici doivent être considérées comme des concepts illustratifs, plutôt que comme des options cliniques spécifiques ou des voies de développement de médicaments. Nous n’en sommes qu’au début. Mais il semble que l’on puisse d’ores et déjà tirer quelques enseignements importants pour guider les futurs efforts de développement de traitements :

• Le développement d’une dépendance à l’alcool ne rend certainement pas les patients complètement insensibles aux contingences de la récompense. Il conduit cependant à l’émergence de biais systématiques dans les préférences de choix de récompense. Il est raisonnable de supposer que ces biais reflètent une pathologie persistante du neurocircuit qui intègre les valeurs des résultats et guide le choix de l’action. En conséquence, les patients font régulièrement des choix inadaptés, dans des conditions où les personnes ne souffrant pas d’addiction prennent des décisions avantageuses. Nous ne comprenons pas très bien pourquoi cette pathophysiologie ne pourrait pas être considérée comme un mécanisme pathologique.
• La consommation d’alcool chez les patients souffrant d’une dépendance à l’alcool représente un déplacement des comportements de choix des récompenses non médicamenteuses vers l’alcool. Il nous semble peu probable que la pathologie cérébrale à l’origine de ce changement puisse être comprise grâce à des stratégies de recherche qui étudient le renforcement de l’alcool en l’absence d’alternatives.
• La modification pathologique des préférences en matière de choix et la poursuite de la consommation en dépit des conséquences négatives qui caractérisent la dépendance à l’alcool ne se produisent que chez une minorité de consommateurs d’alcool. Il nous semble peu probable que l’on puisse comprendre ce phénomène en étudiant les comportements qui apparaissent chez tous les animaux testés.
• Bien qu’intéressante, l’identification de la minorité vulnérable et son utilisation pour le criblage de candidats thérapeutiques posent des défis en termes de débit. L’étude de la majorité résistante peut constituer une approche complémentaire pour l’identification de nouveaux mécanismes thérapeutiques.
• L’utilisation de stratégies pharmacothérapeutiques ayant des effets dépendants de l’activité n’en est qu’à ses débuts, mais semble offrir un nouveau domaine d’exploration qui pourrait combiner de manière fructueuse les interventions comportementales et pharmacologiques.
• La médecine de précision est la voie à suivre pour améliorer les résultats du traitement de l’alcoolodépendance. Bien que l’adaptation des médicaments à des sous-populations présentant des facteurs génétiques distincts et des phénotypes intermédiaires semble aller à l’encontre des efforts de développement de médicaments coûteux, la question qui se pose est d’augmenter les tailles d’effet à des niveaux cliniquement significatifs et donc de gagner la confiance des patients et des prescripteurs dans de telles thérapies. Leur acceptation accrue est susceptible d’augmenter l’utilisation et, en fin de compte, les ventes.