Beck, T. C., Hapstack, M. A., Beck, K. R., & Dix, T. A. (2019). Therapeutic potential of kappa opioid agonists. Pharmaceuticals, 12(2), 95.

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Abstract.

De nombreux articles de recherche originaux ont été publiés, décrivant les résultats et soulignant les domaines de développement des agonistes kappa-opioïdes (KOA) en tant que nouveaux médicaments ; cependant, il n’existe pas d’article de synthèse unique résumant le vaste potentiel des KOA dans le développement de médicaments. Il est bien établi que les KOA sont efficaces dans l’atténuation de la douleur ; cependant, les KOA se sont également avérés bénéfiques dans le traitement d’une variété d’affections nouvelles mais qui se chevauchent souvent, notamment les maladies cardiovasculaires, le prurit, les nausées, les maladies inflammatoires, la rachianesthésie, les accidents vasculaires cérébraux, l’hypertension pulmonaire hypoxique, la sclérose en plaques, la toxicomanie et la dégénérescence post-traumatique du cartilage. Cet article résume les principales découvertes sur les KOA et examine le potentiel thérapeutique inexploité des KOA dans le traitement de nombreuses maladies humaines.

1. Introduction

Les analgésiques opioïdes sont utilisés depuis des milliers d’années dans le traitement de la douleur et des troubles associés, et sont devenus l’un des médicaments les plus largement prescrits aujourd’hui. En 2016, on estimait à 67 le nombre d’ordonnances pour 100 citoyens aux États-Unis. Le total des opioïdes, en équivalents milligrammes de morphine (EMM), prescrits par an a presque triplé depuis 1999. Les effets analgésiques des opioïdes sont médiés par quatre récepteurs connus : mu-(MOR), kappa-(KOR), delta-(DOR) et opioid receptor-like 1 (ORL-1) ; tous les quatre sont membres de la famille des récepteurs couplés aux protéines G à sept transmembranes. Parmi les analgésiques opioïdes, les agonistes mu-opioïdes (MOA) sont les plus couramment utilisés et sont indiqués pour diverses affections, notamment la gestion de la douleur aiguë et chronique, la toux et la diarrhée. Cependant, l’utilisation des MOA entraîne une pléthore d’effets secondaires bien décrits, dont les nausées, les vomissements, la constipation, la dépression respiratoire, la dépendance, la tolérance et la sédation. Les agonistes kappa-opioïdes (KOA) constituent une alternative prometteuse aux MOA ; ces agents ont des propriétés analgésiques identiques et un profil d’effets secondaires réduit. Le développement de nouveaux KOA a été limité en raison des effets secondaires indésirables médiés par les KOR à localisation centrale, notamment la dysphorie, la sédation et les hallucinations. Cependant, les efforts visant à développer de nouvelles KOA qui ciblent de manière préférentielle les voies de signalisation bénéfiques ont permis d’atténuer le profil d’effets secondaires indésirables associés aux KOA classiques, comme la salvinorine. En outre, les efforts récents pour développer des KOA à restriction périphérique et à pénétration limitée dans le système nerveux central (CNS) ont permis de réduire les effets indésirables et les toxicités des opioïdes classiques. Ces deux approches offrent un immense potentiel pour le développement de nouveaux agonistes opioïdes adaptés à de nombreuses indications.

Les voies de signalisation des récepteurs opioïdes ont été bien comprises au cours des dernières décennies. Le système des récepteurs opioïdes active des protéines G inhibitrices, formant des complexes homo- et hétéro-dimères, qui signalent des cascades de kinases en aval afin d’échafauder une variété de protéines. Cependant, nous ne comprenons pas encore la diversité de la signalisation au niveau des récepteurs opioïdes, tels que KOR, ni comment les seconds messagers agissent exactement pour moduler la douleur et l’activité comportementale. En outre, plusieurs mécanismes d’action supplémentaires ont été proposés et sont discutés dans cette revue. Le développement d’une compréhension plus approfondie de ces voies pourrait fournir une orientation future dans la découverte de nouvelles entités médicamenteuses spécifiques à ces voies. Plusieurs KOA existent (Figure 1) et ont été étudiés de manière approfondie dans des modèles animaux de la douleur ; cependant, la recherche actuelle continue de révéler de nouvelles actions de ces composés. L’objectif principal de cet article est de promouvoir une meilleure compréhension au sein de la communauté scientifique concernant l’importance des KOR et de définir les futures voies de développement liées à ces composés.

