Kampman, K. M. (2019). The treatment of cocaine use disorder. Science advances, 5(10), eaax1532.
Abstract.
La consommation de cocaïne reste un grave problème de santé publique à l’échelle mondiale. L’abus de cocaïne est associé à une morbidité et une mortalité importantes. Les décès par surdose de cocaïne sont en augmentation aux États-Unis et, dans certaines populations, ils sont plus nombreux que les décès par surdose d’héroïne et d’opiacés. Les traitements psychosociaux restent les traitements de choix pour le trouble de l’usage de la cocaïne (CUD), les approches standard comprenant la gestion des contingences et la thérapie cognitivo-comportementale. Cependant, l’ampleur de l’effet de ces traitements n’est pas importante et ils ne sont pas efficaces pour la plupart des patients. Par conséquent, les chercheurs ont cherché à développer des agents pharmacologiques pour augmenter l’efficacité des traitements psychosociaux. Malgré ces efforts, aucun médicament n’a encore été prouvé comme étant sûr et efficace pour le traitement de la CUD. Jusqu’à présent, les stratégies pharmacologiques les plus prometteuses pour le traitement de la CUD comprennent l’utilisation d’agonistes de la dopamine, comme l’amphétamine à action prolongée et le modafinil, ou d’agents glutamatergiques et GABAergiques comme le topiramate. Les médicaments combinés peuvent être particulièrement prometteurs.
Introduction.
Avec environ 2,2 millions de consommateurs réguliers de cocaïne aux États-Unis et 1 million de personnes ayant souffert de troubles liés à l’usage de la cocaïne (CUD) au cours de l’année écoulée, le CUD est un grave problème de santé publique. La consommation de cocaïne, y compris le crack, est associée à une morbidité importante et à des taux élevés d’utilisation des soins de santé, et les décès associés à la consommation de cocaïne sont en augmentation. Aux États-Unis, l’augmentation marquée des décès par surdose au cours de la dernière décennie a été attribuée en grande partie aux décès par surdose d’opioïdes. Cependant, les décès par surdose de cocaïne ont doublé entre 2011 et 2016 ; chez les hommes et les femmes noirs non hispaniques, le taux de décès par surdose de cocaïne a dépassé celui des surdoses d’opiacés. Même à l’époque actuelle où la consommation d’opiacés et les décès par surdose d’opiacés associés augmentent, la consommation de cocaïne reste un problème grave. La mise au point de traitements efficaces contre la CUD est donc une priorité clinique.
Comme aucun médicament n’a été approuvé pour le traitement de la CUD, le traitement psychosocial est actuellement le traitement standard. Plusieurs types de traitements psychosociaux de la CUD ont prouvé leur efficacité. Le conseil de groupe et le conseil individuel en matière de drogues sont les traitements les plus courants. La thérapie cognitivo-comportementale (TCC) et l’entretien motivationnel se sont également avérés efficaces. Le traitement psychosocial le plus efficace pour la CUD est sans doute la gestion des contingences (CM), qui utilise le renforcement par coupons. Dans ce traitement, les patients reçoivent des bons échangeables contre des biens et des services dans la communauté, en fonction de la réalisation d’un objectif thérapeutique prédéterminé. Le traitement CM s’est avéré particulièrement efficace pour promouvoir l’abstinence initiale de cocaïne.
Malgré les progrès réalisés dans le développement de traitements psychosociaux de la CUD, de nombreux patients ne répondent toujours pas à ces traitements. Le traitement standard de la CUD a été associé à des taux d’abandon élevés, et de nombreux patients ne parviennent pas à atteindre des périodes substantielles d’abstinence de cocaïne. Cette limitation a stimulé la recherche d’approches pharmacologiques pour le traitement de la CUD. Cependant, malgré plusieurs décennies d’études, aucun médicament n’a encore été approuvé pour le traitement de la CUD. La CUD est un trouble hétérogène qui, jusqu’à présent, n’a pas répondu aux interventions pharmacothérapeutiques. Les progrès réalisés dans la compréhension de la neurobiologie de la CUD ont conduit à la découverte de plusieurs médicaments prometteurs qui ont donné des résultats encourageants lors d’essais cliniques contrôlés. Parmi les médicaments les plus prometteurs, on trouve les agonistes de la dopamine, notamment l’amphétamine à action prolongée, et le modafinil, ainsi que les médicaments γ-aminobutyriques (GABA)/glutamatergiques, notamment le topiramate. Les combinaisons de médicaments comme le topiramate et les sels mixtes d’amphétamine semblent également prometteuses.
Interventions psychosociales.
Le traitement le plus courant de la CUD est une combinaison de thérapie de groupe, individuelle et parfois familiale, dispensée en plusieurs séances par semaine, appelée thérapie ambulatoire intensive (IOT). L’IOT s’est avérée aussi efficace que le traitement de la toxicomanie en milieu hospitalier pour le traitement initial de la CUD au début des années 1990 et s’est avérée être un moyen rentable de traiter le grand nombre de patients atteints de CUD qui se sont présentés pour un traitement à cette époque (5). Bien que les procédures spécifiques de la IOT varient d’un programme à l’autre, la plupart des programmes de IOT consistent en une combinaison de conseils en matière de drogues en groupe et individuels, ainsi qu’en divers degrés de participation de la famille. Les consultations externes standard consistent généralement en une ou deux séances par semaine ; la durée d’une séance de consultation individuelle est généralement comprise entre 30 et 60 minutes, tandis que les séances de groupe durent de 60 à 90 minutes. Les traitements IOT prévoient généralement 9 heures de contact avec le traitement par semaine. La participation à des groupes d’entraide (comme les réunions en 12 étapes) est généralement encouragée.
