Eric R. Kandel and Denise B. Kandel, “A Molecular Basis for Nicotine as a Gateway Drug,” New England Journal of Medicine 371, no. 21 (2014), doi:10.1056/NEJMsa1405092

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À l’occasion de la 122e conférence Shattuck et du 200e anniversaire du New England Journal of Medicine, nous avons choisi d’aborder un sujet à la fois scientifique et historique sur le plan personnel. Dans les récents débats sur la légalisation de la marijuana, de l’acceptation totale au Colorado à la décriminalisation étroite au Maryland, la question scientifique du rôle de la marijuana en tant que drogue d’introduction (c’est-à-dire une drogue qui abaisse le seuil de dépendance à d’autres agents) a pris une grande importance. Les opposants et les partisans de la légalisation ont déformé ce que la science nous dit et ne nous dit pas – et les deux camps ont négligé l’importance de la nicotine comme drogue d’introduction.

Des études épidémiologiques ont montré que la consommation de nicotine est une passerelle vers la consommation de marijuana et de cocaïne dans les populations humaines. Ce qui n’est pas clair, c’est comment la nicotine y parvient. Dans cet article, nous décrivons comment notre collaboration personnelle nous a permis d’appliquer les techniques de la biologie moléculaire à cette question et de révéler l’action de la nicotine dans le cerveau des souris. Nous appliquons ensuite nos conclusions aux problèmes de santé publique soulevés par la popularité croissante des cigarettes électroniques (e-cigarettes). Ce faisant, nous montrons les avantages potentiels pour la société de la traduction des résultats épidémiologiques en politique de santé publique.

Hypothèse de la passerelle et modèle de responsabilité commune

L’hypothèse de la porte d’entrée a été développée par Denise Kandel, qui a observé que les jeunes s’adonnent aux drogues par étapes et par séquences. Elle a constaté que dans la population générale des États-Unis et d’autres sociétés occidentales, on observe une séquence développementale bien définie de la consommation de drogues qui commence par une drogue légale et se poursuit avec les drogues illégales. Plus précisément, la consommation de tabac ou d’alcool précède la consommation de marijuana, qui précède à son tour la consommation de cocaïne et d’autres drogues illicites. Ainsi, en 2012, parmi les adultes américains âgés de 18 à 34 ans qui avaient déjà consommé de la cocaïne, 87,9 % avaient fumé des cigarettes avant de consommer de la cocaïne, 5,7 % avaient commencé à consommer des cigarettes et de la cocaïne en même temps, 3,5 % avaient consommé de la cocaïne en premier et 2,9 % n’avaient jamais fumé de cigarettes.

Une alternative à l’hypothèse de la porte d’entrée a été proposée sur la base de l’idée que la consommation de plusieurs drogues reflète une responsabilité commune en matière de consommation de drogues et que la dépendance, plutôt que la consommation d’une drogue particulière, augmente le risque de passer à la consommation d’une autre drogue. Des études de population ont montré à la fois un risque généralisé pour toutes les substances et un risque spécifique à une substance – en particulier, le risque attribuable à la consommation de tabac.

Bien que les études épidémiologiques puissent établir la séquence de consommation de différentes substances et préciser leurs associations, ces études ne peuvent pas déterminer ce qui cause la progression d’une drogue à l’autre, ni identifier au niveau moléculaire les mécanismes sous-jacents à cette progression. Pour tester la validité de l’hypothèse de la porte d’entrée en termes biologiques et moléculaires, il faut un modèle animal, dans lequel les chercheurs administrent un médicament et observent comment il influence la réaction de l’animal à un second médicament. Les chercheurs peuvent modifier l’ordre d’exposition aux médicaments et observer l’effet sur les résultats.

La consommation de drogues et la toxicomanie comme forme de mémoire

Les premières études psychologiques sur l’homme ont suggéré que la dépendance est une forme d’apprentissage et que la rechute est un souvenir persistant de l’expérience de la drogue. Pour tester cette idée, les chercheurs avaient besoin de comprendre la nature biologique cellulaire de la mémoire en général et de la dépendance en particulier. Les premiers éléments de compréhension de la nature de la mémoire ont été fournis par Eric Kandel et ses collègues, qui ont découvert que le facteur de transcription génétique CREB (cyclic AMP response-element-binding protein) agit comme un interrupteur, convertissant la mémoire à court terme en mémoire à long terme (Figure 1). Cette conversion implique une modification de la chromatine médiée par CREB (figure 2).

