Lee, N. K., Jenner, L., Harney, A., & Cameron, J. (2018). Pharmacotherapy for amphetamine dependence: A systematic review. Drug and alcohol dependence, 191, 309-337.
Abstract.
Contexte
La demande de traitement pour la consommation d’amphétamines augmente au niveau international. La mise en place d’une pharmacothérapie efficace permet d’élargir les options thérapeutiques pour les personnes dépendantes aux amphétamines et peut encourager l’engagement dans un traitement comportemental fondé sur des données probantes. Cette étude visait à identifier les médicaments susceptibles d’améliorer les résultats du traitement des personnes dépendantes aux amphétamines.
Méthodes
Les bases de données Medline, PsycINFO, Embase et Cochrane Database of Systematic Reviews ont été consultées de 1997 à 2012, puis de 2013 à 2016. Les études sur les médicaments destinés au traitement de la dépendance aux amphétamines/méthamphétamines ont été sélectionnées et évaluées par deux chercheurs indépendants. Une approche méta-narrative a été utilisée pour synthétiser les résultats.
Résultats
Au total, 49 études portant sur 20 pharmacothérapies potentielles ont été retenues. Parmi celles-ci, 35 études portaient sur 33 essais contrôlés randomisés (ECR) de niveau II. Cinq médicaments ont fait l’objet de plusieurs essais contrôlés randomisés. Quatre de ces médicaments ont apporté des preuves limitées de leur utilité pour réduire la consommation d’amphétamines : le méthylphénidate (dans trois études), la buprénorphine (dans trois études), le modafinil (dans deux études) et la naltrexone (dans une étude). Quatre ECR portant sur la dexamphétamine suggèrent qu’elle est bénéfique pour des résultats secondaires tels que la rétention du traitement, mais pas pour la réduction de la consommation d’amphétamines. Six autres médicaments présentent un potentiel d’efficacité, mais le nombre d’études est trop faible pour tirer des conclusions.
Conclusions
Aucun médicament n’a encore apporté de preuves d’efficacité suffisantes et cohérentes pour justifier son utilisation dans le cadre d’un traitement de routine. Le nombre élevé d’abandons d’études et la faible adhésion aux médicaments limitent la force des preuves et soulèvent d’importantes questions cliniques sur la manière d’améliorer l’engagement dans le traitement et les résultats.
1. Introduction.
Au niveau international, des augmentations récentes de la proportion de personnes consommant des amphétamines dans la communauté sont signalées dans un certain nombre de régions. Bien que les tendances mondiales n’indiquent aucune croissance globale, une augmentation de la consommation est évidente en Asie de l’Est et du Sud-Est et en Europe, où la Finlande et la République tchèque ont enregistré une hausse de la consommation, bien qu’une baisse de la prévalence ait été signalée en Espagne et au Royaume-Uni. Une tendance est également signalée vers une consommation de méthamphétamine plus risquée, comme l’injection, et l’utilisation de la forme la plus puissante de méthamphétamine cristalline.
Le groupe de drogues amphétaminiques, appelé globalement “amphétamine” dans la présente étude, comprend le sulfate d’amphétamine et la méthamphétamine. Il s’agit de stimulants synthétiques du système nerveux central présentant des profils d’effets et un potentiel d’abus similaires, bien que la méthamphétamine soit considérée comme un type d’amphétamine plus puissant. La méthamphétamine représente la plus grande part des saisies de stimulants de type amphétamine (STA) dans le monde et domine les marchés de rue des STA en Amérique du Nord, en Asie de l’Est et du Sud-Est et en Océanie. La consommation de STA est liée à une série de dommages graves, y compris la dépendance. La consommation régulière et à long terme de méthamphétamine est particulièrement associée à des conséquences importantes sur la santé physique, à un risque élevé de symptômes psychiatriques, notamment de psychose et de dépression et une prévalence accrue de comportements agressifs, de délits violents, d’activités sexuelles à haut risque et de virus transmissibles par le sang.
La pureté de l’amphétamine et de la méthamphétamine aurait augmenté ces dernières années, ce qui suscite des inquiétudes supplémentaires quant à l’impact potentiel sur la prévalence des méfaits liés aux amphétamines sur la santé publique. Le cristal de méthamphétamine est généralement fumé ou injecté et, comparé à la poudre ou à la pâte de méthamphétamine, il est nettement plus fort et associé à une plus grande probabilité de développer une dépendance. Les régions qui font état d’une augmentation de la consommation ou de la pureté du cristal de méthamphétamine peuvent être particulièrement touchées. En Australie, un État affichant une augmentation globale de la pureté de la méthamphétamine en cristaux a également connu une baisse du prix ajusté en fonction de la pureté, et a constaté que ce changement s’accompagnait d’importants méfaits liés à la méthamphétamine, notamment une multiplication par trois du nombre de consultations en ambulance spécifiquement liées à la méthamphétamine en cristaux.
Dans ce contexte d’évolution des modes de consommation d’amphétamines et de la pureté des drogues, le nombre de personnes se présentant pour un traitement pour des troubles liés aux amphétamines est en augmentation au niveau international. En Europe, le nombre de personnes entrant pour la première fois en traitement pour usage d’amphétamines a augmenté de 50 % depuis 2006 et un accès accru au traitement est signalé en Asie et dans certaines régions d’Amérique du Nord. Ces changements dans la demande de traitement suggèrent une tendance plus large à l’augmentation de l’usage problématique et des conséquences pour la santé.