L’efficacité du traitement IOT a été démontrée dans un certain nombre d’essais cliniques. Ce qui n’a pas été établi, c’est l’intensité du traitement nécessaire pour soutenir des réductions substantielles des symptômes de la CUD. Les essais cliniques suggèrent que les traitements comportant plusieurs séances par semaine sont plus efficaces que ceux comportant une seule séance par semaine. Une analyse de cohorte naturelle multisite portant sur 918 sujets présentant une dépendance à la cocaïne selon le DSM-IV (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition) a comparé 338 sujets recevant un IOT (plus de 9 heures par semaine) à 580 patients recevant un traitement standard (une ou deux séances jusqu’à 4 heures par semaine) sur une période de 6 mois. Les deux groupes ont connu une réduction de leur consommation de drogue pendant l’essai, sans qu’il y ait de différence entre les deux groupes. Coviello et al. ont comparé un IOT de 12 heures par semaine et un traitement ambulatoire standard de 6 heures par semaine. Sept mois après le traitement, les sujets des deux groupes ont montré une réduction de 52 % du nombre de jours de consommation de cocaïne, et les deux groupes ont également montré une amélioration du fonctionnement psychiatrique et de la situation professionnelle ; il n’y a pas eu de différences entre les groupes en ce qui concerne les résultats. Les patients atteints de CUD semblent mieux s’en sortir lorsqu’ils sont vus plusieurs fois par semaine plutôt qu’une fois par semaine, mais la IOT peut apporter certains avantages même dans le cadre de traitements d’intensité relativement faible.
Bien que l’on constate une réduction de la consommation de cocaïne dans l’ensemble, de nombreux patients ne répondent pas aux traitements standard de la dépendance et les taux d’abandon sont souvent élevés. Il existe plusieurs alternatives prometteuses au traitement psychosocial standard, dont deux des plus efficaces sont la thérapie de renforcement basée sur des bons (VBRT) et la TCC. La VBRT est le traitement le plus efficace pour promouvoir l’abstinence, et la TCC s’est avérée particulièrement bénéfique pour la prévention des rechutes.
Pour promouvoir l’abstinence chez les patients atteints de CUD, aucune thérapie ne s’est avérée plus efficace que la VBRT, surtout lorsque celle-ci est associée à une thérapie de renforcement communautaire. La VBRT repose sur le principe comportemental selon lequel un comportement qui est récompensé a plus de chances d’être répété. Dans le cadre de la VBRT, les patients reçoivent des bons échangeables contre des biens et des services dans la communauté s’ils atteignent un objectif thérapeutique prédéterminé, comme l’abstinence de drogues. L’utilisation de la CM sous forme de VBRT renforce les nouveaux comportements adaptatifs qui entrent en conflit avec le comportement addictif. La TAVR est dispensée en tant que composante d’un traitement psychosocial, tel que l’IOT ou le conseil en matière de drogues, la TCC ou la thérapie de renforcement communautaire, plutôt que seule.
Plusieurs essais randomisés ont montré que la VBRT était efficace pour promouvoir l’abstinence initiale chez les cocaïnomanes en traitement ambulatoire. Par exemple, Higgins et al. ont assigné au hasard 40 sujets cocaïnomanes à recevoir une thérapie comportementale avec ou sans VBRT pendant 12 semaines, suivie de 24 semaines supplémentaires de thérapie comportementale seule. Après 24 semaines, la durée moyenne d’abstinence de cocaïne était plus longue dans le groupe VBRT que dans le groupe témoin (11,7 semaines contre 6,0 semaines). Dans un autre essai, 37 patients dépendants de la cocaïne et des opiacés et traités par entretien à la méthadone ont été assignés de façon aléatoire au VBRT par rapport à un traitement témoin. Les sujets assignés au VBRT par rapport au groupe témoin étaient plus susceptibles d’être abstinents de la cocaïne pendant l’essai de 12 semaines et plus susceptibles d’atteindre 2 semaines ou plus d’abstinence soutenue de cocaïne (47 % contre 6 %).
L’un des inconvénients de la VBRT est souvent son coût. Cependant, des variantes moins coûteuses de la VBRT utilisant un renforcement intermittent, comme la technique du ” bocal à poissons “, se sont avérées efficaces. Dans la technique du bocal à poissons, les patients sont récompensés pour leur abstinence en étant autorisés à puiser dans un bocal à poissons dans lequel ils sont susceptibles non seulement d’obtenir une petite récompense mais aussi d’avoir une chance de recevoir une récompense beaucoup plus importante.
Une autre limite de la VBRT (et d’autres méthodes de CM) est que les effets positifs de l’intervention sur l’abstinence de cocaïne ne sont pas durables, s’estompant après le retrait des renforçateurs. Il est peut-être préférable d’utiliser la VBRT en conjonction avec d’autres thérapies, comme la TCC, qui sont plus susceptibles de donner des résultats à long terme. Par exemple, un essai clinique a comparé 16 semaines de traitement par CM, TCC ou une combinaison des deux interventions chez 171 patients présentant une dépendance aux stimulants selon le DSM-IV. Les patients assignés à la CM avaient des taux plus élevés de rétention du traitement et des taux plus faibles d’utilisation de stimulants par rapport aux groupes TCC et traitement combiné pendant la période de traitement. Les résultats en matière de consommation de stimulants étaient comparables dans tous les groupes testés lors du suivi à 6 et 12 mois.
La TCC se concentre sur la réduction ou l’évitement de l’envie de drogue. On apprend aux patients à reconnaître les situations ou les états associés à une consommation antérieure de drogue qui provoquent l’envie de drogue et à éviter ces situations dans la mesure du possible. On enseigne également aux patients une variété de techniques d’adaptation à utiliser lorsque l’envie de cocaïne survient, comme la distraction, le rappel des conséquences négatives et la substitution par des pensées positives.