Hyma, Malenka et Nestler ont exploré les mécanismes d’apprentissage qui sous-tendent la dépendance dans le striatum, une zone cérébrale critique ciblée par les drogues illicites. Ils ont constaté que les mêmes étapes moléculaires que Kandel avait décrites comme étant à la base de la mémoire jouent également un rôle majeur dans la dépendance : l’activation de CREB et la transcription de gènes cibles en aval tels que FOSB et son isoforme ΔFosB. L’accumulation de ΔFosB dans le striatum est une étape cruciale dans l’établissement de la dépendance à la plupart des drogues d’abus et a été utilisée comme marqueur moléculaire de ces processus. Levine et al. et Alibhai et al. ont constaté que des changements structurels se produisent dans la chromatine de FosB en réponse également à la cocaïne.

Test de l’hypothèse de la porte d’entrée chez la souris

En collaboration avec Amir Levine, nous avons développé un modèle de souris qui nous permettrait d’explorer les effets comportementaux, électrophysiologiques et de génétique moléculaire de séquences particulières de consommation de drogues. Nous avons examiné deux comportements liés à la dépendance, la sensibilisation locomotrice et la préférence de place conditionnée, ainsi que les marqueurs physiologiques et moléculaires des effets d’amorçage d’une drogue sur une autre dans le noyau accumbens, une région du striatum qui joue un rôle essentiel dans la récompense et la dépendance.

La sensibilisation locomotrice a montré que l’amorçage de souris avec de la nicotine peut renforcer l’effet de la cocaïne. Les souris ayant reçu de la nicotine dans leur eau de boisson n’étaient pas plus actives que les souris témoins ayant reçu de l’eau ordinaire. Les souris auxquelles on a administré uniquement de la cocaïne étaient 58 % plus actives que les témoins (figure 3A) ; les souris auxquelles on a administré de la nicotine pendant 1 jour, suivi de 4 jours de nicotine et de cocaïne, n’ont montré aucune augmentation de la réponse locomotrice, mais les souris auxquelles on a administré de la nicotine pendant 7 jours, suivi de 4 jours de nicotine et de cocaïne, étaient significativement (98 %) plus actives que les témoins (figure 3A et 3B). L’activité n’a pas augmenté lorsque le protocole a été inversé (7 jours de cocaïne, suivis de 4 jours de cocaïne et de nicotine simultanées) (Figure 3C).

La préférence de place conditionnée est un modèle de comportement addictif plus naturaliste que la sensibilisation. Il mesure la préférence d’un animal pour un endroit particulier de son environnement lorsque cet endroit devient associé à une récompense et assume certains des effets agréables de la récompense. Comme dans le cas de la sensibilisation, les souris amorcées avec de la nicotine pendant 7 jours, puis recevant à la fois de la nicotine et de la cocaïne pendant 4 jours, avaient une préférence 78 % plus grande pour la chambre associée à la cocaïne que les souris recevant uniquement de l’eau puis de la cocaïne (Figure 3D).

Nous avons ensuite examiné la plasticité synaptique, mesurée par les changements de la potentialisation à long terme, dans le noyau accumbens, une région du striatum ventral qui intègre l’apport gratifiant des neurones producteurs de dopamine dans l’aire tegmentale ventrale avec l’apport excitateur des neurones producteurs de glutamate dans l’amygdale et le cortex préfrontal. On pense que la réduction de l’apport excitateur au noyau accumbens diminue la sortie inhibitrice du noyau accumbens vers l’aire tegmentale ventrale et contribue ainsi, par le biais de la désinhibition, à l’augmentation de la récompense par les drogues. Cette désinhibition entraîne la production d’une plus grande quantité de dopamine et contribue à accroître l’effet gratifiant des drogues.