2. Indications.

2.1 La douleur chronique

La douleur chronique est la raison la plus fréquente pour laquelle les patients consultent un médecin, et son coût pour la société est estimé à 635 milliards de dollars par an. Elle est le plus souvent prise en charge par des MOA, qui sont associés à de nombreux effets secondaires, notamment la dépendance. En moyenne, 115 personnes meurent chaque jour d’une overdose d’opioïdes. Le besoin d’un analgésique non addictif est donc évident. Les KOA ont été cités comme les opioïdes les plus efficaces pour atténuer la douleur viscérale, mais leur développement a été largement interrompu en raison de la promotion d’effets secondaires indésirables. L’évaluation des premiers KOA non peptidiques a entraîné une sédation et une dysphorie à médiation centrale. Il convient de noter que les KOA et les MOA ont démontré un effet antinociceptif synergique dans des modèles de douleur viscérale chez le rat. Rech et al. de l’Université d’État du Michigan ont démontré que la co-administration de l’agoniste MOR fentanyl et de l’agoniste KOR U62,066E (spiradoline) (figure 1A) favorisait une activité analgésique accrue et un profil d’effets secondaires réduit par rapport au traitement en monothérapie avec le fentanyl. Une alternative prometteuse est constituée par les KOA dérivés de peptides, notamment CR665 (Figure 1B), CR845 (Difelikefalin®) (Figure 1C) et JT09 (Figure 1D), qui présentent une sélectivité périphérique et ont montré des avantages chez les patients souffrant de douleurs viscérales et neuropathiques. Ces médicaments ont les mêmes effets analgésiques que les premiers KOA sans les effets secondaires négatifs médiés par les récepteurs centraux. Le CR665 et le CR845, en cours de développement par Cara Therapeutics (Stamford, CT, USA), sont des KOA périphériques sélectifs puissants et à longue durée d’action, mais leur biodisponibilité orale est insuffisante. Dans les études précliniques, le CR845 a atténué l’hyperalgésie dans un modèle de douleur inflammatoire chez le rat ; il a également inhibé l’hypersensibilité tactile dans un modèle de douleur neuropathique chez le rat. Le CR845 fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase III pour le traitement intraveineux de la douleur postopératoire aiguë et du prurit urémique. Le CR845 a démontré une biodisponibilité orale de 15 %, c’est pourquoi Cara Therapeutics tente actuellement de reformuler le médicament pour améliorer sa stabilité gastro-intestinale et son absorption. Le JT09, développé par notre groupe de recherche à l’Université médicale de Caroline du Sud et JT Pharma (Mount Pleasant, SC, USA), est un composé de deuxième génération du CR665. Le JT09 est un KOA puissant, à action prolongée, à sélectivité périphérique et à biodisponibilité orale importante. Le CR665 et le JT09 présentent tous deux des modifications différentes du fragment tétrapeptidique de la KOA mère, mais la rationalisation globale de ces changements est assez similaire. Pour les deux, la substitution d’analogues non naturels des acides aminés arginine et lysine entraîne une moindre désactivation par clivage par les protéases sériques, tout en minimisant la pénétration dans le CNS. Les composés sont tous deux des KOA sélectifs et ont été identifiés grâce à leurs activités dans des modèles fonctionnels de rats par rapport à une approche de conception assistée par ordinateur. Lors d’études précliniques, le JT09 s’est révélé aussi efficace que la morphine pour soulager la douleur périphérique lorsqu’il était administré par voie orale à des rats (DE50 : 4,7 mg/kg) sans provoquer d’effets secondaires associés à la pénétration dans le CNS (risque d’abus, dysphorie, sédation, etc.) qui limitent les analgésiques opioïdes classiques. Ces nouveaux analgésiques ont le potentiel de contribuer à la lutte contre l’épidémie actuelle d’opioïdes.

2.2 Infarctus du myocarde

Toutes les 40 s, une personne aux États-Unis est victime d’un infarctus du myocarde (IM). Chaque année, environ 790 000 Américains sont victimes d’une crise cardiaque, ce qui coûte à la société 75 milliards de dollars en coûts médicaux directs associés à la prise en charge médicale aiguë et chronique. La norme de soins actuelle pour le traitement initial de l’infarctus vise à rétablir rapidement la perfusion afin de sauver le myocarde fonctionnel. Le plus souvent, cet objectif est atteint par une intervention coronarienne percutanée (ICP) ou un pontage aorto-coronarien (PAC). Malgré ces interventions, le taux de mortalité à 24 heures d’un infarctus aigu est d’environ 33 % ; parmi les survivants, 15 % subiront un nouvel infarctus dans les 30 jours (10). Au fil du temps, environ 30 % des patients développeront une insuffisance cardiaque.

Le traitement par KOA a démontré la capacité de ces composés à induire une cardio-protection chez les patients ayant subi un infarctus. Plus précisément, ils réduisent la taille de l’infarctus et diminuent l’incidence de l’insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde. L’immunomarquage des récepteurs opioïdes après une mort cardiaque subite a démontré que les KOR et DOR sont régulés à la hausse dans les myocytes cardiaques après un événement cardiaque. Il est suggéré que les enképhalines, qui stimulent les DORs, et les dynorphines, qui stimulent les KORs, jouent un rôle vital dans la récupération fonctionnelle des myocytes cardiaques en limitant la mort cellulaire apoptotique. Les agonistes des récepteurs opioïdes exogènes, lorsqu’ils sont appliqués avant, pendant ou peu après un infarctus, améliorent les lésions myocardiques en stimulant les voies liées à Gi qui modifient l’activité des canaux ioniques myocardiques et l’activité intracellulaire des protéines kinases. L’une de ces méthodes est le préconditionnement ischémique (IPC), qui implique plusieurs brefs intervalles d’occlusion des artères coronaires et de reperfusion. Cela entraîne une ischémie myocardique et une déplétion en ATP, ce qui favorise une réponse adaptative du myocarde et le rend moins sensible à une future insulte ischémique. La CIP est atténuée par les antagonistes des récepteurs opioïdes, ce qui suggère que les OR jouent un rôle dans la CIP. Des chercheurs de l’Université médicale du Wisconsin ont évalué les effets de KOA sélectifs connus sur l’induction de la CIP. Les composés expérimentaux U50,488H (Figure 1E), ICI 204,448 (Figure 1F) et BRL 52537 (Figure 1G) ont été administrés avant l’induction in vivo d’un infarctus du myocarde chez le rat. Après cette procédure, les rats ont été sacrifiés et la taille de l’infarctus a été examinée par coloration négative. Les résultats ont indiqué que les trois KOA ont réduit de manière significative la taille de l’infarctus à des niveaux comparables à ceux du BW373U86, un agoniste delta-opioïde (DOA) connu qui favorise la CIP et la réduction ultérieure de la taille de l’infarctus. De plus, les propriétés de préservation de l’infarctus des trois KOA ont été abolies par l’administration simultanée de nor-binaltorphimine (nor-BNI), un antagoniste sélectif des récepteurs kappa opioïdes. Ceci valide l’observation selon laquelle les KORs médient les effets de la CIP sur la préservation de l’infarctus. Ces données suggèrent un bénéfice prophylactique potentiel des KOA chez les patients présentant un risque d’infarctus.