Le traitement actuel de la dépendance aux amphétamines repose sur des interventions comportementales structurées, la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) et les interventions de gestion des contingences étant les plus soutenues pour réduire la consommation de méthamphétamine. Cependant, les taux de rechute sont élevés et une pharmacothérapie pourrait aider à inciter les consommateurs de méthamphétamine à suivre un traitement.
L’étude des médicaments destinés à traiter la dépendance aux amphétamines a généralement impliqué des essais de médicaments agonistes de remplacement, d’antidépresseurs et d’antipsychotiques. Ces médicaments agissent en modulant les principaux systèmes de neurotransmetteurs, principalement les systèmes dopaminergiques, mais aussi les systèmes sérotoninergiques et GABAergiques. Un certain nombre d’études antérieures n’ont montré aucun avantage de la pharmacothérapie pour la dépendance aux amphétamines.
Brensilver et al. ont passé en revue vingt-et-un essais contrôlés randomisés (ECR) de pharmacothérapies pour la dépendance aux STA ou à la méthamphétamine et ont conclu qu’aucune pharmacothérapie ne s’était révélée globalement efficace. Quatre médicaments ont été indiqués comme ayant des preuves limitées mais des résultats prometteurs dans la réduction de la consommation et/ou l’augmentation de l’abstinence dans des sous-groupes de patients : la naltrexone chez les personnes ayant une dépendance moins grave ou une dépendance comorbide aux opioïdes et aux amphétamines, la mirtazapine chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, le méthylphénidate chez les personnes consommant de l’amphétamine par injection et le bupropion chez les consommateurs d’amphétamines plus légères.
Les études de Stoops et Rush identifient également des orientations prometteuses, mais aucune option de traitement largement efficace. Dans une revue des essais cliniques et des études humaines en laboratoire sur les options de médicaments agonistes de remplacement pour la dépendance aux stimulants, ils ont inclus 13 études sur le traitement de l’amphétamine. Les auteurs ont souligné l’utilité potentielle du méthylphénidate pour réduire la consommation d’amphétamines et les preuves limitées mais prometteuses concernant le bupropion chez les consommateurs d’amphétamines plus légers.
L’examen des pharmacothérapies combinées pour les troubles liés à l’usage de stimulants comprenait quatre études spécifiques aux amphétamines qui combinaient : naltrexone et alprazolam, naltrexone et n-acétylcystéine, et gabapentine et flumazénil. Les résultats de ces données limitées sont mitigés, mais les auteurs suggèrent que la pharmacothérapie combinée peut être une approche thérapeutique viable et efficace pour les troubles liés à l’utilisation de stimulants, les résultats les plus prometteurs concernant l’utilisation de la naltrexone (en tant que monothérapie ou thérapie combinée) et des agonistes GABA en combinaison avec d’autres médicaments.
Une revue systématique Cochrane évaluant l’efficacité et la sécurité des médicaments psychostimulants pour l’abus ou la dépendance aux amphétamines a examiné onze études portant sur l’administration de dexamphétamine, de bupropion, de méthylphénidate et de modafinil. Aucune différence significative n’a été constatée entre ces médicaments et le placebo en ce qui concerne leur effet sur la réduction de la consommation d’amphétamines ou de l’état de manque, ou sur l’augmentation de la durée de l’abstinence. Le taux de rétention dans le traitement était faible, et une proportion similaire d’événements indésirables entraînant l’abandon était évidente pour les deux groupes de psychostimulants et de placebo.
Depuis la publication de ces revues, 12 nouvelles études cliniques ont été publiées, et ce document fournit une mise à jour de ces revues précédentes. Nous adoptons une approche large pour cette mise à jour, en incluant à la fois des études RCT et non RCT afin d’offrir une image de ce qui fonctionne et de ce qui est prometteur dans les pharmacothérapies pour la dépendance aux amphétamines.
[…]
[Je mets de côté la partie méthode]
[…]
3.2 Synthèse des résultats.
Le tableau 2 présente une synthèse des études examinées sur le traitement de la dépendance aux amphétamines.
[TABLEAU 2]
3.2.1 Dexamphétamine.
La dexamphétamine est un agoniste fonctionnel de la méthamphétamine, structurellement similaire aux monoamines endogènes (noradrénaline, dopamine et sérotonine), qui entre en compétition avec elles pour l’absorption au niveau des transporteurs de monoamines, ce qui entraîne des niveaux plus élevés de monoamines dans la fente synaptique. La dexamphétamine est approuvée pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) et de la narcolepsie. À des doses plus élevées, elle peut entraîner la libération de noradrénaline et de dopamine et, dans une moindre mesure, de sérotonine. Comme le montre le tableau 1, sept études au total ont été examinées sur l’efficacité de la dexamphétamine dans le traitement de la dépendance aux amphétamines, dont quatre essais randomisés.