Comme nous savions que l’administration répétée de cocaïne entraînait une réduction de la potentialisation à long terme dans les synapses excitatrices du noyau accumbens chez la souris, nous avons stimulé ces synapses et mesuré la potentialisation à long terme (figure 4A). Nous avons constaté qu’une seule injection de cocaïne chez une souris ayant reçu de la nicotine pendant 7 jours entraînait une réduction marquée de la potentialisation à long terme qui commençait immédiatement après la stimulation et persistait jusqu’à 180 minutes. La nicotine seule, la cocaïne seule pendant 7 jours, ou 7 jours de cocaïne suivis de 24 heures de nicotine n’ont pas modifié la potentialisation à long terme (Figure 4B et 4C).

Comme dans les expériences comportementales, l’amorçage à la nicotine a renforcé les effets de la cocaïne – dans ce cas, l’amorçage a modifié la plasticité synaptique (c’est-à-dire qu’il a diminué la potentialisation à long terme) dans le noyau accumbens. L’amorçage à la nicotine a semblé augmenter les propriétés gratifiantes de la cocaïne en désinhibant davantage les neurones dopaminergiques dans l’aire tegmentale ventrale.

Des études antérieures ont montré qu’une étape importante dans la séquence d’événements moléculaires conduisant au comportement addictif chez la souris est l’expression accrue de FosB dans le striatum. Colby et al.20 ont découvert que l’expression ciblée de ΔFosB dans le noyau accumbens améliorait le comportement induit par la cocaïne. Nous avons donc demandé si les effets de la nicotine sur le comportement que nous avions observés (changements induits par la cocaïne dans la sensibilisation et la préférence de place conditionnée) et les changements dans la force synaptique (potentialisation à long terme) étaient corrélés aux changements dans l’expression de FosB dans le striatum. Nous avons constaté que le fait de donner à des souris de la nicotine dans leur eau de boisson pendant 24 heures et pendant 7 jours a provoqué des augmentations de l’expression de FosB de 50 % et 61 %, respectivement (Figure 4D et 4E). Une injection unique de cocaïne après 7 jours de nicotine a entraîné une augmentation supplémentaire de 74 % de l’expression de FosB (figure 4E), par rapport à 7 jours d’exposition à la cocaïne seule (figure 4F). Comme dans les expériences comportementales et physiologiques, notre étude génétique a montré que les souris auxquelles on a administré de la nicotine pendant 24 heures n’ont pas répondu à la cocaïne de manière aussi spectaculaire que les souris auxquelles on a administré de la nicotine pendant 7 jours avant de leur donner de la cocaïne (Figure 4D et 4E). De plus, la nicotine administrée après la cocaïne n’a pas augmenté l’expression génétique (Figure 4F et 4G).

Nous avons ensuite voulu déterminer si la nicotine augmente l’expression de FosB dans le striatum en modifiant la structure de la chromatine au niveau du promoteur de FosB et en amplifiant ainsi l’effet de la cocaïne. Nous avons examiné l’acétylation des histones H3 et H4 au niveau du promoteur de FosB. Après 7 jours de nicotine, l’acétylation des histones H3 et H4 avait augmenté. Après 7 jours de nicotine, l’acétylation des histones H3 et H4 a augmenté. La cocaïne seule a augmenté l’acétylation de l’histone H4 uniquement ; de plus, une seule injection de cocaïne après 7 jours de nicotine n’a pas augmenté davantage l’acétylation de l’histone H4.

La capacité de la nicotine à produire une acétylation robuste au niveau du promoteur de FosB suggère que l’augmentation de l’acétylation induite par la nicotine pourrait se produire à grande échelle, au niveau des promoteurs d’autres gènes exprimés dans le striatum. En utilisant l’immunoblotting, nous avons constaté qu’après 7 jours de nicotine, l’acétylation des histones H3 et H4 a augmenté de 32% et 61%, respectivement, partout dans le striatum. Ces augmentations étaient similaires à celles que nous avons trouvées au niveau du promoteur de FosB. En revanche, 7 jours de cocaïne seule n’ont pas augmenté l’acétylation des histones H3 et H4 dans le striatum.