Une étude menée par le département de chirurgie cardiovasculaire de l’hôpital général de Guangzhou a examiné les effets de l’U50,488H sur le développement de l’insuffisance cardiaque après une ischémie myocardique et une reperfusion. Pour ce faire, ils ont soumis des rats mâles Sprague-Dawley à une ischémie myocardique de 30 minutes par occlusion de l’artère descendante antérieure gauche (LAD), suivie de quatre semaines de reperfusion. Par rapport au groupe témoin, les rats traités par U-50,488H au début de la reperfusion présentaient de plus petites zones de myocarde infarci, moins de fibrose et d’hypertrophie, un stress oxydatif réduit, une meilleure fonction mécanique et une meilleure néovascularisation. En utilisant la RT-PCR et l’analyse Western Blot, il a été déterminé que ces effets sont médiés par l’activation de l’expression de l’hème oxygénase-1 par la voie PI3K-Akt-Nrf2. De plus, il a été démontré que la voie de signalisation TLR4/NF-κB est activée pendant l’ischémie myocardique et la reperfusion. Cette voie induit une régulation à la hausse du TNF-α qui favorise une réponse inflammatoire délétère via la libération de cytokines et l’activation des neutrophiles. Les KOA, comme U50,488H, ont démontré leur capacité à réguler à la baisse l’expression de TLR4 et de NF-κB, entraînant une réduction des niveaux de myéloperoxydase (MPO) et de TNF-α et de TNF-α. Ainsi, les rongeurs auxquels on a administré de la KOA ont connu une diminution de l’apoptose myocardique et, par la suite, une réduction de la taille de l’infarctus. Ces effets ont été abolis par le nor-BNI, l’antagoniste des récepteurs kappa-opioïdes mentionné précédemment. Une étude menée à l’Université de Hong Kong a démontré qu’à faible dose, l’U50,488H avait des effets anti-arythmiques, alors que des doses élevées avaient des effets pro-arythmiques. Les effets d’épargne de l’U50,488H sur l’infarctus ont été observés à de faibles niveaux de dose, ce qui suggère un avantage potentiel des KOA dans l’atténuation de l’arythmogénèse et de la mort cellulaire des myocytes à des niveaux de dose cibles. Enfin, la KOA hautement sélective pénétrant le CNS, la Spiradoline, a provoqué une réduction de la fréquence cardiaque et de la contractilité lorsqu’elle a été administrée à des rongeurs, tout en augmentant l’intervalle PR et la largeur du QRS. Cependant, la Spiradoline n’est pas utilisée en clinique en raison de l’apparition d’effets secondaires médiés par le CNS associés à l’agonisme de KOR, comme décrit précédemment. Il est donc impératif que les KOA développés pour le traitement des maladies cardiovasculaires présentent une sélectivité périphérique.

Les KOA peuvent être utilisés en association avec d’autres agents cardioprotecteurs. En outre, les antagonistes des récepteurs β-adrénergiques (β-bloquants) sont utilisés immédiatement après l’IM pour diminuer la demande en oxygène du myocarde en réduisant la fréquence cardiaque, la pression artérielle et la contractilité. À faibles doses, les KOA administrés de manière aiguë après un infarctus du myocarde peuvent compléter les effets inotropes et chronotropes des β-bloquants, tout en réduisant le stress oxydatif et l’inflammation délétère. Les KOA peuvent être utilisées de manière chronique avec d’autres agents cardioprotecteurs, tels que les inhibiteurs du récepteur A de l’angiotensine II (IEC), pour atténuer le remodelage cardiaque et l’arythmogenèse, tout en améliorant la performance cardiaque. En outre, les KOA agissent comme des agents aquarétiques en favorisant la diurèse. Alors que la diurèse peut être considérée comme un effet secondaire indésirable pour certains, elle peut s’avérer bénéfique chez les patients ayant subi un infarctus ou souffrant d’insuffisance cardiaque. La capacité des KOA à favoriser la diurèse pourrait aider à améliorer la rétention de liquide et à diminuer la précharge cardiaque, réduisant ainsi la congestion pulmonaire et systémique. Nous concluons donc que le développement de KOA thérapeutiques pourrait potentiellement réduire la taille de l’infarctus après un IM en favorisant la CIP et en atténuant les lésions d’ischémie-reperfusion, tout en réduisant l’incidence et les effets secondaires de l’insuffisance cardiaque.