Les essais cliniques menés auprès de patients présentant une dépendance à la cocaïne selon le DSM-IV suggèrent que la TCC est efficace par rapport aux traitements psychosociaux plus standard. Tout d’abord, dans un essai comparant la TCC à une thérapie de facilitation en 12 étapes, les patients ayant reçu la TCC étaient significativement plus susceptibles d’atteindre quatre semaines consécutives d’abstinence à la fin de l’essai que les sujets assignés à la facilitation en 12 étapes. Dans un autre essai, des sujets dépendants de la cocaïne ont été assignés au hasard à un entraînement aux techniques d’adaptation (une intervention basée sur la TCC) ou à un traitement de contrôle basé sur la méditation et la relaxation. Aucune différence n’a été observée entre les groupes en ce qui concerne la proportion de personnes qui sont restées abstinentes au cours de la période de suivi de trois mois après le traitement, mais les sujets ayant reçu la TCC ont présenté un nombre significativement inférieur de jours de consommation de cocaïne par rapport aux sujets randomisés dans le traitement de contrôle au cours de cette période.
La TCC peut être une intervention particulièrement utile car les patients cocaïnomanes traités par TCC continuent souvent à s’améliorer après la fin de la thérapie. Par exemple, une étude de suivi d’un an de patients ayant reçu un diagnostic d’abus de cocaïne selon le DSM-IV et qui avaient été randomisés pour recevoir un traitement de 12 semaines par TCC, un traitement de contrôle par psychothérapie ou la désipramine, un antidépresseur, a révélé que les patients initialement assignés à la TCC ont continué à s’améliorer pendant la phase de suivi de l’essai, alors que les patients assignés aux deux autres groupes de traitement ne l’ont pas fait. Dans un autre essai de TCC pour la CUD, Rawson et coll. ont constaté que les sujets traités par TCC continuaient à montrer des améliorations dans la réduction de la consommation de cocaïne lors des suivis de 26 et 53 semaines. Les effets positifs continus de la TCC pendant la phase de suivi ont été attribués à l’application continue des compétences d’adaptation enseignées aux patients pendant la phase active du traitement.
La TCC et le traitement médicamenteux standard nécessitent tous deux une infrastructure importante pour les prestataires de traitement, et le transport vers le lieu de traitement peut également être difficile pour certains patients. Le recours à des thérapeutes formés à la TCC peut être difficile pour de nombreux programmes. Un programme de traitement TCC informatisé qui pourrait être utilisé sur le site du programme de traitement, ou éventuellement être converti en un programme basé sur le Web et accessible aux patients depuis leur domicile, aiderait à surmonter les obstacles inhérents à la fourniture d’un traitement dans des établissements de traitement traditionnels de type brique et mortier. Au moins une version informatisée de la TCC s’est avérée efficace pour le traitement de la CUD. Par exemple, Carroll et Onken ont mis au point un système informatisé de TCC4TCC (formation informatisée pour la TCC). Dans un essai préliminaire, 77 sujets cherchant un traitement ambulatoire pour une gamme de troubles liés à la consommation de substances ont été assignés au hasard à la CBT4CBT plus un traitement standard de la dépendance ou au traitement standard seul. Les participants étaient dépendants de l’alcool, de la cocaïne, de la marijuana ou des opioïdes, l’utilisation de plusieurs substances étant signalée par 80 % des participants. À la fin de l’essai de 8 semaines, les participants assignés au traitement TCC4TCC ont soumis beaucoup plus d’échantillons d’urine négatifs pour tout type de drogue et ont eu tendance à avoir des périodes d’abstinence continues plus longues pendant le traitement. Un suivi de 6 mois a indiqué une durabilité significativement meilleure des effets de la TCC4TCC par rapport au traitement standard, tant pour les données d’auto-évaluation que pour les données de dépistage de drogues dans l’urine.
Une vaste méta-analyse en réseau des traitements psychosociaux de la CUD ou du trouble de la consommation d’amphétamines a récemment été réalisée, sur la base de 50 études comprenant 6942 personnes assignées de manière aléatoire à 12 interventions psychosociales différentes par rapport à une autre intervention ou au traitement habituel (TAU). Les études portant sur la TCC, la CM, l’approche de renforcement communautaire, les thérapies basées sur la méditation, les récompenses non contingentes, la thérapie psychodynamique de soutien-expression, les programmes en 12 étapes et leurs combinaisons ont toutes été incluses dans cette analyse. Les résultats surveillés comprenaient l’abstinence de cocaïne ou d’amphétamines par autodéclaration et par dépistage de drogues dans l’urine à la fin du traitement et après 12 semaines, ainsi que la durée du maintien du traitement. Le CM ou le CM combiné à une approche de renforcement communautaire ou à une TCC présentait une efficacité et une acceptabilité supérieures à celles du TAU.
Pharmacothérapie.
Malgré de nombreuses années de recherche, il n’existe, à ce jour, aucune pharmacothérapie approuvée pour le traitement de la CUD. La recherche se poursuit néanmoins, principalement parce que la CUD est une maladie dévastatrice et que les traitements psychosociaux, bien qu’efficaces pour certains, se sont avérés inefficaces pour de nombreux autres patients atteints de CUD. Les progrès récents dans la compréhension de la neurobiologie de la CUD ont stimulé l’exploration de plusieurs stratégies pharmacothérapeutiques prometteuses, et plusieurs médicaments ont montré une efficacité potentielle dans des essais cliniques contrôlés. Les classes pharmacologiques les plus prometteuses à ce jour comprennent les agonistes de la dopamine, comme l’amphétamine à action prolongée et le modafinil, et les agonistes du GABA/antagonistes du glutamate, comme le topiramate. En outre, certaines combinaisons d’agents pharmacologiques (par exemple, amphétamine et topiramate) peuvent également être utiles.