Des études rétrospectives (niveaux III et IV) ont examiné l’innocuité et l’efficacité de la dexamphétamine auprès de groupes spécifiques de consommateurs d’amphétamines. Les études suggèrent que le médicament peut apporter plus de gains globaux chez les injecteurs que chez les personnes qui l’ingèrent par voie orale ; qu’il ne devrait être instauré qu’en tant que traitement de dernière intention pour les utilisatrices d’amphétamine qui sont enceintes ; qu’il peut donner des résultats comparables chez les personnes qui utilisent des doses d’entretien d’amphétamine et chez les héroïnomanes qui prennent de la méthadone.
Dans un essai contrôlé randomisé portant sur la dexamphétamine pour le traitement de la dépendance à la méthamphétamine, administrée à des doses quotidiennes moyennes de 80 mg (Longo et al., 2010), la dexamphétamine s’est révélée plus efficace que le placebo sur les variables secondaires que sont le maintien en traitement et la réduction de la sévérité de la dépendance. Dans les ECR administrant des doses plus faibles (21-60 mg par jour), la dexamphétamine s’est révélée bénéfique pour l’assiduité aux séances de conseil et les symptômes de manque, mais aucun essai n’a fait état de réductions plus importantes de la consommation d’amphétamines par rapport au placebo. Un ECR ouvert sans contrôle par placebo a administré jusqu’à 100 mg de dexamphétamine par jour et n’a pas non plus constaté de bénéfice du médicament dans la réduction de la consommation d’amphétamines par rapport au traitement habituel.
3.2.2 Méthylphénidate.
Le méthylphénidate est un agoniste dopaminergique approuvé pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité. Le méthylphénidate est un inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline qui bloque principalement la recapture des monoamines dans la synapse, augmentant ainsi les concentrations de monoamines dans la fente synaptique. Six études sur le traitement de la dépendance aux amphétamines par le méthylphénidate ont été identifiées.
Dans quatre ECR, le méthylphénidate à libération prolongée a été comparé au placebo en utilisant un schéma posologique quotidien de 18 mg à la semaine 1, 36 mg à la semaine 2 et 54 mg pour le reste des essais (7-17 semaines). Le méthylphénidate s’est avéré supérieur au placebo pour réduire le nombre d’échantillons d’urine positifs aux amphétamines dans deux de ces études et le nombre de jours de consommation de méthamphétamine autodéclarés dans un troisième essai, mais pas dans une quatrième étude.
Des bénéfices ont été démontrés sur les résultats secondaires de réduction des symptômes de manque, bien que le méthylphénidate à 10 mg par jour se soit révélé moins efficace que la rispéridone.
Un ECR a révélé que les réductions de la consommation d’amphétamines étaient plus notables chez les usagers dépendants dont la consommation initiale était modérée ou grave ; une étude rétrospective d’une série de cas (niveau IV) a fait état de résultats plus favorables chez les usagers réguliers de méthamphétamine par voie intraveineuse à faible dose.
3.2.3 Modafinil.
Le modafinil appartient à une classe relativement nouvelle d’agents favorisant l’éveil, connus sous le nom d’eugeroics, et est autorisé pour le traitement de la narcolepsie, des troubles du sommeil associés au travail posté et de la somnolence diurne excessive associée à l’apnée obstructive du sommeil. La pharmacologie du modafinil est complexe et implique des effets dopaminergiques et une modulation du glutamate, du GABA, de l’histamine et de l’hypocrétine, bien que le mécanisme d’action exact ne soit pas encore connu.
Cinq études sur le modafinil pour le traitement de la dépendance aux amphétamines ont été trouvées, dont deux études non contrôlées qui ont alternativement rapporté que le modafinil était bénéfique et non bénéfique pour la réduction de la consommation de méthamphétamine.
Trois essais contrôlés randomisés en double aveugle contre placebo (niveau de qualité II) ont comparé le modafinil à des doses quotidiennes allant de 200 mg à 400 mg par jour ; deux études ont montré que les personnes qui respectaient leur traitement étaient plus susceptibles de réduire leur consommation de drogues et un essai contrôlé randomisé n’a fait état d’aucun avantage par rapport au placebo en ce qui concerne la réduction de la consommation.
3.2.4 Bupropion.
Le bupropion est un antidépresseur atypique non tricyclique et une aide au sevrage tabagique dont on pense qu’il agit par inhibition de la recapture de la noradrénaline et de la dopamine et qu’il agit également en tant qu’antagoniste des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine. Le bupropion a un léger effet stimulant et des propriétés antidépressives probablement dues à la restauration des niveaux de dopamine. Sept études portant sur la pharmacothérapie par le bupropion de la dépendance à la méthamphétamine ont été examinées.
Une étude pilote en deux étapes sur le bupropion et la naltrexone a utilisé des stratégies supplémentaires pour la surveillance des médicaments et l’observance, et suggère qu’il existe un potentiel en tant que pharmacothérapie combinée pour la dépendance à la méthamphétamine, ce qui nécessite des recherches plus approfondies.