2.3 Anti-Pruritic

Le prurit, une sensation d’irritation favorisant l’envie de se gratter, est l’une des raisons les plus courantes pour lesquelles les patients demandent une intervention dermatologique et on pense qu’il est médié par plusieurs mécanismes. La plupart concluent que le prurit est médié par des agents prurigènes, qui agissent en stimulant les fibres C spécifiques aux démangeaisons. Par la suite, ces fibres nerveuses transmettent des informations au cortex somatosensoriel, permettant au cerveau d’interpréter la sensation de démangeaison et de provoquer une réponse. Il est intéressant de noter que les récepteurs opioïdes ont été impliqués dans l’induction centrale et périphérique des démangeaisons. Il a été proposé que le prurit puisse également être médié par un déséquilibre des MOR et des KOR dans les voies centrales et périphériques. L’agonisme des MOR favorise la transmission des signaux de démangeaison au cerveau, tandis que l’agonisme des KOR inhibe la transmission des signaux de démangeaison. Des chercheurs de l’Université de Bâle ont démontré une augmentation du ratio MORs/KORs dans l’épiderme de patients souffrant de prurit chronique. Ainsi, l’administration d’antagonistes des MOR ou de KOA a démontré sa capacité à atténuer la sensation de démangeaison. De plus, les KOA TRK-820 (Nalfurafine®) (Figure 1H) et CR845 disponibles par voie intraveineuse ont démontré leur efficacité dans le traitement du prurit urémique. Actuellement, le TRK-820 est approuvé au Japon pour le traitement du prurit urémique chez les patients atteints de maladie rénale chronique sous hémodialyse. Le CR845 fait actuellement l’objet d’essais cliniques de phase III aux États-Unis pour la même indication. De plus, les KOA, comme la Spiradoline, ont des effets anti-histaminiques et peuvent donc agir en synergie lorsqu’ils sont administrés en même temps que des antihistaminiques, comme la diphénhydramine.

2.4 Anti-inflammatoire et anti-œdème

L’inflammation est une réponse à plusieurs niveaux aux agents infectieux exogènes et aux signaux de danger endogènes, tels que les modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP). Le processus inflammatoire est impliqué dans les lésions tissulaires, telles que l’arthrite dégénérative, ainsi que dans divers troubles auto-immuns, dont le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Chron, la colite ulcéreuse et bien d’autres. Ces maladies sont incroyablement douloureuses et progressivement débilitantes. Pour de nombreux patients, il en résulte une diminution de la qualité de vie et des répercussions économiques importantes. Le processus inflammatoire commence par une inflammation aiguë, qui est la réponse immédiate à une blessure due à un traumatisme, une infection ou un stress. Ce processus aide à prévenir d’autres blessures et permet d’amorcer le processus de guérison. Cependant, si l’inflammation devient chronique, une intervention médicale est nécessaire afin de prévenir des dommages permanents et une douleur inflammatoire continue. Le traitement actuel de l’inflammation chronique comprend des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticostéroïdes et d’autres agents immunosuppresseurs, qui ont tous une efficacité variable et des effets secondaires délétères associés à une administration à long terme. Une alternative viable à ces agents est constituée par les KOA, qui ont démontré leur capacité à diminuer considérablement l’inflammation et à réduire la gravité de la maladie jusqu’à 80 %.

Les effets anti-inflammatoires des KOA sont exercés par une variété de mécanismes. Les KOA réduisent l’expression des molécules d’adhésion cellulaire, inhibent le trafic cellulaire, modifient l’expression de l’ARNm et réduisent les niveaux de substance P (SP) et de peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) dans les tissus articulaires. Les neuropeptides SP et CGRP sont présents dans le tissu articulaire au cours des phases tardives de l’arthrite et on pense qu’ils sont responsables du maintien de la maladie. De plus, les KOA réduisent l’expression de diverses cytokines, y compris le TNF-α, probablement en inhibant le TLF-α. probablement en inhibant la voie de signalisation TLR4/NF-κB. Parmi les autres cytokines et récepteurs de cytokines que les KOA ont démontré leur capacité à réduire figurent l’IL-1β, l’IL-2, la chaîne α du récepteur de l’IL-2 (CD25), l’IL-6, la chaîne α du récepteur de l’IL-7 et l’IL-10, qui sont tous impliqués dans le processus inflammatoire. De plus, les cultures cellulaires traitées par U50,488H ont montré une augmentation significative de l’expression du récepteur de chimiokine CCR2 de manière dose-dépendante ; normalement, ce récepteur, lorsqu’il est stimulé par CCL2 (MCP-1), induit la migration des monocytes et inhibe le retour des lymphocytes en modulant les adhésions médiées par les intégrines déclenchées par CCL21. Les KOA ont également démontré leur capacité à réduire la formation d’œdèmes, qui sont une manifestation courante de l’inflammation. De plus, dans un modèle d’œdème de la patte arrière induit par le Carrageenan chez le rat, CR845, Salvinorin A (Figure 1I) et U50-488H ont réduit de manière significative le volume de la patte arrière et la réponse aux stimuli nocifs. Ainsi, la capacité des KOA à atténuer la formation d’œdème, l’inflammation et la douleur inflammatoire offre une opportunité unique pour le développement d’un nouvel agent anti-inflammatoire utilisant les voies des récepteurs kappa opioïdes.