Agonistes dopaminergiques
Les traitements agonistes ont été utilisés avec succès pour traiter les troubles liés aux opioïdes et au tabac. Idéalement, dans le cadre d’un traitement agoniste, le médicament choisi devrait être un médicament qui active le même récepteur que la drogue consommée, exerçant ainsi des effets similaires mais avec des propriétés pharmacologiques qui le rendent moins abusif que la drogue consommée. En général, les médicaments qui pénètrent plus lentement dans le cerveau, qui ont une durée d’action plus longue ou qui sont des agonistes partiels plutôt que des agonistes complets ont tendance à avoir un potentiel de dépendance moindre. Ces médicaments peuvent constituer un traitement efficace pour plusieurs formes de troubles liés à la consommation de substances. La méthadone, en raison de sa lenteur d’action, et la buprénorphine, en raison de son activité agoniste partielle sur les récepteurs opioïdes, sont toutes deux des traitements agonistes efficaces du trouble de l’usage des opioïdes. De même, l’absorption lente de la nicotine transdermique et les effets agonistes partiels de la varénicline sur les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine sont des caractéristiques qui contribuent à l’efficacité de ces médicaments dans le traitement du trouble du tabagisme. Un défi particulier pour les traitements pharmacothérapeutiques de la CUD est le fait que la cocaïne a des effets divers dans le cerveau, impliquant plusieurs types de neurotransmetteurs. Ainsi, contrairement au traitement des troubles liés à la nicotine et aux opiacés, les agonistes efficaces pour la CUD doivent être dirigés vers plus d’une cible moléculaire.
Trois essais d’amphétamine à action prolongée ont été menés jusqu’à présent, avec des résultats prometteurs. Les deux premiers essais ont été menés par Grabowski et al. à l’Université du Texas. L’essai clinique le plus ancien, d’une durée de 12 semaines, a porté sur 128 patients présentant une dépendance à la cocaïne selon le DSM-IV, qui ont été répartis au hasard entre un placebo, une faible dose de dextroamphétamine (30 mg par jour) ou une forte dose de dextroamphétamine (60 mg par jour). La rétention du traitement était meilleure dans le groupe à faible dose d’amphétamine. La consommation de cocaïne était plus faible dans le groupe amphétamine à forte dose, mais la différence n’était pas statistiquement significative. Les taux d’abandon étaient élevés dans tous les groupes. Dans une étude ultérieure menée par le même laboratoire, 120 patients présentant une dépendance combinée DSM-IV à la cocaïne et aux opiacés et stabilisés sous méthadone ont été recrutés pour un essai de 24 semaines. Ces patients ont été répartis au hasard entre un traitement par dextroamphétamine à action prolongée commençant par 15 mg par jour et augmentant jusqu’à 30 mg par jour, un traitement par dextroamphétamine à action prolongée commençant par 30 mg par jour et augmentant jusqu’à 60 mg par jour, ou un traitement par placebo. Des réductions significatives de la consommation de cocaïne ont été observées chez les patients traités par 30/60 mg de dextroamphétamine par rapport au placebo ou à 15/30 mg de dextroamphétamine. La rétention du traitement était faible dans tous les groupes, moins de 50 % des sujets ayant terminé l’essai. Dans un essai plus récent mené aux Pays-Bas, 73 patients présentant une dépendance à l’héroïne et à la cocaïne réfractaire au traitement ont été répartis au hasard pour recevoir soit 12 semaines de dexamphétamine orale à libération prolongée (60 mg/jour), soit un placebo. Les deux groupes ont reçu de la méthadone et de la diacétylmorphine (traitement assisté de l’héroïne). La rétention du traitement était bonne, 89% des participants ayant terminé l’essai. Les sujets traités par dexamphétamine à libération prolongée ont rapporté, en moyenne, moins de jours de consommation de cocaïne que les sujets traités par placebo (45 jours contre 61 jours). En outre, les sujets traités par dextroamphétamine étaient plus susceptibles d’être abstinents pendant trois semaines consécutives que ceux recevant un placebo. Aucun événement indésirable grave n’est survenu chez les sujets traités par la dexamphétamine.
Un essai d’amphétamine à action prolongée a également été mené chez des patients dépendants de la cocaïne et souffrant d’un trouble de l’attention avec hyperactivité (TDAH) comorbide. Dans cet essai de 13 semaines, 126 sujets qui répondaient aux critères de révision du DSM-IV pour le TDAH et le CUD ont été répartis au hasard entre un mélange de sels d’amphétamine à libération prolongée (MAS-ER ; 60 ou 80 mg par jour) et un placebo. Tous les sujets ont également participé à une TCC individuelle hebdomadaire. Un plus grand nombre de sujets dans les deux groupes de médicaments ont atteint une réduction d’au moins 30 % de la gravité des symptômes du TDAH par rapport au groupe placebo (75 % dans le groupe de 60 mg, 58 % dans le groupe de 80 mg et 40 % dans le groupe placebo). Les chances d’une semaine sans cocaïne étaient significativement plus élevées dans le groupe 80-mg et le groupe 60-mg par rapport au placebo. Les taux d’abstinence continue au cours des 3 dernières semaines de l’essai étaient plus élevés dans les groupes de médicaments que dans le groupe placebo : 30 % pour le groupe 80-mg et 18 % pour le groupe 60-mg contre 7 % pour le groupe placebo. Ainsi, l’amphétamine à action prolongée s’est avérée efficace pour le traitement de la CUD chez les patients cocaïnomanes sans maladie psychiatrique comorbide et chez les patients cocaïnomanes avec TDAH comorbide.