Comme le montre le tableau 1, six études sur cinq ECR portant sur le traitement de la dépendance aux amphétamines ont porté sur le bupropion à des doses dégressives allant de 150 à 300 mg par jour. L’analyse des résultats de trois de ces essais indique que le bupropion est associé à une réduction de la consommation de méthamphétamine, à une réduction de la consommation chez les hommes mais pas chez les femmes et à une réduction de la consommation dans les sous-groupes d’utilisateurs respectueux des médicaments ayant des habitudes de consommation “plus légères” de moins de 18 jours par mois ou une consommation moins que quotidienne. Deux essais contrôlés randomisés n’ont pas démontré ses avantages.
Contrairement aux études précédentes, l’ECR multisite d’Anderson et al. n’a révélé aucune différence entre le groupe bupropion et le groupe placebo en ce qui concerne l’abstinence au cours des deux dernières semaines de traitement, y compris dans les sous-groupes de participants masculins et de consommateurs de méthamphétamine moins fréquents.
3.2.5 Naltrexone.
La naltrexone est un antagoniste des récepteurs opioïdes qui a été utilisé dans la gestion de la dépendance aux opioïdes et à l’alcool. Les récepteurs opioïdes modulent partiellement les effets dopaminergiques et peuvent constituer une cible pharmacologique pertinente pour les effets de renforcement positif de la méthamphétamine. Six études sur la naltrexone pour la dépendance à l’amphétamine ont été examinées et sont résumées dans le tableau 1.
Trois études cliniquement pertinentes mais non contrôlées par placebo ont apporté un soutien préliminaire à la naltrexone pour réduire la consommation de méthamphétamine sous forme de naltrexone orale, d’implant de naltrexone et de naltrexone injectable à libération prolongée en association avec du bupropion oral. Une quatrième étude exploratoire ouverte a examiné la réactivité au traitement en fonction du génotype, mais n’a pas constaté de différence d’efficacité.
Deux essais randomisés en double aveugle contre placebo de niveau II ont fourni des preuves équivoques. L’un de ces essais a révélé une moindre consommation d’amphétamines, une réduction de l’état de manque et une meilleure rétention dans le groupe naltrexone que dans le groupe placebo, et a montré qu’une meilleure observance du traitement était associée à des taux d’abstinence plus élevés. Un ECR pilote de moindre envergure n’a pas constaté de différences dans les résultats entre les utilisateurs dépendants de méthamphétamine recevant de la naltrexone plus de la N-acétyl-cystéine (NAC) et ceux recevant de la NAC plus un placebo.
3.2.6 Mirtazapine.
La mirtazapine est un antidépresseur noradrénergique et sérotoninergique spécifique utilisé principalement dans le traitement des troubles dépressifs majeurs et dont on pense qu’il agit en augmentant la libération de noradrénaline et de sérotonine.
La mirtazapine utilisée pour traiter la dépendance aux amphétamines n’a fait l’objet que d’une seule étude publiée, un essai contrôlé randomisé en double aveugle contre placebo mené auprès d’un échantillon d’hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. L’étude a révélé que le groupe traité par la mirtazapine avait considérablement réduit sa consommation de méthamphétamine et ses comportements sexuels à risque. Plus de 90 % des participants ont terminé l’essai de 12 semaines, sans qu’aucune différence n’ait été constatée entre les groupes de traitement.
3.2.7 Sertraline.
La sertraline est un antidépresseur de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. La sertraline et d’autres médicaments qui augmentent la sérotonine au niveau de la fente synaptique ont été considérés comme des cibles d’étude valables sur la base d’études précliniques montrant que le blocage de la transmission sérotoninergique augmente la consommation d’amphétamines, ainsi qu’une série de symptômes de sevrage de la méthamphétamine qui semblent similaires à ceux de la dépression.
Deux études RCT de niveau II, en double aveugle et contrôlées par placebo ont donné des résultats concernant la sertraline (différentes analyses du même ensemble de données). Les études ont montré une augmentation de l’utilisation pendant la période d’essai, et l’une de ces analyses a également montré une moins bonne rétention et plus d’effets indésirables que le placebo.
3.2.8 La fluoxétine.
La fluoxétine est un antidépresseur de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS).
Une seule étude a été identifiée pour rendre compte des résultats du traitement par la fluoxétine. Les données préliminaires d’un essai contrôlé randomisé en double aveugle, rapportées uniquement dans les actes d’une conférence, ont montré que la fluoxétine n’était pas supérieure au placebo pour réduire la consommation de méthamphétamine déclarée et confirmée par l’analyse d’urine, mais que l’état de manque était plus faible dans le groupe fluoxétine que dans le groupe placebo.
3.2.9 Flumazénil et gabapentine en association.
Le système de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) joue un rôle clé dans l’inhibition de la transmission synaptique dans le cerveau. Un mécanisme possible de réduction des effets renforçants et gratifiants des amphétamines et de l’état de manque est l’action des agonistes GABA sur la transmission le long du système dopaminergique mésolimbique. C’est pourquoi un certain nombre de médicaments GABAergiques ont été étudiés pour leur rôle potentiel dans le traitement de la dépendance aux amphétamines.
Le flumazénil est un antagoniste du GABA disponible uniquement par injection et utilisé comme antidote dans le traitement des surdoses de benzodiazépines. La gabapentine est un agoniste du GABA et un anticonvulsivant qui augmente les concentrations de GABA dans le système nerveux central, probablement par l’inhibition de la GABA-transaminase. Cette association médicamenteuse a été étudiée dans trois études pour le traitement de la dépendance à la méthamphétamine.
