Spanagel, R. (2020). Cannabinoids and the endocannabinoid system in reward processing and addiction: From mechanisms to interventions. Dialogues in clinical neuroscience.
Abstract.
Les avancées de ces 10 dernières années nous ont permis de mieux comprendre l’action des cannabinoïdes et du système endocannabinoïde dans le processus de récompense et le développement de l’addiction. Le Δ9-tétrahydrocannabinol, comme les autres composés psychoactifs dérivés du cannabis, et les cannabinoïdes synthétiques interagissent directement avec le système de récompense et ont donc des propriétés addictives. La capacité de renforcement des cannabinoïdes s’exerce par un mécanisme dépendant du récepteur cannabinoïde 1 (CB1R) dans la zone tegmentale ventrale qui augmente les taux de dopamine en mode d’activation tonique. La consommation de cannabis entraîne des signaux qui peuvent induire des réactions toxicomaniaques (sensation de manque) en provoquant le mode d’activation phasique dopaminergique. Dans les réponses toxicomaniaques, le mécanisme d’action est indépendant de la dopamine et implique une interaction endocannabinoïde/glutamate dans la partie corticostriatale du système de récompense. En conclusion, bloquer pharmacologiquement la signalisation des endocannabinoïdes devrait diminuer la sensation de manque et donc diminuer les rechutes chez les personnes dépendantes. En effet, de plus en plus de données précliniques montrent qu’en ciblant le système endocannabinoïde, la sensation de manque et les rechutes diminuent. Des modulateurs allostériques au niveau des récepteurs CB1 et des inhibiteurs de l’hydrolase des amides d’acides gras sont en cours de développement clinique pour les troubles liés à la consommation de cannabis. Agissant principalement sur les récepteurs CB1 et CB2, le cannabidiol est actuellement testé chez des patients souffrant de troubles liés à la consommation d’alcool et d’opiacés.
Introduction.
Le système endocannabinoïde comprend les récepteurs cannabinoïdes CB 1 et CB 2, les agonistes endogènes de ces récepteurs – appelés endocannabinoïdes – et les processus jouant un rôle dans la biosynthèse, la libération, le transport et le métabolisme de ces molécules lipidiques endogènes de signalisation. Les endocannabinoïdes tels que l’anandamide et le 2-arachidonylglycérol (2-AG) sont des composés hautement lipophiles qui ne sont pas stockés dans des vésicules après leur production. Après leur libération à la demande des neurones postsynaptiques dépolarisés, les endocannabinoïdes agissent de manière rétrograde, activant les récepteurs CB 1 sur les terminaux présynaptiques, ce qui entraîne une dépression transitoire à court terme ou une dépression à long terme (LTD) de la transmission synaptique, toutes deux médiées par les endocannabinoïdes. Leur effet global est soit excitateur, soit inhibiteur, en fonction de l’inhibition présynaptique de la transmission GABA ou glutamatergique. Cette puissante action modulatrice sur la transmission synaptique des principaux systèmes transmetteurs a des implications fonctionnelles significatives sur de nombreuses fonctions physiologiques, y compris le traitement de la récompense. Au cours des dernières décennies, la compréhension de l’implication du système endocannabinoïde dans le traitement de la récompense et le développement des comportements addictifs s’est considérablement améliorée.
Le système endocannabinoïde, avec ses deux récepteurs cannabinoïdes, est également une cible pour les composés psychoactifs tels que le Δ 9 -tétrahydrocannabinol (Δ 9 -THC) dérivé du Cannabis sativa ou pour les cannabinoïdes synthétiques. Plus de 182 millions de personnes consomment régulièrement des produits à base de cannabis, et cet usage non médical du cannabis est associé à un lourd fardeau sanitaire. Bien que seule une petite proportion des personnes qui consomment des produits à base de cannabis développent un trouble de la consommation de cannabis (CUD), le traitement de ces patients devient un problème croissant en psychiatrie et en médecine de l’addiction. Des études épidémiologiques ont montré que parmi les personnes qui consomment régulièrement du cannabis, environ 9 % développent une CUD ; en comparaison, environ 20 % des personnes qui boivent de l’alcool ou consomment de la cocaïne régulièrement développent un trouble lié à la consommation d’alcool (TCA) ou une dépendance à la cocaïne. Contrairement aux conséquences négatives de la consommation non médicale de cannabis, l’application du cannabis médical ou des produits médicinaux dérivés du cannabis suscite un intérêt croissant dans le domaine du traitement des troubles psychiatriques (état de stress post-traumatique [PTSD] et trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité [TDAH] chez les adultes), y compris les troubles liés à l’utilisation de substances (SUD). En outre, les composés synthétiques (par exemple, les antagonistes et les modulateurs allostériques) qui interfèrent avec le système endocannabinoïde de plusieurs façons sont également prometteurs pour le traitement des SUD et des AUD.