2.5 Neuroinflammation induite par le VIH

CXCR4 est un récepteur de chimiokine responsable de la promotion de la chimiotaxie des lymphocytes et est exprimé dans tous les principaux types de cellules du CNS, y compris les neurones, les astroglies, les microglies et les oligodendrocytes. Le récepteur CXCR4 a la capacité de réguler plusieurs voies de signalisation, modifiant une variété de réponses biologiques. En particulier, la signalisation CXCR4 est essentielle au processus pathologique de l’infection par le VIH. Le VIH peut infecter les cellules immunitaires périphériques et les utiliser pour pénétrer dans le CNS, où un réservoir de cellules est établi et où les cellules immunitaires du CNS favorisent l’inflammation. Ce faisant, la protéine de l’enveloppe du VIH des virus X4 utilise CXCR4 pour entrer dans les cellules. De plus, une stimulation anormale de CXCR4 peut entraîner la sécrétion de médiateurs inflammatoires, favorisant ainsi l’inflammation, alors que la stimulation de CXCR4 par son ligand naturel, CXCL12, est neuroprotectrice contre l’inflammation induite par le virus. Il est intéressant de noter que les personnes séropositives qui utilisent des analgésiques de type MOA ont tendance à présenter une progression accrue de la maladie, ce qui souligne l’interaction potentielle entre le système des opioïdes et celui des chimiokines dans le CNS. L’administration de MOA sélectifs inhibe les effets neuroprotecteurs du traitement par CXCL12. Cependant, le traitement avec le KOA U50,488H a démontré sa capacité à désensibiliser la signalisation de CXCR4 après une administration aiguë et également à diminuer l’expression de surface de CXCR4 lors d’une administration à long terme. De plus, l’administration de U50,488H a diminué la transcription de CXCR4 en agissant sur la voie JAK/STAT, ce qui a conduit à une diminution de l’infection par le VIH X4. Ainsi, il a été proposé que les KOA puissent présenter des propriétés anti-inflammatoires dans le CNS des patients atteints du VIH, alors que les MOA favorisent l’inflammation.

2.6 Anti-émétique

Les nausées et les vomissements chroniques diminuent la qualité de vie et provoquent une fatigue et une irritabilité qui peuvent avoir un impact négatif sur l’humeur et les interactions sociales. De plus, les nausées et les vomissements sont des effets secondaires courants associés à plusieurs médicaments, ce qui constitue un facteur prédisposant important à la non-observance du traitement. Les médicaments antiémétiques couramment utilisés, comme l’ondansétron (Zofran®), sont efficaces pour combattre les nausées et les vomissements chez la plupart des patients. Cependant, pour certains patients, les médicaments sont soit inefficaces, soit contre-indiqués. En outre, ceux qui prennent des médicaments à base de sérotonine, tels que les antidépresseurs tri-cycliques et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), ou ceux qui souffrent de certains troubles cardiaques, tels que le syndrome du QT prolongé, doivent éviter ces médicaments en raison du risque d’effets secondaires potentiellement mortels. Une alternative pourrait être les KOA. Il a été démontré que le DOR et les MOR périphériques favorisent les vomissements, alors que les KOR et les MOR centraux ont des effets antiémétiques. Les KOR ont été détectés dans la zone de déclenchement des chimiorécepteurs dans l’aire postrema du plancher du quatrième ventricule. Ainsi, les KOA sélectifs au niveau périphérique pourraient être des candidats viables pour le traitement des nausées et vomissements chroniques.

2.7 Anesthésie rachidienne

La rachianesthésie est couramment utilisée lors des chirurgies de l’abdomen inférieur, du périnée et des membres inférieurs. Les agents anesthésiques sont administrés dans l’espace sous-arachnoïdien, ce qui leur permet d’agir directement sur la moelle épinière. La lidocaïne est couramment utilisée pour les interventions sur les membres inférieurs en raison de son induction rapide et de sa brève période de récupération ; cependant, la lidocaïne favorise souvent les symptômes neurologiques indésirables. Les opioïdes, tels que le fentanyl et le sufentanil, sont souvent administrés en même temps que les anesthésiques locaux afin de favoriser l’apparition et la récupération rapides de l’anesthésie rachidienne. De plus, les MOA administrés par voie neuraxiale peuvent prolonger l’analgésie intra- et post-opératoire. Cependant, l’administration neuraxiale de ces composés induit généralement un prurit, ce qui est très gênant pour le patient. Plus précisément, 83 % des patients qui reçoivent des opioïdes neuraxiaux pour une césarienne et 69 % des patients pour toutes les autres procédures ressentent un prurit. Cependant, comme indiqué précédemment, le KOR supprime les démangeaisons. Il a été démontré que la co-administration de U50,488-H avec des opioïdes neuraxiaux atténue le développement du prurit après une anesthésie spinale. Des chercheurs du département d’anesthésiologie de l’université de Shimane au Japon ont démontré la capacité du TRK-820 administré par voie systémique à inhiber le prurit induit par les neuraxiaux chez les primates. En outre, on pense que l’agonisme des KOR de la moelle épinière humaine favorise l’analgésie. Un avantage des KOA dans l’anesthésie rachidienne est leur capacité à obtenir une analgésie significative sans favoriser la dépression respiratoire. Dans une étude menée par la faculté du département d’anesthésiologie de l’Université d’Alabama à Birmingham, les chercheurs ont implanté chirurgicalement des cathéters lombaires ou ventriculaires cérébraux chez des rats Sprague-Dawley. Ensuite, les rats ont reçu différentes doses d’U-50,488H et ont été soumis à des tests nociceptifs. Les résultats indiquent que l’U-50,488H atténue la douleur lorsqu’il est administré directement dans la colonne vertébrale ou sous forme de péridurale, sans favoriser la dépression respiratoire. De plus, des chercheurs de l’Université d’Hokkaido au Japon ont découvert que la KOA U-50,488H antagonise les effets respiratoires des MOA chez les rats lorsqu’elle est administrée conjointement. Il est donc évident que les KOA sont un candidat médicament viable pour l’induction de l’anesthésie rachidienne et qu’ils peuvent servir de thérapie précieuse pour compléter les propriétés analgésiques des anesthésiques rachidiens MOA, tout en atténuant le développement du prurit qui en résulte.

