Szutorisz, H., DiNieri, J., Sweet, E. et al. Parental THC Exposure Leads to Compulsive Heroin-Seeking and Altered Striatal Synaptic Plasticity in the Subsequent Generation. Neuropsychopharmacol 39, 1315–1323 (2014). https://doi.org/10.1038/npp.2013.352

[lien pour télécharger l’étude]

Abstract.

L’attention s’est récemment portée sur l’impact à long terme de l’exposition au cannabis, pour lequel des études expérimentales sur les animaux ont validé des relations causales entre les altérations neurobiologiques et comportementales au cours de la vie de l’individu. Nous montrons ici que l’exposition des adolescents au Δ9-tétrahydrocannabinol (THC), le principal composant psychoactif du cannabis, entraîne des anomalies comportementales et neurobiologiques chez la génération suivante de rats, conséquence de l’exposition germinale des parents à cette drogue. La progéniture adulte F1 qui n’a pas été exposée au THC a montré un effort accru pour s’administrer de l’héroïne, avec des comportements stéréotypés accrus pendant la période de sevrage aigu de l’héroïne. Au niveau moléculaire, l’exposition des parents au THC a été associée à des modifications de l’expression de l’ARNm des gènes des récepteurs cannabinoïdes, dopaminergiques et glutamatergiques dans le striatum, un élément clé du circuit neuronal qui régit les comportements compulsifs et la sensibilité à la récompense. Plus précisément, une diminution des niveaux d’ARNm et de protéines, ainsi que de la liaison des récepteurs NMDA, a été observée dans le striatum dorsal de la progéniture adulte à la suite d’une exposition germinale au THC. Sur le plan électrophysiologique, la plasticité a été altérée au niveau des synapses excitatrices des circuits striataux connus pour leur rôle de médiateur dans les comportements compulsifs et dirigés vers un but. Ces résultats démontrent que les antécédents parentaux d’exposition au THC dans la lignée germinale affectent les caractéristiques moléculaires du striatum, peuvent avoir un impact sur le phénotype de la descendance et pourraient éventuellement conférer un risque accru de troubles psychiatriques dans la génération suivante.

Introduction.

La marijuana (Cannabis sativa) continue d’être la drogue illicite la plus couramment consommée par les adolescents et les jeunes adultes en âge de procréer, ce qui a des répercussions importantes sur la société et la santé publique. En effet, les adolescents fument désormais davantage de cannabis que de cigarettes. Bien que le risque perçu de la consommation de cannabis soit relativement faible dans la société, il existe une conscience clinique croissante du spectre des perturbations comportementales et neurobiologiques associées à l’exposition directe au cannabis, comme l’anxiété, la dépression, la psychose, les déficits cognitifs et les déficiences sociales. En outre, diverses études ont mis en évidence une augmentation des comportements de consommation et de recherche de drogues chez les humains et les animaux après une exposition au cannabis ou au Δ9-tétrahydrocannabinol (THC) à l’adolescence, ce qui appuie la notion d’un effet de passerelle pour le risque de dépendance. Bien que d’importants efforts de recherche aient commencé à caractériser les conséquences comportementales et neurobiologiques à long terme de l’exposition au cannabis au cours de la vie d’un individu, l’impact possible sur la progéniture des consommateurs de marijuana n’a pas été examiné.

Jusqu’à récemment, on pensait que les perturbations neurobiologiques survenues au cours de la vie d’un individu étaient reprogrammées sur la majeure partie du génome pendant les premières phases du développement embryonnaire du parent à la progéniture, établissant ainsi un nouvel “état” pour la génération suivante. Ce dogme a été remis en question par plusieurs études récentes montrant que les effets des toxines environnementales ou des drogues comme l’alcool, la cocaïne et les opiacés étaient hérités par la lignée germinale des parents à l’enfant. La relation entre l’exposition au cannabis pendant le développement et la vulnérabilité psychiatrique, ainsi que l’importante contribution du système endocannabinoïde au fonctionnement des gamètes, ont soulevé la question de savoir si la transmission du milieu épigénétique induit par le cannabis pouvait contribuer au développement de troubles neuropsychiatriques dans les générations suivantes. Dans cette étude, nous avons examiné les phénotypes comportementaux et les caractéristiques neurobiologiques de la progéniture F1 dont les parents ont été exposés au THC par voie germinale, en utilisant un modèle animal.

Discussion.

Les résultats de cette étude prouvent que l’exposition au THC chez l’adolescent a des conséquences importantes au-delà de son influence directe sur les cellules somatiques de l’organisme individuel. Ces effets sont transmis à la progéniture non exposée et ont un impact sur le développement de leur cerveau et leur phénotype comportemental. Nos résultats ont également révélé d’importantes anomalies moléculaires et neurophysiologiques relatives aux systèmes neuronaux liés au comportement dirigé vers un but et à la formation d’habitudes.