Ici, je résumerai nos connaissances sur l’interaction du système endocannabinoïde avec le système de récompense, puis je me concentrerai sur les propriétés addictives des produits du cannabis et des cannabinoïdes synthétiques et sur le développement de la CUD, et enfin je discuterai de l’utilisation potentielle des médicaments cannabinoïdes pour le traitement des comportements addictifs.
L’interaction entre la signalisation endocannabinoïde et le système de récompense .
Les endocannabinoïdes activent les récepteurs CB 1 et/ou CB 2 pour moduler diverses fonctions physiologiques. La distribution de ces récepteurs dans le système nerveux central et la périphérie est en corrélation avec leur rôle dans le contrôle de la fonction motrice, de la cognition et de la mémoire, de l’appétit, de la fonction immunitaire, du sommeil, de la réponse au stress, de la thermorégulation, de l’analgésie et du traitement de la récompense.
Le récepteur CB 1, qui est l’un des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) les plus abondants dans le cerveau, est fortement exprimé dans les noyaux des ganglions de la base, l’hippocampe, le cortex et le cervelet. Les récepteurs CB 1 sont principalement localisés sur les terminaisons des neurones, où ils interviennent dans l’inhibition de la libération des neurotransmetteurs. Les récepteurs CB1 se trouvent à des niveaux significativement plus élevés sur les neurones GABAergiques que sur les neurones glutamatergiques dans diverses régions du cerveau. Les récepteurs CB 1 sont également présents dans les astrocytes, où ils sont exprimés à des niveaux beaucoup plus faibles que dans les neurones, mais où il a été démontré qu’ils modulent la transmission synaptique et la plasticité.
Le récepteur CB 2 est abondamment exprimé dans les organes périphériques ayant une fonction immunitaire, notamment les macrophages, la rate, les amygdales, le thymus et les leucocytes, ainsi que dans les poumons et les testicules. Cependant, des récepteurs CB 2 fonctionnels ont également été trouvés dans des cellules cérébrales saines et malades et semblent être impliqués dans plusieurs troubles neuropsychiatriques, y compris la dépendance.
Les structures cristallines des récepteurs cannabinoïdes ont récemment été révélées, ce qui permet de mieux comprendre les interactions complexes entre ligands et récepteurs. Par exemple, le récepteur CB 1 a une activité constitutive considérable indépendante de l’agoniste et présente des interactions pharmacologiques paradoxales ; par exemple, le récepteur CB 1 est antagonisé par le cannabidiol (CBD), une molécule qui est presque identique à l’agoniste du récepteur CB 1, le Δ 9 -THC. Le nouveau cadre atomistique aide à comprendre l’activité constitutive de ces récepteurs et fournit également une base moléculaire pour prédire les modes de liaison et les actions du Δ 9 -THC, du CBD et d’autres cannabinoïdes endogènes et synthétiques.
Bien que les récepteurs CB 1 et CB 2 soient les cibles principales des cannabinoïdes, il est généralement admis qu’au moins certains endocannabinoïdes, ainsi que le Δ 9 -THC et plusieurs agonistes et antagonistes synthétiques des récepteurs CB 1 / CB 2, peuvent interagir avec un certain nombre de RCPG non CB 1 / non CB 2, de canaux ioniques ligandés, de canaux ioniques et de récepteurs nucléaires. Un exemple important de cible de récepteur non cannabinoïde est le canal de cation à potentiel de récepteur transitoire de la sous-famille V membre 1 (TRPV1), également connu sous le nom de récepteur de la capsaïcine et de récepteur vanilloïde 1, qui peut être modulé par plusieurs cannabinoïdes endogènes, phytogéniques et synthétiques.