2.8 Accident vasculaire cérébral et neuroprotection

L’accident vasculaire cérébral est la principale cause d’invalidité à long terme et la cinquième cause de décès aux États-Unis. La prise en charge médicale d’un AVC ischémique comprend l’administration intraveineuse d’activateur tissulaire du plasminogène (tPA), également connu sous le nom d’alteplase. L’alteplase agit en dissolvant le caillot et en rétablissant le flux sanguin dans la zone affectée du cerveau ; toutefois, ce processus peut entraîner des complications ultérieures, notamment un accident vasculaire cérébral hémorragique et une lésion d’ischémie-reperfusion cérébrale. En outre, les patients courent le risque de développer un œdème cérébral à la suite d’un accident vasculaire cérébral ischémique, ce qui peut entraîner des complications potentiellement mortelles comme une hernie cérébrale. Les KOA ont démontré leur capacité à atténuer l’apparition de lésions d’ischémie-reperfusion cérébrale et d’œdème cérébral. Une étude réalisée à l’Université Johns Hopkins a démontré que le KOA hautement sélectif BRL52537 favorise la neuroprotection en réduisant la production d’oxyde nitrique (NO) induite par l’ischémie chez les rats. Par la suite, le BRL52537 a réduit la taille de l’infarctus cortical chez les rats après induction d’une ischémie globale. Dans une étude réalisée par Silvia et al. les KOA U-50,488E et U-50,488H ont empêché l’œdème cérébral et les lésions neuronales après une ischémie globale transitoire. On pense que cet effet est dû à la capacité des KOA à moduler l’excitotoxicité induite par le glutamate et le NO. Dans un modèle de rat d’ischémie focale transitoire due à une occlusion de l’artère cérébrale moyenne (MCAO), BRL52537 a démontré une fenêtre thérapeutique de six heures pour la neuroprotection. Ainsi, le traitement des accidents vasculaires cérébraux et la neuroprotection sont des domaines prometteurs pour la recherche et le développement de KOA à action centrale.

2.9 Hypertension pulmonaire hypoxique

L’hypertension pulmonaire hypoxique (HPH) est le résultat de diverses pathologies cardiaques et pulmonaires. L’unification de la vasoconstriction et du remodelage des vaisseaux sanguins entraîne une augmentation de la résistance vasculaire pulmonaire et, par conséquent, une insuffisance cardiaque droite. Sans transplantation, le résultat final est souvent la mort. Cependant, l’intervention thérapeutique est limitée par une compréhension incomplète de la maladie. On sait que le stress hypoxique chronique favorise le dysfonctionnement endothélial et déclenche le remodelage du système vasculaire pulmonaire en favorisant la prolifération des cellules musculaires lisses pulmonaires (PAMSC). De plus, le KOR est présent sur les tissus vasculaires. Une étude menée par Zhou et al. a évalué le rôle de l’U50,488H et de la forme sel d’ammonium quaternaire de l’U50,488H (Q-U50,488H), qui présente une sélectivité périphérique accrue de KOR, dans l’atténuation de l’HPH chez le rat, ainsi que les mécanismes sous-jacents impliqués. Les résultats indiquent que Q-U50,488H a supprimé le remodelage des vaisseaux sanguins pulmonaires dans des conditions hypoxiques, ce qui a été attribué à une diminution de la prolifération des PASMC. En outre, la pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) et la pression ventriculaire droite (RVP) ont été réduites chez les rats traités pour l’HPH. Il est intéressant de noter que l’U50,488H a eu un effet légèrement supérieur à celui de la Q-U50,488H dans le soulagement de l’HPH. Il a été démontré que l’U50,488H était plus efficace pour favoriser la relaxation vasculaire que son homologue sous forme de sel quaternaire. Cependant, le Q-U50,488H a augmenté la teneur en NO en conservant l’activité de l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) et en limitant la destruction du NO par l’augmentation de la capacité de liaison anti-oxydante totale (T-AOC) et la réduction de l’expression de la gp91phox dans l’artère pulmonaire. Enfin, le Q-U50,488H a entraîné la relaxation des anneaux de l’artère pulmonaire. Comme prévu, le Q-U50,488H a été atténué par l’administration de nor-BNI, ce qui confirme que les effets du Q-U50,488H sont dus à l’agonisme du KOR. Compte tenu du profil d’effets secondaires limité associé aux agonistes kappa-opioïdes à restriction périphérique, des composés tels que Q-U50,488H pourraient servir de thérapie pour le traitement de l’HPH.