L’une des principales questions concernant l’exposition au THC tourne autour de ses effets à long terme présumés en tant que prédicteur du risque de dépendance plus tard dans la vie. En dépit des controverses que suscitent les études humaines en raison de la complexité des facteurs de confusion, des enquêtes ont démontré que l’exposition au THC chez le fœtus et l’adolescent entraîne une augmentation de la consommation et de la sensibilité comportementale aux drogues illicites à l’âge adulte, ce qui confirme l’hypothèse de la “porte d’entrée”. Les preuves recueillies dans notre étude actuelle impliquent maintenant un état de ” passerelle transgénérationnelle ” dans la progéniture F1. Cette hypothèse se fonde sur le fait que les animaux exposés au THC dans la lignée germinale de leurs parents ont présenté un comportement d’auto-administration d’héroïne accru, nécessitant un effort de travail plus important. Bien que les animaux témoins n’aient pas augmenté leur consommation d’héroïne, qui nécessitait un effort de travail accru dans l’environnement d’essai actuel, il y avait un effet de groupe significatif soulignant que les conditions rencontrées par tous les animaux dissociaient une sensibilité liée à l’exposition parentale au THC. Une sensibilité élevée à la morphine a également été décrite chez la progéniture de rats exposés à un cannabinoïde synthétique.

Une caractéristique intéressante des marqueurs moléculaires étudiés dans le NAc est que ceux qui ont été modifiés de manière significative étaient évidents au moment de l’adolescence, une période de développement caractérisée par un comportement à risque, qui est associé à une vulnérabilité individuelle au comportement de recherche de drogues. Les différences dans la NAc et le striatum dorsal, observées dans les perturbations des gènes Cnr1, Grin1, Grin2A et Gria2 à l’adolescence et à l’âge adulte, ont des implications supplémentaires car elles soulignent la nature dynamique de l’impact de l’exposition germinale au THC. Ces niveaux anormaux d’ARNm, d’abord dans le NAc puis dans le striatum dorsal, reflètent la transition d’une consommation de drogue orientée vers la récompense à une consommation habituelle et compulsive qui caractérise normalement la progression de l’usage récréatif de drogue vers le trouble de la dépendance. Il est bien connu que les perturbations du striatum dorsolatéral et des systèmes glutamatergiques dans cette sous-région du striatum dorsal influencent la réponse aux stimuli, l’apprentissage des habitudes et les comportements compulsifs. De façon similaire aux observations de cette étude, une régulation à la baisse des gènes liés à la plasticité synaptique (par exemple, Gria1, Drd2 et d’autres molécules qui régulent la fonction des récepteurs du glutamate) a été signalée dans le striatum dorsal de rats vulnérables aux rechutes après une auto-administration chronique de cocaïne.

Nos résultats sont donc conformes à ces relations établies à plusieurs égards. Premièrement, les données ont montré que l’amélioration de la LTD associée à l’exposition parentale au THC était localisée dans le striatum dorsal. Deuxièmement, les perturbations fonctionnelles de la LTD sont colocalisées avec une expression anormale de l’ARNm du récepteur CB1, ainsi que des sous-unités des récepteurs NMDA et AMPA. Cela suggère que l’exposition parentale au THC entraîne des perturbations transgénérationnelles de la plasticité synaptique du striatum dorsal chez la progéniture adulte. Sur la base de ces résultats, une direction importante des études futures sera d’élucider la forme spécifique de la LTD qui sous-tend ces altérations striatales en utilisant des manipulations pharmacologiques et moléculaires. Troisièmement, les altérations de la plasticité moléculaire et synaptique localisées dans le striatum dorsal pourraient prédire un système prêt à développer un comportement compulsif chez les animaux adultes. En effet, l’exposition germinale au THC a été associée à un comportement stéréotypé exacerbé chez la progéniture adulte au cours d’une période de sevrage aigu aux opiacés. Il est intéressant de noter que l’exposition chronique à la morphine induit des comportements stéréotypés chez les souris, et que cet effet a été lié à des perturbations de la régulation des récepteurs du glutamate. Dans l’ensemble, les observations présentées dans cette étude démontrent que certaines des altérations moléculaires induites par les effets transgénérationnels de l’exposition parentale au THC pourraient rester dormantes, mais peuvent interagir de manière synergique avec les conditions environnementales directement vécues par les animaux F1 au cours de leur vie pour modifier la vulnérabilité individuelle aux maladies psychiatriques.

Une étude récente portant sur les effets transgénérationnels de la cocaïne a également mis en évidence des perturbations comportementales et moléculaires chez la progéniture F1. Les mécanismes qui interviennent dans les perturbations actuellement observées en association avec l’exposition germinale parentale au THC, ainsi que la lignée parentale qui transmet les effets, restent à déterminer. De plus, la compréhension du véritable héritage, potentiellement épigénétique, nécessitera d’autres études sur les générations suivantes afin de déterminer si les perturbations sont maintenues sur plusieurs générations. Dans la présente étude, nous nous sommes concentrés sur les gènes impliqués dans les troubles liés à la dépendance ; cependant, une approche à l’échelle du génome a un plus grand potentiel pour identifier de nouvelles cibles moléculaires et les voies les plus liées aux effets transgénérationnels du THC. Une autre considération importante pour les études futures est l’identification de localisations et de circuits cellulaires discrets altérés par l’exposition au THC dans la lignée germinale. De telles investigations fourniront probablement des connaissances importantes concernant le lien entre les voies neuronales spécifiques et les phénotypes comportementaux les plus sensibles aux effets transgénérationnels de la marijuana.

En résumé, notre étude fournit des preuves que l’exposition au THC germinal parental modifie la régulation moléculaire du striatum et change la sensibilité à la prise compulsive de drogue chez les descendants naïfs de THC. Ces résultats, ainsi que la consommation croissante de cannabis chez les jeunes qui peuvent ensuite avoir des enfants, soulignent l’importance de poursuivre les recherches sur l’impact à long terme de l’exposition aux drogues, non seulement pendant la vie de l’individu, mais aussi sur les générations futures.