Le système endocannabinoïde participe à la récompense naturelle et médicamenteuse en interagissant avec le système de récompense dopaminergique. La voie de la récompense prend naissance dans l’aire tegmentale ventrale (VTA) et les neurones dopaminergiques A10 se dirigent principalement vers le noyau accumbens (NAc) où la dopamine est libérée en réponse aux récompenses. Toutes les drogues d’abus, y compris le Δ 9 -THC et d’autres cannabinoïdes, ainsi que les récompenses naturelles (par exemple, la nourriture et le sexe) et sociales, augmentent les niveaux de dopamine dans le NAc. Les neurones dopaminergiques ont deux modes d’activité, le tir tonique et le tir phasique. L’activité tonique consiste en des pointes uniques spontanées de type pacemaker (1-5 Hz), tandis que l’activité phasique se caractérise par des augmentations rapides et transitoires des niveaux de dopamine résultant de salves à haute fréquence (>20 Hz). L’activité phasique des neurones dopaminergiques est nécessaire pour établir des mémoires à long terme associant des stimuli prédictifs à des récompenses, tandis que l’activité tonique de ces neurones détermine la motivation à répondre à de tels indices.
Les cannabinoïdes augmentent à la fois les niveaux toniques de dopamine par une augmentation du taux de déclenchement des neurones dopaminergiques A10 ainsi que les événements dopaminergiques phasiques par un mécanisme dépendant des récepteurs CB 1 dans la VTA. Cependant, les corps cellulaires dopaminergiques sont dépourvus de récepteurs CB 1, ; par conséquent, où les cannabinoïdes agissent-ils dans la VTA pour renforcer l’activité dopaminergique ? Peters et al proposent le mécanisme de désinhibition suivant : à l’instar d’un mécanisme décrit pour les opioïdes, les cannabinoïdes agissent par l’intermédiaire des interneurones GABAergiques dans la VTA pour désinhiber les neurones dopaminergiques.
Les indices conditionnés par la drogue, par exemple les indices conditionnés à la consommation de cannabis, augmentent les événements dopaminergiques phasiques par le biais d’un mécanisme dépendant des récepteurs CB 1 dans la VTA. Les événements dopaminergiques phasiques induits par les signaux conditionnés de la drogue jouent un rôle essentiel dans le comportement de recherche de drogue, et la perturbation de la signalisation endocannabinoïde diminue les événements dopaminergiques phasiques induits par les signaux. Si un indice conditionné par la drogue entraîne le déclenchement de neurones dopaminergiques en salves à haute fréquence, l’augmentation des niveaux de calcium intracellulaire dans les corps cellulaires dopaminergiques active principalement la diacylglycérol lipase (DAGL), ce qui entraîne la synthèse de l’endocannabinoïde 2-AG. Le 2-AG agit ensuite de manière rétrograde sur les récepteurs CB 1 au niveau des terminaux présynaptiques des neurones GABA. L’activation des récepteurs CB 1 entraîne donc une inhibition de la transmission du GABA. Cette suppression du GABA entraîne une désinhibition des neurones dopaminergiques, ce qui favorise leur activité de déclenchement phasique (figure 1). La perturbation de la signalisation endocannabinoïde dans la VTA réduit donc ces réponses phasiques à la dopamine provoquées par des signaux et interrompt donc le comportement de recherche de récompense. Ce mécanisme s’applique à toutes les associations indice-récompense-drogue et constitue donc la base d’une intervention basée sur un mécanisme des réponses de recherche de drogue (c’est-à-dire l’état de manque).
Les endocannabinoïdes agissent non seulement au niveau des corps cellulaires de la dopamine dans la VTA pour interférer avec les processus de renforcement primaire et secondaire, mais aussi sur les sites de projection dans le NAc. Cette interaction implique les neurones à épines moyennes (MSN) et les afférences glutamate préfrontales, en particulier la libération de glutamate au niveau des synapses cortex prélimbique-NAc. La stimulation de ces afférences préfrontales du glutamate peut provoquer une ILD des synapses glutamatergiques du NAc, un effet également médié par la libération de 2-AG et l’activation des récepteurs CB 1 présynaptiques. Cette forme de plasticité synaptique médiée par les endocannabinoïdes dans le NAc dépend du récepteur métabotropique du glutamate 5 (mGluR5) postsynaptique. Chez la souris, l’ablation conditionnelle du mGluR5 dans les MSN exprimant les récepteurs D1 de la dopamine, mais pas les récepteurs D2 (D1 ou D2-MSN), par interférence ARN spécifique au type de cellule abolit la LTD dépendante du 2-AG et empêche l’expression des comportements de recherche de drogue, de récompense naturelle et de stimulation cérébrale. L’augmentation pharmacologique du 2-AG dans le NAc rétablit à la fois l’ILD dépendante des endocannabinoïdes et le comportement de recherche de récompense chez ces souris conditionnelles. Ces résultats élargissent le modèle de désinhibition et montrent que l’interaction endocannabinoïde/glutamate dans le NAc contribue également aux réponses de recherche de récompense (Figure 1).