2.10 Sclérose en plaques

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante chronique du CNS, qui touche le cerveau, la moelle épinière et les nerfs optiques. La SEP touche environ 400 000 personnes aux États-Unis et 2,3 millions de personnes dans le monde, dont la plupart sont des femmes. On pense que la destruction auto-immune de la myéline, qui contribue à la neuroprotection et à la transduction des signaux, est déclenchée par une exposition environnementale chez des personnes génétiquement prédisposées. La myélinisation du système nerveux périphérique est assurée par les cellules de Schwann, qui ont la capacité de se remyéliniser après une blessure. Cependant, la myélinisation du CNS est assurée par les oligodendrocytes, qui ont une capacité limitée à promouvoir la remyélinisation. Actuellement, le traitement de la SEP est centré sur l’immunosuppression avec des agents tels que les corticostéroïdes, les anticorps monoclonaux ciblés et les β-interférons ; cependant, ces agents sont associés à des effets secondaires débilitants et souvent mortels. Ainsi, une thérapie qui cible la remyélinisation des neurones du CNS avec un profil d’effets secondaires limité constituerait un nouveau traitement thérapeutique de la sclérose en plaques, ainsi que d’autres troubles de démyélinisation centrale. Une étude réalisée par l’Université de Californie, San Francisco, a démontré que les KOA favorisent la différenciation des cellules précurseurs d’oligodendrocytes (OPC) en oligodendrocytes matures, avec une myélinisation ultérieure. De plus, Mei et al. ont utilisé des cultures d’oligodendrocytes de rat et des OPC dérivées de cellules souches pluripotentes humaines pour évaluer les effets de diverses KOA sur la promotion de la myélinisation et de la différenciation des oligodendrocytes. Le composé principal U-50,488H est apparu comme le plus efficace de tous les composés étudiés. Dans un modèle in vivo de démyélinisation focale avec de la lysolécithine, l’U-50,488H a favorisé la remyélinisation des neurones du CNS. Les effets de l’U-50,488H ont été abolis par l’administration de nor-BNI dans toutes les études. Le mécanisme exact de ce processus est encore inconnu et, par conséquent, des études de suivi visant à reproduire ces résultats de manière plus détaillée seraient d’une grande utilité. Les KOA peuvent être associées à des corticostéroïdes lors d’un événement démyélinisant aigu pour compléter les effets immunosuppresseurs de médicaments tels que la prednisone, tout en favorisant la remyélinisation. Cependant, comme indiqué précédemment, les KOA à action centrale sont associés à plusieurs effets secondaires indésirables. Ainsi, le développement de KOA spécifiques à une voie pourrait offrir une option régénératrice pour le traitement des troubles démyélinisants centraux.

2.11 Addiction

Aux États-Unis, environ 20,6 millions de personnes souffrent d’une dépendance aux drogues illicites, et plus de 3 millions de personnes cherchent activement un traitement chaque année. La toxicomanie est une maladie complexe qui affecte les fonctions cérébrales et le comportement. Il existe de nombreuses options de traitement de la dépendance, mais aucun traitement ne convient à tout le monde. Si de nombreux patients répondent bien à la psychothérapie et aux programmes de réadaptation en groupe, d’autres répondent mieux à la pharmacothérapie. Il a été démontré que les drogues addictives augmentent les niveaux extracellulaires de dopamine dans le noyau accumbens. De plus, les KORs sont voisins des transporteurs de dopamine (DAT) dans les neurones exprimant une activité tyrosine hydroxylase. Dans le noyau accumbens, il a été démontré que l’administration de KOA diminue les concentrations extracellulaires de dopamine (DA) par l’inhibition de la libération de DA, ainsi que par la régulation à la hausse de l’activité de recaptage du DAT.

Dans une étude réalisée à l’Albany Medical College, Maisonneuve et al. ont démontré que la KOA U-50,48H atténue les augmentations de la DA extracellulaire induites par la cocaïne dans le noyau accumbens des rats. Une étude réalisée par l’Université Victoria de Wellington, en Nouvelle-Zélande, a démontré que l’administration de Salvinorin A modulait également les niveaux de dopamine extracellulaire et atténuait la réintégration induite par la cocaïne chez les rats. De plus, la KOA U-69,593 (figure 1J) a diminué l’auto-administration de cocaïne chez le singe rhésus. Pour ces raisons, de nouvelles KOA pourraient un jour servir à atténuer la morbidité et la mortalité importantes associées à la toxicomanie.

2.12 Régénération du cartilage post-traumatique

L’arthrose est la forme la plus courante d’arthrite, avec plus de 3 millions de cas signalés chaque année aux États-Unis. Bien que n’importe quelle articulation puisse être touchée, cette affection est le plus souvent observée au niveau des mains, des genoux, des hanches et de la colonne vertébrale. Le traitement de l’arthrose consiste à réduire la douleur et à préserver l’amplitude des mouvements. Le traitement de la douleur fait souvent appel aux AINS et, plus rarement, aux AOM pour les cas graves. Cependant, aucune thérapie actuellement disponible ne cible directement le tissu cartilagineux endommagé. Récemment, l’expression de KOR a été trouvée sur les chondrocytes et les cellules synoviales. Des efforts préliminaires ont révélé de multiples voies de régénération du cartilage après l’activation de KOR ; cependant, une délimitation plus précise de ces mécanismes exacts est nécessaire. De plus, Wu et al. ont démontré que le KOR est fortement exprimé au cours du développement humain dans les cellules formant les articulations.