Une étude pilote ouverte portant sur l’association de flumazénil et de gabapentine a fait état d’une réduction significative des envies de méthamphétamine et de la consommation autodéclarée de méthamphétamine. Cette étude a été suivie d’un essai contrôlé randomisé en double aveugle contre placebo, dans lequel la consommation de STA a augmenté régulièrement au cours de l’essai, du jour 1 au jour 30, tant dans le groupe placebo que dans le groupe traité, bien que les résultats montrent une forte diminution de la consommation de STA entre les 30 jours précédant l’essai et la semaine 1 de l’essai, et que la fréquence de la consommation était plus faible dans le groupe traité que dans le groupe placebo à chaque évaluation. Le groupe placebo a également montré un niveau de réduction similaire, ce qui suggère que la diminution initiale peut avoir été une réponse à l’entrée dans le traitement. Un deuxième ECR n’a révélé aucun effet du protocole par rapport au placebo sur les mesures de la consommation de méthamphétamine, de l’état de manque ou de la rétention en traitement.
3.2.10 Topiramate.
Le topiramate est un anticonvulsivant (anti-épilepsie) connu pour faciliter la transmission GABAergique par l’intermédiaire d’un site non-benzodiazépine sur le récepteur GABAA, et qui s’est révélé prometteur dans le traitement de la consommation d’alcool et de cocaïne.
Deux essais cliniques du médicament pour traiter la dépendance à la méthamphétamine ont été publiés, tous deux administrant des doses croissantes de topiramate (jusqu’à 200 mg par jour). L’un des grands essais cliniques randomisés en double aveugle et multisites a montré que le topiramate était inefficace parmi les participants à l’étude pour promouvoir l’abstinence de méthamphétamine, mais qu’il était supérieur au placebo pour réduire l’usage et la gravité de la dépendance et pour améliorer le fonctionnement général. Le taux de rétention global était de 55 %, sans différence significative entre les groupes en ce qui concerne le taux d’abandon. Plus récemment, un essai contrôlé randomisé sur un échantillon plus restreint a fait état d’une réduction significative de la consommation de méthamphétamine à la sixième semaine de traitement par le topiramate, par rapport au placebo, ainsi que d’une réduction de la gravité de la dépendance et du besoin de drogue.
3.2.11 Gabapentine.
La gabapentine est un agoniste du GABA et un anticonvulsivant qui augmente les concentrations de GABA dans le système nerveux central, probablement par le biais de l’inhibition de la GABA-transaminase.
Bien qu’elle soit plus souvent testée en association avec le flumazénil, comme décrit ci-dessus, un ECR en double aveugle a examiné la gabapentine en tant que médicament individuel dans le cadre d’une étude utilisant trois groupes de traitement. L’essai n’a révélé aucun effet de la gabapentine sur la réduction de la consommation de méthamphétamine, de l’état de manque ou de la rétention par rapport au baclofène et au placebo, et a fait état de taux de rétention du traitement plus faibles (35 % de réussite pour le groupe gabapentine, 40 % pour le placebo et 60 % pour le groupe baclofène).
3.2.12 Vigabatrin.
La vigabatrine (Gamma Vinyl GABA ou GVG) est un analogue du GABA (mais pas un agoniste des récepteurs) dont il a été démontré qu’il minimise l’augmentation rapide de la dopamine et les comportements associés. La vigabatrine a été signalée comme provoquant des défauts du champ visuel après une utilisation prolongée.
Un essai de sécurité et d’efficacité ouvert et non contrôlé (niveau de qualité IV) de la vigabatrine pour le traitement de la dépendance à la méthamphétamine et/ou à la cocaïne a montré qu’elle pouvait faciliter l’abstinence et qu’elle ne produisait pas d’effets indésirables graves, en particulier des défauts du champ visuel, au cours des neuf semaines d’utilisation.
3.2.13 La rispéridone.
La rispéridone est un antagoniste de la dopamine appartenant à la classe des antipsychotiques atypiques, approuvé en Australie comme traitement de la schizophrénie et comme traitement d’appoint aux stabilisateurs de l’humeur pour traiter la manie aiguë associée au trouble bipolaire 1.
Il existe trois études sur la rispéridone pour le traitement de la dépendance aux amphétamines. Deux essais non contrôlés, ouverts et portant sur de petits échantillons, réalisés par le même groupe de recherche, se sont révélés favorables à la rispéridone orale et injectable sur des mesures de la consommation de méthamphétamine, de l’envie de fumer, de la mémoire verbale et des symptômes psychiatriques. Un essai randomisé a montré que la rispéridone était supérieure au méthylphénidate pour ce qui est de la réduction de l’état de manque et de la diminution des symptômes psychiatriques, neurologiques, cardiaques et somatiques, mais les résultats concernant la consommation de méthamphétamine ou l’abstinence n’ont pas été rapportés.
3.2.14 Aripiprazole.
L’aripiprazole est un agoniste partiel de la dopamine et un antipsychotique atypique doté de propriétés antidépressives supplémentaires, utilisé dans le traitement de la schizophrénie, du trouble bipolaire et de la dépression clinique.