La méthamphétamine à action prolongée a également été évaluée pour le traitement de la CUD. Mooney et coll. ont mené un essai de 8 semaines auprès de 82 personnes présentant une dépendance à la cocaïne selon le DSM-IV. Les sujets ont reçu un traitement à la méthamphétamine à libération prolongée (30 mg par jour), à la méthamphétamine à libération immédiate (30 mg par jour) ou un placebo. Les sujets qui ont reçu la méthamphétamine à libération prolongée ont soumis moins de tests de dépistage de drogues dans l’urine positifs à la cocaïne pendant l’essai que les sujets qui ont reçu la méthamphétamine à libération immédiate ou le placebo (29 % contre 66 % et 60 %). Bien que seulement 32 % des sujets aient terminé l’essai, le taux de rétention était aussi faible dans les groupes médicamenteux que dans le groupe témoin. Comme il s’agissait d’un essai de validation du concept, les chercheurs ont appliqué des critères de rétention stricts, exigeant des participants qu’ils fournissent au moins 75 % des données demandées pour toute période de deux semaines de l’essai. Par conséquent, le fait de ne pas se présenter à deux visites au cours d’une semaine donnée entraînait, dans la plupart des cas, l’abandon de l’étude.
Dans la plupart des essais, mais pas tous, de traitement par amphétamines ou méthamphétamines à action prolongée, la rétention a été faible. Dans au moins un essai, le faible taux de rétention était dû, non pas à une mauvaise tolérance du médicament, mais plutôt aux critères de rétention rigoureux utilisés dans ces essais préliminaires de validation du concept. Avant que l’amphétamine ou la méthamphétamine à action prolongée ne soit utilisée en clinique, ces essais préliminaires devront être reproduits dans des essais de plus grande envergure, en utilisant une population de patients plus standard. Cependant, sur la base des résultats prometteurs de ces essais, d’autres agonistes de la dopamine, dont le modafinil, ont été évalués pour la CUD.
Le modafinil est un stimulant léger utilisé pour traiter la narcolepsie et le trouble du sommeil lié au travail posté. Il a été démontré que le modafinil augmente la neurotransmission dopaminergique en bloquant le transporteur de la dopamine. Le modafinil améliore également la neurotransmission du glutamate. Il pourrait être efficace pour la CUD soit en augmentant la transmission de la dopamine, soit en améliorant la déplétion en glutamate observée chez les consommateurs chroniques de cocaïne.
On a constaté que le modafinil bloquait les effets euphoriques de la cocaïne dans plusieurs études de laboratoire sur des humains. Tout d’abord, Dackis et al. ont mené un essai d’interaction cocaïne/modafinil en double aveugle, contrôlé par placebo. Cet essai visait à démontrer l’innocuité du modafinil pour le traitement de la CUD et à fournir des preuves préliminaires d’une éventuelle efficacité. Dans cet essai, des sujets dépendants de la cocaïne ont reçu des doses de 200 ou 400 mg de modafinil ou un placebo pendant plusieurs jours, puis ont reçu 30 mg de cocaïne par voie intraveineuse dans un service de recherche pour patients hospitalisés. Le prétraitement par le modafinil a considérablement atténué l’euphorie induite par la cocaïne, mesurée par les scores de l’échelle d’amphétamine de l’Addiction Research Center Inventory. Dans une étude distincte, mais très similaire, menée en laboratoire sur des humains, Malcolm et ses collaborateurs ont constaté que le modafinil, administré à des doses de 400 et 800 mg, réduisait de façon significative, sur l’échelle visuelle analogique, les scores de “high”, “tout effet de la drogue” et “valeur en dollars” par rapport à la cocaïne seule. Hart et al. ont évalué l’effet du modafinil sur l’auto-administration de la cocaïne dans un essai en laboratoire sur des humains. Dans cet essai, les effets de l’entretien au modafinil (0, 200 et 400 mg/jour) sur les réponses des sujets à la cocaïne fumée (0, 12, 25 et 50 mg) ont été examinés chez huit personnes cocaïnomanes non traitées. Des doses plus élevées de cocaïne ont augmenté de manière significative l’auto-administration de cocaïne, l’évaluation de l’effet subjectif de la cocaïne et les mesures cardiovasculaires. Le modafinil, à raison de 200 et 400 mg par jour, a nettement atténué ces effets. Plus récemment, Verrico et al. (39) ont évalué le modafinil et l’association du modafinil et de l’antidépresseur escitalopram dans un essai en laboratoire sur des humains. Quarante-huit sujets cocaïnomanes non traités selon le DSM-IV ont été randomisés entre le modafinil (200 mg/jour), l’escitalopram (20 mg/jour) ou le modafinil + escitalopram (200 + 20 mg/jour) pendant 5 jours. Le cinquième jour, au cours de sessions distinctes, les participants ont reçu un échantillon intraveineux de 20 mg de cocaïne. Comparativement au placebo, le prétraitement par le modafinil a été associé à des réductions significatives des évaluations de “tout effet de drogue”, “élevé”, “stimulé” et “bon effet” associées à l’administration de cocaïne. L’ajout d’escitalopram n’a pas augmenté l’efficacité du modafinil à réduire l’une ou l’autre des mesures mentionnées ci-dessus.
En se basant en partie sur ces essais très positifs réalisés en laboratoire sur des humains, le modafinil a été évalué dans plusieurs essais cliniques, mais avec des résultats mitigés. Certaines des différences dans les résultats des essais peuvent s’expliquer par l’abus d’alcool comorbide chez certains des sujets. Certaines de ces différences peuvent également s’expliquer par la gravité de la CUD dans l’échantillon testé ou par une adhésion variable au traitement par le modafinil.
