Tobi, E. W., Goeman, J. J., Monajemi, R., Gu, H., Putter, H., Zhang, Y., … Heijmans, B. T. (2014). DNA methylation signatures link prenatal famine exposure to growth and metabolism. Nature Communications, 5(1). doi:10.1038/ncomms6592
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Introduction.
La régulation épigénétique de l’expression génétique peut subir des changements persistants à la suite d’expositions environnementales, mais la contribution de ce mécanisme aux maladies humaines reste à définir. Les modèles animaux exposés à la malnutrition pendant le développement prénatal présentent des changements épigénétiques au niveau de la méthylation de l’ADN dans des promoteurs spécifiques, des rétrotransposons et des régions imprimées qui expliquent la variation phénotypique chez les animaux adultes. Peu de modèles d’étude permettent de répondre à la question de savoir si ces relations existent également chez l’homme. Il s’agit notamment des études sur les famines historiques bien documentées qui fournissent un cadre quasi-expérimental avec un long suivi. L’exposition prénatale à l’hiver de la faim aux Pays-Bas, une famine grave survenue à la fin de la Seconde Guerre mondiale, est associée à un profil métabolique défavorable (gestion sous-optimale du glucose, indice de masse corporelle (IMC) plus élevé, cholestérol total et cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL) élevés) et à un risque plus élevé de schizophrénie à un âge plus avancé. L’observation ultérieure d’une méthylation différentielle de l’ADN après une exposition prénatale à la famine au niveau des promoteurs et des régions imprimées régulant les gènes impliqués dans le métabolisme a suggéré un rôle des mécanismes épigénétiques dans ces associations phénotypiques. Ces résultats peuvent avoir une signification plus large puisque des résultats similaires en matière de santé et des différences de méthylation de l’ADN ont été signalés pour des conditions prénatales défavorables communes, notamment l’exposition au diabète gestationnel et le tabagisme maternel pendant la grossesse.
Discussion.
Notre analyse à l’échelle du génome a identifié les caractéristiques clés des régions génomiques qui sont différentiellement méthylées après une exposition à la malnutrition au début du développement humain. Nous avons évalué les annotations génomiques potentiellement pertinentes et observé que la méthylation différentielle se produisait dans des régions jouant un rôle régulateur, notamment les promoteurs non-CGI, la chromatine ouverte et les amplificateurs qui sont actifs pendant la période pré- et péri-implantatoire. L’association avec les promoteurs non-CGI concorde avec les résultats d’une étude sur la supplémentation périconceptionnelle en acide folique et la méthylation des promoteurs. Dans toutes les annotations génomiques associées, nous avons identifié des P-DMRs individuels. En accord avec la période d’exposition, les gènes les plus proches des P-DMRs ont été enrichis pour être exprimés pendant les premières phases du développement. La majorité des P-DMRs présentaient des niveaux intermédiaires de méthylation de l’ADN. Ce résultat est conforme aux conclusions d’une vaste étude sur les différences de méthylation de l’ADN associées au tabagisme, réalisée à l’aide de la puce Illumina 450k. Les régions à méthylation intermédiaire présentent généralement la plus grande variation interindividuelle et ces régions sont enrichies pour les processus de développement et on suppose qu’elles sont importantes dans les maladies courantes.