Il a fait l’objet de deux essais randomisés en double aveugle contre placebo. L’un de ces essais a montré que l’aripiprazole n’était pas supérieur au placebo pour ce qui est de la réduction de la consommation de méthamphétamine ou de l’une quelconque des autres mesures. Un essai plus petit comportant trois groupes de traitement a été interrompu car les participants du groupe aripiprazole ont produit beaucoup plus d’échantillons d’urine ATS positifs que le groupe placebo et le groupe méthylphénidate, et ont présenté une aggravation des symptômes.
3.2.15 Buprénorphine.
La buprénorphine est un agoniste partiel des récepteurs opioïdes mu approuvé pour le traitement de la dépendance aux opiacés, qui provoque des effets subjectifs semblables à ceux de la morphine et entraîne une tolérance aux autres opioïdes. Il a fait l’objet de tests précliniques pour le traitement de la dépendance à la cocaïne et a été testé comme traitement de la dépendance simultanée aux opiacés et à la cocaïne.
Une étude ECR a examiné 16 semaines de buprénorphine quotidienne avec le programme modèle Matrix. L’étude menée auprès de quarante participants a révélé que la buprénorphine d’appoint permettait de réduire davantage la consommation de méthamphétamine et l’état de manque qu’un groupe placebo apparié.
3.2.16 N-acétyl-cystéine.
La N-acétyl-cystéine (NAC) est un acide aminé qui réduit la libération de glutamate par la synapse en stimulant les récepteurs métabotropiques inhibiteurs du glutamate. Certaines données indiquent que la restauration de la concentration extracellulaire de glutamate dans le noyau accumbens peut bloquer la réapparition de comportements compulsifs.
Deux études RCT sur la NAC ont été identifiées. Un essai a montré que la NAC associée à la naltrexone n’était pas supérieure au placebo en ce qui concerne les mesures de l’état de manque ou de la consommation de méthamphétamine. Un essai comparatif randomisé a montré que la NAC avait un effet supérieur, probablement à court terme, sur l’état de manque, par rapport au placebo, mais il n’a pas fait état de l’effet de la NAC sur la consommation de méthamphétamine.
3.2.17 Baclofène.
Le baclofène est un dérivé du GABA et un agoniste des récepteurs GABAB. Il a fait l’objet d’un ECR. L’étude a montré que le baclofène n’était pas supérieur au placebo dans l’ensemble sur les mesures de la consommation de méthamphétamine, de l’état de manque ou de la rétention du traitement. Cependant, des analyses post hoc ont montré que les participants qui respectaient davantage leur traitement, d’après le nombre de comprimés et l’auto-évaluation, présentaient une réduction significative de la consommation de méthamphétamine par rapport au placebo. Malgré un certain effet du traitement par rapport au placebo, les auteurs suggèrent que la courte demi-vie du baclofène par rapport à la longue demi-vie de l’ATS peut limiter son utilisation.
3.2.18 Ondansétron.
L’ondansétron est un antagoniste des récepteurs de la sérotonine et un modulateur de la fonction dopaminergique cortico-mésolimbique.
Un ECR multisite a rapporté que l’ondansétron était bien toléré par les participants, mais qu’il n’était pas supérieur au placebo pour les mesures de la consommation de méthamphétamine, de l’état de manque ou de la gravité de la dépendance, aux doses fournies (jusqu’à 4 mg deux fois par jour). Les groupes traités ont obtenu de moins bons résultats (non significatifs) que le groupe placebo. Une limitation potentielle de l’étude pour la démonstration de l’efficacité a été signalée comme étant le niveau d’intensité élevé de l’intervention psychosociale d’appoint.
3.2.19 Varénicline.
La varénicline est un agoniste partiel sélectif des récepteurs nicotiniques α4β2 de l’acétylcholine, qui stimule les récepteurs nicotiniques plus faiblement que la nicotine.
Une étude a été identifiée, un essai contrôlé randomisé pilote dont les résultats n’ont été publiés que sous la forme d’un bref résumé de conférence, qui fait état de taux de rétention plus élevés et de tendances en faveur de la varénicline par rapport au placebo dans la réduction de la consommation de méthamphétamine et l’augmentation de la durée de l’abstinence par rapport au placebo.
3.2.20 Amlodipine.
L’amlodipine est un antagoniste des ions calcium à longue durée d’action utilisé comme antihypertenseur et dans le traitement de l’angine de poitrine. Les inhibiteurs calciques ont été proposés comme traitement de la dépendance à la méthamphétamine en raison de leur capacité observée à réduire les effets subjectifs de la méthamphétamine, en antagonisant l’effet de la dopamine dans les voies dopaminergiques centrales.
L’amlodipine a fait l’objet d’un essai contrôlé randomisé qui n’a révélé aucun effet du médicament à des doses quotidiennes de 5 mg ou 10 mg sur quelque mesure que ce soit, y compris la rétention du traitement, la quantité de méthamphétamine consommée et le niveau d’envie de fumer. Il s’agit d’un résumé de conférence qui ne donne que peu de détails sur l’orientation des changements.