Le premier essai clinique du modafinil a été mené sur un échantillon de 62 personnes présentant une dépendance à la cocaïne selon le DSM-IV et traitées pendant 8 semaines. Au cours de cet essai, les sujets traités par le modafinil (400 mg par jour) ont présenté un nombre significativement plus élevé d’échantillons d’urine exempts de métabolites de cocaïne par rapport aux patients traités par placebo (42 % contre 22 %) et ont été jugés plus améliorés par rapport aux patients traités par placebo. Cet essai a été suivi d’un essai multicentrique de 12 semaines au cours duquel 210 sujets présentant une dépendance à la cocaïne selon le DSM-IV ont été répartis au hasard pour recevoir du modafinil à 200 mg par jour ou un placebo. Aucune différence n’a été constatée dans les résultats de la consommation de cocaïne entre les deux groupes. Dans une analyse post hoc chez des patients qui n’étaient pas simultanément dépendants de l’alcool, le modafinil a augmenté l’abstinence de cocaïne par rapport au placebo. Dans un essai de 8 semaines mené auprès de 94 personnes dépendantes de la cocaïne sans dépendance concomitante à l’alcool, Kampman et coll. ont constaté que les sujets traités par le modafinil étaient significativement plus susceptibles d’être abstinents de la cocaïne au cours des 3 dernières semaines de l’essai que les sujets recevant un placebo (23 % contre 9 %).
Deux autres grands essais sur le modafinil ont donné des résultats négatifs. Dans l’un des essais, 210 sujets cocaïnomanes selon le DSM-IV, sans dépendance comorbide à l’alcool, ont participé à un essai clinique de 8 semaines comparant le modafinil (200 ou 400 mg/jour) à un placebo. Il n’y a pas eu de différence significative dans la consommation de cocaïne ou l’envie de cocaïne entre les groupes testés. L’incapacité à trouver un effet du modafinil peut être attribuée à la sélection des sujets, qui ont tous été testés positifs à la cocaïne au départ. Il est bien établi que les sujets cocaïnomanes dont le test est positif à la cocaïne au début de l’étude ont des résultats cliniques extrêmement médiocres par rapport à ceux qui sont capables de produire un échantillon d’urine négatif à la cocaïne. Plus récemment, 65 patients ambulatoires dépendants de la cocaïne ont été randomisés pour recevoir soit une TCC individuelle de 12 semaines plus modafinil (400 mg/jour), soit une TCC individuelle de 12 semaines seulement. L’adhésion au modafinil était faible, puisque seulement 10 % des sujets ont terminé le traitement. Les analyses en intention de traiter ont montré que le modafinil n’a pas amélioré la rétention du traitement TCC ni aucun des résultats liés à la cocaïne. Les deux groupes ont présenté des réductions importantes et similaires de la consommation de cocaïne pendant l’essai. Des analyses exploratoires post hoc au sein du groupe TCC plus modafinil ont montré des réductions significativement plus importantes du nombre de jours de consommation de cocaïne entre le début de l’étude et la semaine 12 chez les sujets ayant pris du modafinil pendant plus de 8 semaines.
Dans l’ensemble, les résultats mitigés des essais du modafinil à ce jour ne suggèrent pas une efficacité significative de ce médicament chez les consommateurs de cocaïne dans leur ensemble. Toutefois, le modafinil s’est révélé efficace dans certaines sous-populations de cocaïnomanes, en particulier ceux qui ne présentent pas de comorbidité avec l’alcool. L’efficacité du modafinil peut également être sensible au degré d’adhésion au traitement. Dans la plupart des essais, le modafinil s’est avéré bien toléré et son risque d’abus est faible, ce qui en fait un agoniste dopaminergique potentiellement plus sûr pour le traitement de la CUD.
Médicaments GABAergiques/glutamatergiques
Les neurones dopaminergiques mésocorticaux reçoivent des entrées modulatrices des neurones GABAergiques et glutamatergiques. Le GABA étant principalement un neurotransmetteur inhibiteur dans le système nerveux central, l’activation des neurones GABAergiques tend à diminuer l’activité du système de récompense dopaminergique. Des essais précliniques de médicaments favorisant la neurotransmission GABAergique ont suggéré que ces composés réduisent la réponse dopaminergique à l’administration de cocaïne et aux rappels conditionnés d’une consommation antérieure de cocaïne. Les médicaments GABAergiques réduisent également l’auto-administration de cocaïne dans des modèles animaux, ce qui suggère que les médicaments GABAergiques pourraient prévenir la rechute en bloquant l’euphorie induite par la cocaïne ou en réduisant le besoin provoqué par l’exposition à des rappels conditionnés de l’usage antérieur de cocaïne. Des études animales sur la neuroplasticité induite par la cocaïne ont démontré que les changements dans la transmission du glutamate dans le noyau accumbens sont importants pour le développement et l’expression des neuroadaptations que l’on pense être à la base de la dépendance à la cocaïne. Les médicaments qui bloquent l’entrée glutamatergique dans le noyau accumbens pourraient réduire l’envie de cocaïne et prévenir la rechute chez les personnes dépendantes de la cocaïne.
Le topiramate, agoniste du GABA et antagoniste du glutamate, a des effets à la fois sur la neurotransmission du GABA et sur celle du glutamate et pourrait donc être un médicament anti-rechute efficace. Le topiramate augmente les niveaux cérébraux de GABA et facilite la neurotransmission du GABA. Le topiramate inhibe également la neurotransmission du glutamate par un blocage des récepteurs AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique)/kainate. Dans des modèles animaux de rechute à la cocaïne, le blocage des récepteurs AMPA dans le noyau accumbens a empêché la réintégration de l’auto-administration de cocaïne.
Pour tester le potentiel du topiramate dans le traitement de la CUD, notre laboratoire a mené une étude pilote auprès de 40 sujets présentant une dépendance à la cocaïne selon le DSM-IV, traités pendant une période de 13 semaines. Les sujets ont été assignés au hasard au topiramate (200 mg) par jour ou à un placebo. Les sujets traités par le topiramate ont montré un taux d’abstinence significativement plus élevé au cours des 5 dernières semaines de l’essai par rapport aux patients traités par placebo. Parmi les patients qui sont revenus pour au moins une visite après avoir reçu les médicaments, les sujets traités par le topiramate étaient aussi significativement plus susceptibles d’atteindre au moins 3 semaines d’abstinence continue de cocaïne par rapport aux patients sous placebo (59% contre 26%), et les sujets traités par le topiramate étaient significativement plus susceptibles que les sujets sous placebo d’être considérés comme très améliorés lors de leur dernière visite (71% contre 32%).