[FIGURE 1]
Le mécanisme de désinhibition dans la VTA et le mécanisme basé sur les endocannabinoïdes dans les D1-MSN permettent de justifier que le blocage des récepteurs CB 1 devrait conduire à une réduction des augmentations induites par la drogue des niveaux toniques de dopamine, du déclenchement phasique associé à l’indice de drogue et de l’ILD dépendant du 2-AG dans le NAc (c’est-à-dire une intervention basée sur le mécanisme). En conséquence de ces événements neurochimiques et physiologiques, le comportement de recherche de drogue (craving), les souvenirs de drogue et les rechutes ultérieures devraient être réduits. Les paragraphes suivants décrivent les interventions basées sur la perturbation de la signalisation endocannabinoïde et les conséquences sur le comportement addictif.
Cannabis et cannabinoïdes synthétiques et développement du trouble de l’usage de cannabis (CUD) .
Le cannabis est la drogue illégale la plus couramment consommée en Europe. De nouvelles formes de cannabis très puissant ont été développées ces dernières années grâce aux progrès réalisés dans les techniques de culture, d’extraction et de production. Les plantes hybrides à plusieurs tiges qui fournissent un cannabis très puissant ont commencé à remplacer les formes établies de la plante en Europe et au Maroc, d’où provient une grande partie de la résine de cannabis utilisée en Europe. Les données fournies par les États membres de l’Union européenne montrent que la concentration en Δ 9 -THC des produits du cannabis trouvés en Europe au cours de la dernière décennie a augmenté, ce qui suscite des inquiétudes quant à leur nocivité potentielle. En Europe, la puissance moyenne estimée de l’herbe de cannabis a doublé, passant de 5 % à 10 % de Δ 9 -THC, et la puissance de la résine de cannabis a augmenté de 8 % à 17 % de Δ9-THC au cours de la dernière décennie. Des tendances similaires ont été observées aux États-Unis au cours des deux dernières décennies.
La plupart des inquiétudes sont dues à l’augmentation de l’abus de cannabinoïdes synthétiques. En Europe, il y a une quinzaine d’années, ce problème a principalement commencé avec l’utilisation de produits à base d’épices. On a prétendu que fumer ces épices “saines” produisait des effets similaires à ceux des cannabinoïdes, bien qu’elles ne contiennent pas de cannabis. Cependant, des phénomènes de sevrage tels que des troubles intérieurs, des sueurs abondantes et des tremblements, ainsi qu’un syndrome de dépendance après la consommation de produits à base d’épices ont rapidement été décrits, et lorsque le mélange des substances cannabinoïdes synthétiques JWH-018 et CP-47-497 a été découvert, il est devenu clair que les épices peuvent être un produit dangereux. Les cannabinoïdes synthétiques sont souvent pulvérisés sur des plantes et sont généralement fumés. Ils ont été commercialisés en tant que “mélanges à fumer à base de plantes” sous des noms communs comme “spice”. L’ère des épices a marqué le début d’une utilisation accrue de cannabinoïdes synthétiques très puissants qui conduisent non seulement à des intoxications bizarres, comme par exemple l’épidémie de “zombies” à New York, mais aussi à un taux de mortalité élevé. Le 12 juillet 2016, un cannabinoïde synthétique a provoqué l’intoxication massive de 33 personnes dans un quartier de New York, un événement décrit dans la presse populaire comme une épidémie de “zombies” en raison de l’apparence des personnes intoxiquées. Il s’est avéré que le produit à base d’épices “Karat Gold”, impliqué dans l’épidémie, contenait le cannabinoïde synthétique ultra-puissant methyl 2-(1-(4-fluorobenzyl)-1 H -indazole-3-carboxamido)-3-methylbutanoate (AMB-FUBINACA). Au cours des dix dernières années, près de 170 nouveaux cannabinoïdes synthétiques différents sont apparus sur le marché ; il existe de nouveaux composés sur le marché dont la puissance est jusqu’à 100 fois supérieure à celle du Δ 9 -THC, ce qui entraîne un risque élevé pour la santé et des taux de mortalité considérables. L’un des mythes entourant le cannabis est qu’il s’agit d’une drogue sans danger ; les variétés de cannabis très puissantes et les nouveaux cannabinoïdes synthétiques ultra-puissants – dont certains peuvent également avoir de longues demi-vies conduisant à un effet psychoactif prolongé – racontent une autre histoire. Ils peuvent entraîner une intoxication grave et la mort, perturber les processus neurodéveloppementaux, induire un comportement psychotique et conduire à une apparition rapide de la CUD. Les produits du cannabis et les cannabinoïdes synthétiques interagissent avec le système de récompense et conduisent à la CUD par le biais de cette interaction. Comme indiqué dans le chapitre précédent, nous comprenons bien les interactions moléculaires des cannabinoïdes avec le système de récompense et nous pouvons donc proposer des interventions basées sur les mécanismes pour la CUD.