L’hyperacétylation produite par la nicotine est-elle le résultat de l’activation d’une ou plusieurs acétylases ou de l’inhibition des désacétylases ? Pour répondre à cette question, nous avons testé l’activité de l’histone désacétylase (HDAC) directement dans la fraction nucléaire des cellules du striatum et nous avons constaté une réduction de 28 % chez les souris ayant reçu de la nicotine pendant 7 à 10 jours ; en revanche, les souris ayant reçu de la cocaïne pendant 7 jours n’ont présenté aucune diminution de l’activité HDAC. L’acétylation accrue des histones chez les souris ayant reçu de la nicotine semble résulter d’une réduction de l’activité HDAC dans le striatum.

Le fait que la nicotine inhibe l’activité HDAC dans le striatum, induisant ainsi des changements globaux dans l’acétylation des histones dans le noyau accumbens – changements connus pour modifier la transcription de gènes autres que FosB lorsque la cocaïne est administrée – suggère que la nicotine augmente la transcription de FosB en réponse à la cocaïne. Comme test indépendant de la découverte que la nicotine produit son effet sur les réponses à la cocaïne en inhibant l’activité HDAC, nous avons simulé l’effet de la nicotine en utilisant l’inhibiteur HDAC acide suberoylanilide hydroxamique (SAHA),19 qui augmente la réponse à la cocaïne dans les expériences de préférence de place conditionnée.21 Nous avons donné à des souris du SAHA 2 heures avant de leur donner de la cocaïne et avons observé une augmentation de 71% de l’expression de FosB, par rapport aux souris ayant reçu de la cocaïne seule.19

Nous nous sommes ensuite demandé si le remplacement de la nicotine par du SAHA produirait des effets similaires sur la plasticité synaptique induite par la cocaïne. Nous avons constaté que le SAHA simulait entièrement la nicotine, induisant une réduction plus importante de la potentialisation à long terme dans le noyau accumbens que la cocaïne seule. Ceci est cohérent avec l’idée que l’acétylation accrue des histones dans le striatum est responsable de la réduction de la potentialisation à long terme après 7 jours de nicotine. De plus, comme la nicotine seule (figures 4B et 4C), le SAHA seul n’a pas provoqué de baisse de la potentialisation à long terme. Globalement, les effets de la SAHA et de la nicotine sont quantitativement et qualitativement similaires. Cependant, bien que la SAHA, comme la nicotine, augmente les effets comportementaux de la cocaïne21, ses effets électrophysiologiques sont inconnus. Ces résultats appuient notre constatation expérimentale selon laquelle la nicotine inhibe l’activité des HDAC.

Pour tester plus avant l’idée que l’acétylation et la désacétylation des histones sont des mécanismes moléculaires clés de l’effet de la nicotine sur la réponse murine à la cocaïne, nous avons mené des expériences génétiques et pharmacologiques. Nous avons étudié des souris génétiquement modifiées atteintes du syndrome de Rubinstein-Taybi et dépourvues d’un allèle fonctionnel du gène de la protéine de liaison CREB (CBP) qui régit l’acétylation des histones. L’absence de cet allèle entraîne une hypoacétylation (acétylation anormalement faible des histones) dans le striatum. Les souris mutantes présentaient une altération de la potentialisation à long terme, par rapport aux témoins non modifiés (type sauvage) (figures 5A et 5B). Après avoir reçu de la nicotine pendant 7 jours, ces souris présentaient une potentialisation à long terme réduite en réponse à la cocaïne (figure 5C). En utilisant des immunoblots, nous avons constaté que les souris mutantes présentaient une réduction d’environ 49 % de l’acétylation de l’histone H4 dans le striatum, par rapport aux souris témoins. Après 7 jours de nicotine, l’acétylation de l’histone H4 chez les souris mutantes avait augmenté pour atteindre des valeurs similaires à celles des souris de type sauvage exposées à la nicotine pendant 7 jours (Figure 5D).