Des travaux ultérieurs ont confirmé et élargi ces premiers résultats. Lors d’un deuxième essai de 13 semaines, plus important, mené dans notre laboratoire (61) et impliquant 170 sujets cocaïnomanes et alcooliques, les sujets traités par le topiramate (300 mg par jour) étaient significativement plus susceptibles d’atteindre 3 semaines d’abstinence continue de cocaïne à la fin de l’essai. Vingt pour cent des patients traités par le topiramate étaient abstinents de la cocaïne, contre 6 % des patients traités par le placebo. Johnson et al. ont également évalué l’efficacité du topiramate chez 142 sujets dépendants de la cocaïne dans le cadre d’un essai de 12 semaines en double aveugle, contrôlé par placebo. Dans cet essai, les sujets traités par le topiramate ont eu significativement plus de jours de non-consommation de cocaïne que les sujets traités par le placebo pendant les semaines 6 à 12 de l’essai. Les jours de non-consommation de cocaïne ont été déterminés par auto-déclaration, vérifiée par des tests de dépistage de drogues dans l’urine. Dans un troisième essai portant sur 60 hommes dépendants du crack, on a constaté que le topiramate réduisait la consommation de cocaïne au début du traitement. Les sujets ont été assignés au hasard soit au topiramate, jusqu’à 200 mg par jour, titré sur plusieurs semaines, soit à un placebo. Au cours des quatre premières semaines de l’essai, les sujets traités par le topiramate ont consommé beaucoup moins de cocaïne, en termes de quantité et de fréquence. Les sujets ont également dépensé beaucoup moins d’argent pour la cocaïne pendant cette période. Cependant, à la fin de l’essai de 12 semaines, il n’y avait pas de différences significatives entre les sujets traités par le topiramate et ceux traités par le placebo, quelle que soit la variable de résultat. Les groupes étudiés ne différaient pas en ce qui concerne les points d’aboutissement secondaires, tels que l’abandon de l’étude et le nombre de sujets ayant signalé des effets secondaires.
Trois essais négatifs du topiramate ont également été publiés. Deux de ces études portaient sur des patients atteints de CUD et de troubles concomitants d’utilisation d’opioïdes, et dans le troisième essai, portant sur des sujets atteints de CUD seulement, l’adhésion au topiramate était faible. Dans le premier essai, Umbricht et ses collaborateurs (64) ont évalué l’efficacité du topiramate et de la CM chez 171 sujets dépendants de la cocaïne et des opioïdes selon le DSMIV et recevant une maintenance à la méthadone. Les sujets ont été répartis au hasard dans l’un des quatre groupes. Dans le cadre d’un plan factoriel, les participants ont reçu soit du topiramate, soit un placebo, ainsi que des bons d’incitation monétaire conditionnés (CM) ou non (Non-CM) à l’abstinence de drogues. Les sujets traités au topiramate ont été initiés au topiramate pendant 7 semaines, stabilisés pendant 8 semaines à 300 mg par jour, puis réduits progressivement sur 3 semaines. Des bons d’encouragement ont été fournis pendant 12 semaines, à partir de la quatrième semaine d’induction au topiramate. Les principaux critères d’évaluation étaient l’abstinence de cocaïne et la rétention du traitement. Dans cet essai, ni le topiramate ni le CM n’ont été efficaces pour réduire la consommation de cocaïne. Il n’y avait pas de différence significative dans l’abstinence de cocaïne entre les groupes traités par le topiramate et le placebo ou entre les groupes traités par le CM et les groupes non traités par le CM. Il n’y a pas eu d’interaction significative entre le topiramate et le CM. La rétention n’était pas significativement différente entre les groupes (64). Dans un autre essai négatif du topiramate chez des patients comorbides dépendants de la cocaïne et des opiacés, 50 personnes dépendantes de la cocaïne et maintenues sous méthadone ont été randomisées pour recevoir du topiramate jusqu’à 300 mg par jour ou des capsules placebo identiques. En outre, tous les sujets ont reçu un bref traitement d’amélioration de la conformité comportementale (BBCET). Les principaux critères d’évaluation étaient l’abstinence de cocaïne, vérifiée par des tests de dépistage de drogues dans l’urine, et la rétention du traitement. Le topiramate a été bien toléré mais pas meilleur que le placebo pour réduire la consommation de cocaïne. Dans le troisième essai, Nuijten et coll. ont mené un essai sur le topiramate auprès de 74 patients externes dépendants de la cocaïne. Les sujets ont été répartis au hasard pour recevoir soit une TCC de 12 semaines plus du topiramate commençant à 25 mg par jour et augmentant rapidement sur 3 semaines à 200 mg par jour, soit une TCC de 12 semaines seulement. Le principal critère d’évaluation était la rétention du traitement. Les résultats secondaires comprenaient l’adhésion au traitement, la sécurité, la consommation de cocaïne et d’autres substances, la santé, le fonctionnement social et la satisfaction du patient. L’adhésion au traitement par topiramate était faible. Dans les analyses en intention de traiter, le topiramate n’a pas amélioré la rétention du traitement ni réduit la consommation de cocaïne et d’autres substances.