Dans un modèle d’ostéoarthrite, les souris knock-out KOR présentaient une dégénérescence accélérée du cartilage après une blessure, par rapport aux souris de type sauvage. L’activation de KOR a augmenté l’expression des enzymes anaboliques et réduit la dégradation du cartilage en réponse au TNF-α. De plus, l’agonisme sélectif de KOR sur les chondrocytes et les cellules synoviales a stimulé les voies en aval AMPc/CREB, ce qui a finalement favorisé une meilleure lubrification des articulations. Ces résultats soulignent les effets protecteurs de la signalisation KOR dans les tissus articulaires après une blessure. Ainsi, les KOA peuvent offrir un avantage combiné de protection des articulations et de contrôle de la douleur chez les patients souffrant d’arthrose récemment diagnostiquée. Des études évaluant les effets du KOA JT09 sur l’atténuation de la dégénérescence post-traumatique du cartilage sont actuellement en cours à l’Université de Californie du Sud.

3. Conclusions

Les KOA sont aussi efficaces que les MOA dans le traitement de la douleur aiguë et chronique ; cependant, le développement des KOA a été limité en raison d’effets secondaires indésirables au niveau du CNS, tels que la dysphorie, la sédation, les hallucinations et la psychose. C’est pourquoi des efforts ont été déployés récemment pour mettre au point des KOA axés sur les voies de signalisation bénéfiques, ainsi que pour développer des KOA restreints au niveau périphérique, dont la pénétration dans le CNS est limitée. Ces deux approches réduisent le risque d’effets indésirables associés aux KOA classiques. Comme indiqué précédemment, les KOA ont été bien décrits comme des alternatives non addictives potentielles pour le traitement de la douleur. En outre, les MOR et les DOR favorisent l’euphorie, la dépression respiratoire et la dépendance physique. En revanche, les opioïdes ciblant les KOR centraux ne provoquent que peu ou pas de dépression respiratoire et produisent des effets dysphoriques plutôt que de l’euphorie, ce qui réduit leur potentiel de dépendance. En outre, les MOR spinaux et périphériques réduisent la pression intra-gastrique et les contractions phasiques du tractus gastro-intestinal, entraînant ainsi la constipation. Les KOA n’affaiblissent pas la mobilité intestinale et ne favorisent pas la constipation. Les KOA offrent donc des avantages par rapport aux MOR et sont étudiés comme une alternative thérapeutique pour le traitement de la douleur. L’activité précédemment reconnue des KOA comprend des effets anti-nociceptifs, cardiovasculaires, anti-prurigineux, anti-oedémateux, diurétiques, anti-inflammatoires et anti-tussifs. En outre, les KOA ont démontré leur efficacité dans des modèles d’accident vasculaire cérébral, d’anesthésie spinale, d’hypertension pulmonaire hypoxique (HPH), de sclérose en plaques, de dépendance et de régénération post-traumatique du cartilage.

Malgré la diversité et la puissance de l’activité des KOA dans une variété d’indications pathologiques, il reste encore de nombreuses questions sans réponse et des obstacles potentiels au développement de ces composés. En outre, les KOA agissent comme des agents aquarétiques, favorisant la diurèse. Bien que l’activité diurétique soit souhaitée chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires, elle peut entraîner des anomalies des électrolytes sériques, comme l’hypernatrémie. Le KOA CR845 a été placé en attente clinique de phase II en raison de la promotion de l’hypernatrémie à la plus forte dose intraveineuse administrée. Il convient de noter que les KOA agissent de manière similaire aux β-bloquants en présentant des effets chronotropes et inotropes négatifs sur le cœur. De plus, les KOA jouent un rôle dans le dialogue entre les nerfs autonomes en inhibant la libération de neurotransmetteurs et la réactivité cardiaque aux hormones telles que la norépinéphrine [66]. Ainsi, les KOA peuvent potentialiser les effets secondaires des β-bloquants lorsqu’elles sont administrées en même temps. De plus, les effets dépresseurs cardiaques induits par la stimulation des KOR peuvent potentiellement exacerber la diminution de la fonction cardiaque observée dans l’insuffisance cardiaque terminale, ce qui limite l’administration des KOA aux stades précoces de l’insuffisance cardiaque. Enfin, les KOA ont des effets anti-inflammatoires et immunosuppresseurs puissants. Bien que souhaitables dans certaines conditions, ces effets peuvent entraîner des effets secondaires indésirables, notamment un risque accru d’infection, de retard de cicatrisation et de malignité, en cas d’administration à long terme. Malgré ces obstacles potentiels, l’activité diversifiée des KOA justifie la poursuite de leur développement en tant que classe de médicaments.

En conclusion, les KOA spécifiques d’une voie ou restreints au niveau périphérique offrent une excellente opportunité de développer de nouveaux agents thérapeutiques ayant un profil d’effets secondaires limité et une efficacité dans un large éventail d’indications. Ainsi, les KOA ont le potentiel de prévenir, d’améliorer et de traiter un large éventail de problèmes de santé.