Nous avons émis l’hypothèse que l’hypoacétylation affaiblirait l’effet de la cocaïne sur les souris de type sauvage et produirait l’effet inverse de la SAHA et de la nicotine. Pour stimuler l’activité des HDAC et créer un état hypoacétylé, nous avons donné aux souris de faibles doses de théophylline, un stimulateur des HDAC. Après 7 jours, il n’y avait pas de différence dans la potentialisation à long terme entre les souris ayant reçu de la théophylline et les souris témoins ayant reçu de l’eau ordinaire : les deux groupes présentaient une augmentation similaire de la potentialisation à long terme. Cependant, chez les souris ayant reçu de la théophylline, la potentialisation à long terme n’a pas diminué autant en réponse à la cocaïne que chez les témoins (Figure 5E et 5F). De plus, les souris ayant reçu de la théophylline présentaient moins d’histone H4 acétylée (Figure 5E), et plus particulièrement moins d’histone H4 acétylée K12 et K16 (Figure 5F).

Ces données appuient l’idée qu’un état hypoacétylé, qu’il soit causé génétiquement ou pharmacologiquement, réduit l’expression de FosB et la dépression de la potentialisation à long terme en réponse à la cocaïne. Ceci est cohérent avec la découverte antérieure de Hiroi et al. selon laquelle l’inactivation de FosB réduit le comportement de dépendance. La nicotine a réduit l’activité HDAC, augmentant ainsi l’acétylation des histones et créant un environnement propice à l’expression de FosB. De cette façon, la nicotine favorise une plus grande expression de FosB en réponse à la cocaïne que la cocaïne seule. De plus, cette expression génétique ne peut pas être rapidement inversée, car l’activité HDAC est inhibée (Figure 6).

Pour étudier la durée de l’effet d’amorçage de la nicotine, nous avons répété certaines de nos études, avec une variation : après avoir donné de la nicotine aux souris pendant 7 jours, nous avons attendu 14 jours avant de leur donner de la cocaïne. Nous avons constaté que l’effet locomoteur de la cocaïne n’était pas renforcé, contrairement à l’augmentation observée lorsque nous avons donné de la nicotine aux souris pendant 7 jours et que nous leur avons ensuite donné de la nicotine et de la cocaïne sans délai. De même, la dépression de la potentialisation à long terme et l’expression de FosB en réponse à la cocaïne étaient les mêmes chez les souris ayant reçu de la nicotine 14 jours auparavant et chez les souris n’ayant pas reçu de nicotine. Ces résultats indiquent que l’effet d’amorçage de la nicotine ne se produit pas à moins que la nicotine ne soit administrée de façon répétée et en étroite conjonction avec la cocaïne. Nous n’avons pas défini la durée de l’effet d’amorçage et soupçonnons qu’elle est influencée par l’intensité et la durée de l’exposition à la nicotine.

Au-delà du striatum – l’amygdale et l’hippocampe

Étant donné que la nicotine renforce les changements de la plasticité synaptique dans le striatum induits par la cocaïne, nous nous sommes ensuite demandé si l’effet de passerelle s’appliquait également à l’amygdale, la région du cerveau qui orchestre les émotions et qui est essentielle à la toxicomanie. Nous avons constaté que la nicotine augmentait la potentialisation à long terme dans l’amygdale en réponse à la cocaïne et que cet effet était unidirectionnel. De plus, comme dans le striatum, SAHA a simulé les effets d’amorçage de la nicotine.

Enfin, nous avons cherché à savoir si le récepteur D1/D5 de la dopamine (qui joue un rôle important dans le renforcement de la récompense) et l’acétylation des histones jouaient un rôle dans le gyrus denté de l’hippocampe, une zone du cerveau essentielle à la mémoire spatiale et donc aux comportements liés à la toxicomanie, qui sont généralement liés au contexte spatial dans lequel la drogue addictive est acquise et consommée. Nous avons constaté que l’amorçage par la nicotine augmentait considérablement la potentialisation à long terme produite par la cocaïne dans le gyrus denté, et là encore, l’effet d’amorçage était unidirectionnel (c’est-à-dire que la nicotine amorçait la cocaïne mais que la cocaïne n’amorçait pas la nicotine). De plus, la facilitation induite par la nicotine et la cocaïne était bloquée par certains antagonistes des récepteurs qui agissent sur le récepteur D1/D5 et renforcée par d’autres. Enfin, SAHA a simulé l’effet d’amorçage de la nicotine mais a été bloqué chez les souris génétiquement modifiées qui présentaient une acétylation réduite des histones.