Combinaisons de topiramate et d’amphétamine à action prolongée
Sur la base des essais positifs des agonistes dopaminergiques à action prolongée pour la CUD et des essais positifs du topiramate pour la CUD, Mariani et al. ont évalué l’association de topiramate et de sels mixtes d’amphétamine pour le traitement de la CUD. Quatre-vingt-un adultes dépendants de la cocaïne ont été randomisés pour recevoir une combinaison de MAS-ER et de topiramate ou un placebo pendant 12 semaines. Les doses de MAS-ER ont été augmentées sur 2 semaines jusqu’à une dose maximale de 60 mg par jour, et les doses de topiramate ont été augmentées sur 6 semaines jusqu’à une dose maximale de 300 mg par jour. Tous les participants ont bénéficié d’une intervention comportementale de soutien. La proportion globale de sujets ayant atteint trois semaines consécutives d’abstinence était plus importante dans le groupe MAS-ER et topiramate (33,3%) que dans le groupe placebo (16,7%). Il y avait un effet modérateur significatif du nombre total de jours de consommation de cocaïne au départ sur les résultats, suggérant que le traitement combiné était plus efficace pour les participants ayant une fréquence de consommation de cocaïne élevée au départ.
En résumé, les preuves de l’efficacité du topiramate dans le traitement de la CUD sont mitigées. La comorbidité du trouble de l’usage des opioïdes est associée à des résultats négatifs dans deux essais. Dans un troisième essai, le topiramate a été mal toléré. Cependant, dans cet essai, la dose de topiramate a été rapidement augmentée à 200 mg par jour en 3 semaines, ce qui est plus rapide que l’augmentation de la dose dans les autres essais, et cela peut avoir contribué à sa mauvaise tolérance.
Médicaments cholinergiques
La galantamine est un inhibiteur réversible et compétitif de l’acétylcholinestérase qui augmente les concentrations synaptiques d’acétylcholine, entraînant une stimulation des récepteurs nicotiniques et muscariniques. Des preuves suggèrent que les perturbations du système cholinergique sont associées à la consommation de cocaïne. La galantamine pourrait donc être utile dans le traitement de la CUD.
Deux essais positifs de la galantamine ont été menés à ce jour. Dans un petit essai pilote, la galantamine a été bien tolérée et associée à une réduction de la consommation de cocaïne chez des sujets atteints de CUD. Par la suite, le même laboratoire a mené un essai de plus grande envergure en testant la galantamine chez 120 patients atteints de CUD et de OUD comorbides et stabilisés sous maintenance à la méthadone. Dans cet essai, la galantamine (8 mg par jour) associée à une TCC informatisée s’est avérée supérieure au traitement standard pour réduire la fréquence de la consommation de cocaïne. Ces résultats préliminaires intéressants justifient une étude plus approfondie.
Discussion.
La pharmacothérapie de la CUD est encore limitée ; aucun médicament n’a encore été approuvé pour le traitement de la CUD. Les résultats positifs les plus constants dans les essais cliniques de médicaments potentiels ont été obtenus avec des stimulants à action prolongée, y compris la dextroamphétamine à action prolongée et les sels mixtes d’amphétamine à action prolongée. Plusieurs essais positifs ont été menés sur le topiramate pour le traitement de la CUD, mais plusieurs essais ont également donné des résultats négatifs. L’efficacité du topiramate n’a pas été démontrée chez les patients souffrant d’un trouble obsessionnel compulsif. Le topiramate a également des effets secondaires qui peuvent rendre sa tolérance difficile : fatigue et ralentissement mental général. Les combinaisons de topiramate et de stimulants à action prolongée tirent parti de deux mécanismes d’action distincts et semblent jusqu’à présent offrir des avantages par rapport aux stimulants ou au topiramate seul. Des essais de réplication sont nécessaires.
Plusieurs questions relatives à la mise au point de médicaments pour la CUD doivent encore être abordées. Premièrement, il faut garder à l’esprit que la CUD est un trouble hétérogène et que cette hétérogénéité peut affecter les résultats des essais de pharmacothérapie. L’identification de sous-groupes de patients atteints de SUD et le ciblage des médicaments sur ces sous-groupes peuvent améliorer notre capacité à identifier des médicaments efficaces. Les médicaments qui présentent actuellement un potentiel d’efficacité, tels que le topiramate et les amphétamines à longue durée d’action, présentent des problèmes de sécurité et de tolérance qui doivent être résolus. L’identification d’agonistes dopaminergiques à longue durée d’action ou d’agonistes partiels qui sont sûrs et bien tolérés rendrait cette stratégie thérapeutique plus applicable au traitement en clinique. De même, les médicaments GABA/glutamatergiques tels que le topiramate, mais sans les effets secondaires cognitifs associés, devraient être recherchés. Enfin, l’identification de nouvelles stratégies telles que les médicaments cholinergiques est la bienvenue.
Contrairement à la pharmacothérapie, il existe plusieurs formes de traitement psychosocial de la CUD qui se sont avérées bénéfiques. Le plus solide de ces traitements est le CM sous la forme du VBRT. Ce traitement comportemental s’est avéré efficace en tant que complément à d’autres formes de traitement psychosocial. Quel que soit le traitement psychosocial de base, il a été démontré que l’ajout de la CM améliore les résultats. La CM reste la méthode la plus fiable pour convertir un patient consommateur actif de CUD en un patient nouvellement abstinent de CUD.
Les défis à relever pour la mise au point de traitements psychosociaux de la CUD consistent moins à identifier des stratégies plus efficaces qu’à trouver des moyens novateurs d’appliquer ces stratégies. La CM est efficace mais peut être coûteuse et peu pratique. Trouver des moyens innovants de récompenser l’abstinence chez les consommateurs de cocaïne est un défi. Il est également difficile de trouver des moyens de maintenir les avantages de la CM sur de longues périodes. D’autres défis consistent à identifier des plateformes innovantes pour fournir un traitement psychosocial. Les priorités de la recherche sont de tirer parti des nouvelles technologies et de transférer le lieu du traitement de la clinique au domicile des patients, où les rappels conditionnels de la consommation antérieure de drogue provoquent le besoin.