4. Discussion.
Dans cette étude, nous avons examiné 49 articles de journaux évalués par des pairs et des résumés couvrant 20 pharmacothérapies différentes pour la dépendance à l’amphétamine.
Bien qu’une grande variété de médicaments ait été testée, la plupart d’entre eux n’ont fait l’objet que d’une ou deux études. De nombreuses études sont typiques des premières recherches en pharmacothérapie, c’est-à-dire qu’il s’agit d’études de cas, d’essais ouverts ou d’essais de faisabilité, et que la taille de l’échantillon n’est généralement pas très importante.
Cinq médicaments ont fait l’objet de plus de quatre rapports publiés et comprenaient au moins deux essais contrôlés chacun, ce qui permet d’être un peu plus confiant dans les résultats. Parmi ces médicaments, l’étude des approches pharmacothérapeutiques agonistes était la plus fréquente. Ces cinq médicaments sont la dexamphétamine (n = 7 études), le bupropion (n = 7), le méthylphénidate (n = 6), la naltrexone (n = 6) et le modafinil (n = 5). Ces médicaments se sont révélés généralement sûrs et bien tolérés. Le bupropion et le méthylphénidate ont fait l’objet du plus grand nombre d’essais contrôlés (n = 5 chacun), suivis par la dexamphétamine (n = 4 ECR).
Ces cinq médicaments ont montré un certain bénéfice pour le traitement de la dépendance aux amphétamines dans une ou plusieurs des études examinées, mais les résultats des études ne sont pas sans équivoque. Comme pour les examens précédents, cet examen n’a identifié aucune pharmacothérapie globalement efficace, malgré l’inclusion de huit nouvelles études de niveau ECR. Dans l’ensemble, de nombreux essais ont donné des résultats variables et parfois contradictoires, et les résultats prometteurs de ces médicaments sont présentés dans ce contexte.
Dans trois essais, le bupropion a montré un certain potentiel de réduction de la consommation d’amphétamines dans des sous-groupes de personnes dépendantes aux amphétamines. La dexamphétamine a montré certains avantages dans la réduction de la sévérité de la dépendance et des symptômes de sevrage (deux études) et dans l’amélioration de la rétention du traitement (également montrée dans deux essais), mais elle n’a pas réduit la consommation d’amphétamines plus que le placebo. La majorité des études (dont deux ECR) ont testé la dexamphétamine à courte durée d’action, et des recherches plus approfondies sur les préparations à plus longue durée d’action pourraient donner des résultats différents. Trois études ont montré que le méthylphénidate réduisait la consommation d’amphétamines et semblait réduire l’état de manque. Deux essais sur le modafinil ont également montré des preuves limitées de la réduction de la consommation d’amphétamines chez les participants à l’étude qui respectent les prescriptions médicales.
Parmi les cinq médicaments pour lesquels les données probantes sont les plus nombreuses, la naltrexone est le seul médicament qui n’a pas d’effet psychostimulant et qui a fait l’objet de moins d’essais contrôlés (n = 2), dont l’un a confirmé son bénéfice potentiel pour la réduction de la consommation et de l’état de manque et pour l’amélioration de la rétention.
Six autres médicaments ont montré un certain bénéfice potentiel pour le traitement de la dépendance aux amphétamines, mais le nombre d’études était insuffisant (la plupart ne comportaient qu’un seul essai contrôlé) pour permettre de tirer des conclusions définitives. Ces médicaments sont la mirtazapine, le topiramate, la fluoxétine, la rispéridone, la buprénorphine et la varénicline. Un essai clinique sur la mirtazapine était en cours au moment de l’examen, qui vise à développer les résultats prometteurs démontrés par un essai clinique randomisé sur un échantillon d’hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes.
Un certain nombre de médicaments ont également été identifiés comme n’étant pas recommandés ou comme devant faire l’objet d’une étude plus approfondie en priorité. Le baclofène, la gabapentine, l’ondansétron et l’amlodipine ont montré des preuves limitées de bénéfice ; et un profil d’effets indésirables inacceptable a été démontré par l’aripiprazole, la vigabatrine, la sertraline et le protocole Prometa™ de combinaison de flumazénil et de gabapentine.
L’action complexe de la méthamphétamine dans le cerveau, qui affecte plusieurs systèmes, signifie qu’un seul médicament peut ne pas répondre aux besoins de ce groupe. On ne sait pas encore très bien qui bénéficie de quels traitements, ni quelle est la posologie optimale pour adapter les médicaments aux individus. Il est nécessaire de mener des études sur les médicaments les plus susceptibles de réduire la consommation d’amphétamines ou de prévenir les rechutes, afin de pouvoir déterminer qui en bénéficie le plus.