Ces résultats confirment que l’effet d’amorçage de la nicotine est obtenu, au moins partiellement, par l’acétylation des histones et montrent que l’amygdale et l’hippocampe sont importants dans le traitement des effets de la nicotine et de la cocaïne. Si des changements similaires de l’acétylation de la chromatine et de l’expression du FOSB se produisent chez l’homme après une exposition à la nicotine, et si l’ampleur de ces changements est suffisante pour modifier le comportement addictif de l’homme, ces expériences suggèrent de nouvelles approches pour le traitement de la dépendance.
Prédictions basées sur le modèle animal pour les tests chez l’homme

Le fait que nous ayons constaté que plus d’un jour d’exposition à la nicotine était nécessaire pour amorcer les réponses à la cocaïne chez les souris et que la première exposition à la cocaïne devait avoir lieu pendant que les souris étaient exposées à la nicotine nous a incités à revenir aux populations humaines et à nous poser les questions suivantes : Quel est le statut tabagique des consommateurs de cocaïne lorsqu’ils commencent à en consommer ? Le fait de commencer à prendre de la cocaïne tout en fumant activement renforce-t-il les effets de la cocaïne et entraîne-t-il des taux plus élevés de dépendance à la cocaïne ?

Pour répondre à ces questions, nous avons réexaminé les données existantes d’un petit groupe d’étudiants suivis de 15,7 à 34,2 ans. La majorité des consommateurs de cocaïne (75,2%) fumaient au cours du mois où ils ont commencé à prendre de la cocaïne. De plus, dans un grand échantillon national longitudinal,26 nous avons constaté que le taux de dépendance à la cocaïne (addiction telle que mesurée dans la population) était le plus élevé (20,2%) parmi les usagers qui ont commencé à consommer de la cocaïne après avoir fumé des cigarettes. La dépendance était beaucoup plus faible chez les personnes qui avaient commencé à utiliser la cocaïne avant de commencer à fumer (6,3 %) et chez celles qui n’avaient jamais fumé plus de 100 cigarettes (10,2 %) (P<0,001).

Conclusions

Effet d’amorçage de la nicotine comme conséquence de l’acétylation globale dans le striatum

Les résultats que nous avons obtenus en combinant des études épidémiologiques et biologiques suggèrent un modèle (Figure 6) dans lequel la nicotine exerce son effet d’amorçage sur la cocaïne par le biais de l’inhibition des HDAC et fournissent une explication moléculaire de la séquence unidirectionnelle de consommation de drogues observée chez les souris et dans les populations humaines. La nicotine agit comme une drogue d’introduction et exerce un effet d’amorçage sur la cocaïne dans la séquence de consommation de drogues par l’acétylation globale dans le striatum, créant un environnement propice à l’induction de l’expression génétique. La potentialisation à long terme dans le noyau accumbens est bloquée lorsque l’exposition à long terme à la nicotine est suivie de la consommation de cocaïne, ce qui réduit vraisemblablement les contraintes sur les neurones dopaminergiques dans l’aire tegmentale ventrale et conduit à une libération accrue de dopamine. Pour toutes les mesures que nous avons étudiées – sensibilisation locomotrice, préférence de place conditionnée, potentialisation à long terme et expression de FosB – l’inversion de l’ordre d’exposition à la nicotine et à la cocaïne n’a pas été efficace : la cocaïne n’a pas renforcé l’effet de la nicotine. L’effet d’amorçage de la nicotine dépendait de son administration pendant 7 jours avant la cocaïne. L’amorçage ne s’est pas produit lorsque la nicotine a été administrée seulement 24 heures avant la cocaïne.