La puissance et la dose de la pharmacothérapie, ainsi que le niveau initial de consommation d’amphétamines, semblent être des considérations utiles pour les futurs essais visant à améliorer l’adéquation du traitement, au moins dans les études sur les pharmacothérapies agonistes. Une étude a montré que le méthylphénidate était particulièrement bénéfique pour réduire la consommation d’amphétamines chez les personnes ayant une consommation plus élevée au début du traitement. Le méthylphénidate a également démontré certains avantages chez les personnes souffrant de TDAH et de dépendance aux amphétamines (études exclues de la présente analyse), améliorant la rétention du traitement et entraînant une réduction des symptômes du TDAH et de la consommation de drogues, mais uniquement lorsqu’il est administré à des doses supérieures aux doses habituelles, ce qui suggère que des doses plus élevées peuvent être optimales pour certains groupes de personnes dépendantes des amphétamines. L’analyse de sous-groupes dans deux essais portant sur le bupropion, un stimulant plus léger, n’a montré un bénéfice que pour les personnes ayant des habitudes de consommation plus “légères”, bien que ce résultat ne soit pas cohérent dans toutes les études examinées. Dean et al. ont montré qu’une plus faible consommation d’amphétamines au départ était fortement liée au bénéfice d’un traitement au bupropion. Bien que les résultats de certaines études sur le bupropion aient varié, ces essais contrôlés randomisés présentent une homogénéité suffisante pour permettre des comparaisons significatives, ce qui est important, car les variations dans la communication des résultats entre les essais de pharmacothérapie de la dépendance aux amphétamines (voir tableau 1) sont un sujet de préoccupation reconnu. Des approches plus cohérentes de la mesure des résultats et de la communication entre les essais, ainsi que des études sur des échantillons plus importants, pourraient permettre une investigation plus solide de tout bénéfice différentiel des médicaments testés pour des sous-groupes d’utilisateurs dépendants.
Les cinq médicaments les plus testés ont fait l’objet de nombreuses études présentant des taux d’abandon élevés (généralement compris entre 40 et 50 %) et/ou une faible adhésion au traitement. Il est clair que cela a des conséquences sur la véracité des résultats des études. Ces problèmes soulèvent également d’importantes questions cliniques et de conception de la recherche sur la manière d’améliorer l’engagement dans le traitement et l’adhésion aux médicaments au sein d’un groupe de personnes dont la consommation de drogues peut entraîner un mode de vie chaotique.
L’évaluation et l’amélioration de l’observance du traitement constituent un défi majeur pour le développement d’une pharmacothérapie efficace de la dépendance aux amphétamines. La consommation de méthamphétamine est associée à une diminution de l’observance thérapeutique. Un certain nombre d’études examinées ont rapporté que les avantages du traitement étaient sélectifs pour les participants observant le traitement. Pourtant, l’observance du traitement n’est généralement pas bien évaluée, peu d’essais appliquant des mesures robustes et objectives de l’observance médicamenteuse (seuls neuf des 35 ECR ont utilisé des biomarqueurs, sept ont utilisé des doses journalières supervisées – voir le tableau 1). Des essais intégrant des stratégies de promotion de l’adhésion médicamenteuse et utilisant des mesures objectives pour contrôler l’observance sont nécessaires.
D’après les données limitées, la gestion des contingences s’est avérée prometteuse pour favoriser l’adhésion au protocole pharmaceutique. Le dosage quotidien supervisé est une stratégie susceptible d’améliorer l’observance et de minimiser le détournement ; cependant, Miles et al. suggèrent que le taux d’attrition élevé de leur étude (34,2 % de patients ayant terminé leur traitement) pourrait être en partie dû à l’obligation de se rendre quotidiennement à la clinique. Dans leur étude sur l’administration biquotidienne de bupropion à libération prolongée, les auteurs ont suggéré que le bupropion à libération prolongée une fois par jour aurait pu contribuer à améliorer l’adhésion au traitement. Mooney et al. ont montré un soutien préliminaire à l’acceptabilité de la mise en œuvre de nouvelles procédures d’adhésion basées sur un smartphone et de préparations de médicaments à action prolongée avec des utilisateurs sévères de méthamphétamine qui peuvent aider à l’adhésion au traitement. Lorsque cela est possible, des schémas posologiques plus souples et des formulations de médicaments à action prolongée pourraient être envisagés pour de futurs essais.
5. Résumé et conclusion.
Aucun médicament n’a démontré une efficacité suffisante pour réduire la consommation d’amphétamines ou prévenir les rechutes chez les consommateurs dépendants de méthamphétamine pour en recommander l’utilisation.
Des médicaments tels que la dexamphétamine, le méthylphénidate, le bupropion, le modafinil et la naltrexone sont potentiellement bénéfiques pour certains participants en termes d’amélioration des résultats du traitement, mais aucun ne dispose de preuves suffisamment cohérentes pour justifier son utilisation dans le cadre d’un traitement de routine. La méta-analyse peut être utile pour mieux évaluer la viabilité des médicaments, bien que la taille des échantillons de nombreuses études soit faible, et qu’une mesure plus cohérente et standardisée des résultats faciliterait les recherches futures et les rapports entre les études.
Les thérapies comportementales se sont avérées efficaces pour réduire la consommation d’amphétamines et restent le traitement de choix. Les médicaments ont été considérés comme un outil précieux pour encourager les consommateurs d’amphétamines à entrer en traitement, et les données disponibles suggèrent que les médicaments peuvent contribuer à la rétention du traitement. Toutefois, le nombre élevé d’abandons et la mauvaise observance des médicaments soulèvent d’importantes questions cliniques sur la manière d’encourager les personnes susceptibles de bénéficier de ces traitements à s’engager dans un traitement et à le poursuivre, afin d’en tirer un certain bénéfice.