Ces résultats fournissent une base biologique et un mécanisme moléculaire pour la séquence de consommation de drogues observée chez les humains. Une drogue affecte les circuits du cerveau d’une manière qui potentialise les effets d’une autre drogue.

De plus, nous avons observé l’effet d’amorçage de la nicotine uniquement lorsque les souris recevaient de la cocaïne en même temps que la nicotine, ce qui suggère que l’inhibition des HDAC par la nicotine dépend de la prise continue de nicotine. Cette observation est cohérente avec les données épidémiologiques qui montrent que la plupart des personnes commencent à consommer de la cocaïne tout en consommant de la nicotine, un état qui peut renforcer les effets physiologiques de la cocaïne. Nous avons trouvé des preuves qu’il existe un mécanisme biologique spécifique qui explique la séquence de la cigarette à la cocaïne dans la population.

Ainsi, nous pensons que l’hypothèse de la porte d’entrée et le modèle de responsabilité commune sont complémentaires. Les facteurs communs expliquent la consommation de drogues en général, et les facteurs spécifiques expliquent pourquoi les jeunes consomment des drogues spécifiques et le font dans une séquence particulière. Nous pouvons maintenant nous demander si l’hyperacétylation produite par la nicotine explique également les effets d’entrée de l’alcool et de la marijuana. Existe-t-il un mécanisme unique pour toutes les séquences d’entrée, ou chaque séquence repose-t-elle sur un mécanisme distinct ?

Les activateurs d’HDAC pourraient être d’une certaine utilité dans le traitement de la dépendance car ils pourraient diminuer l’expression du FOSB en réponse à la cocaïne. Il serait particulièrement souhaitable de modifier les activateurs d’HDAC pour qu’ils ciblent le striatum, car les traitements systémiques avec des activateurs d’HDAC ou des inhibiteurs d’histone acétyltransférase ont probablement des effets délétères sur les fonctions cognitives et autres.

Implications pour les e-cigarettes

Nos résultats fournissent également un premier aperçu biologique qui peut contribuer à éclairer le débat actuel sur les e-cigarettes électroniques, qui ont été présentées comme un outil permettant d’arrêter de fumer et de réduire les effets nocifs du tabagisme combustible dans la population.28 Bien que les e-cigarettes éliminent une partie de la morbidité associée au tabac combustible, elles et les produits connexes sont de purs dispositifs d’administration de nicotine. Elles ont les mêmes effets sur le cerveau que ceux rapportés ici pour la nicotine, comme l’acétylation du promoteur FOSB et l’inhibition des HDAC, et elles présentent le même risque de dépendance à d’autres drogues et expériences.

Bien que l’utilisateur typique d’e-cigarettes ait été décrit comme un fumeur de longue date incapable d’arrêter de fumer, l’utilisation des e-cigarettes augmente de manière exponentielle chez les adolescents et les jeunes adultes. Notre société doit s’inquiéter de l’effet des e-cigarettes sur le cerveau, en particulier chez les jeunes, et du risque de créer une nouvelle génération de personnes dépendantes de la nicotine. Les effets que nous avons trouvés chez les souris adultes sont susceptibles d’être encore plus forts chez les animaux adolescents. Il a été démontré que l’amorçage à la nicotine entraîne une augmentation de l’activité locomotrice induite par la cocaïne et une augmentation de l’auto-administration initiale de cocaïne chez les rats adolescents, mais pas chez les rats adultes. Il n’est pas certain que les e-cigarettes se révèlent être une passerelle vers l’utilisation de cigarettes combustibles et de drogues illicites, mais c’est clairement une possibilité.

La nicotine agit comme une drogue d’initiation sur le cerveau, et cet effet est susceptible de se produire, que l’exposition provienne du tabac à fumer, de la fumée de tabac passive ou des e-cigarettes. Des programmes de prévention plus efficaces doivent être développés pour tous les produits contenant de la nicotine, en particulier ceux destinés aux jeunes. Nos données suggèrent que des interventions efficaces permettraient non seulement de prévenir le tabagisme et ses conséquences négatives sur la santé, mais aussi de diminuer le risque d’évolution vers la consommation de drogues illicites et la dépendance.