Interventions thérapeutiques actuelles et futures pour le trouble de l’usage de cannabis .
Panlilio et Justinova ont récemment fourni un excellent résumé des études précliniques pour le développement de traitements pharmacologiques pour la CUD, et Sloan et al ont résumé les études cliniques expérimentales et les essais cliniques randomisés (ECR) pour la CUD. Je m’appuierai sur ces deux revues et discuterai des essais cliniques randomisés les plus récents et des développements en termes d’interventions comportementales et neuromodulatoires.
L’une des approches est la thérapie de substitution par le dronabinol, qui est un médicament approuvé pour d’autres indications (anorexie induite par le SIDA, nausées et vomissements induits par la chimiothérapie). Le dronabinol est le principal constituant psychoactif sous forme d’énantiomère, le -Δ 9 -THC, que l’on trouve dans le cannabis. Bien que la thérapie de substitution soit un grand succès pour les troubles liés à l’utilisation d’opioïdes, la substitution par le dronabinol n’a pas donné de résultats prometteurs. Une explication possible de l’absence d’effet du dronabinol sur la consommation de cannabis est le manque de motivation pour arrêter de fumer. Les patients atteints de CUD n’ont généralement pas de problèmes socio-économiques ou psychosociaux immédiats ou dramatiques, qui sont souvent observés en cas de dépendance à la cocaïne, à l’héroïne ou à l’alcool. Les conséquences de la consommation sont souvent à long terme et plus subtiles. Ainsi, tenter d’initier un changement sur une période relativement courte (par exemple, les patients des essais menés jusqu’à présent ont été maintenus sous dronabinol pendant seulement quelques semaines) peut s’avérer inadéquat. Il est clair que la faible motivation à arrêter de fumer chez les patients de la CUD s’applique à toute autre intervention et constitue donc un problème inhérent au traitement.
Une approche alternative à la thérapie de substitution est le blocage du récepteur CB 1 par des antagonistes, des agonistes inverses ou des modulateurs allostériques. L’application du rimonabant est l’approche classique du blocage du récepteur CB 1. Bien que l’on dispose d’un cadre atomistique des interactions entre le récepteur CB 1 et le ligand, le mode d’action moléculaire du rimonabant n’est pas encore totalement compris – à des concentrations micromolaires élevées, le rimonabant se comporte comme un agoniste inverse au niveau des récepteurs CB 1. Cet effet agoniste inverse résulte probablement d’un effet hors cible, à savoir une inhibition directe de la signalisation de la protéine G. Cependant, le rimonabant, antagoniste/agoniste inverse des récepteurs CB 1, n’est pas une option pour le traitement de la CUD, car il entraîne de graves effets secondaires psychiatriques, notamment l’anxiété, la dépression et même des idées suicidaires. Plusieurs stratégies sont actuellement poursuivies pour contourner les mécanismes conduisant à ces effets secondaires graves en développant des antagonistes neutres ou des modulateurs allostériques.
Une approche prometteuse va de pair avec la découverte récente, dans des études précliniques, que l’hormone prégnénolone agit comme un inhibiteur allostérique du récepteur CB 1 et, ce faisant, réduit considérablement les effets des drogues de type cannabis. Cette découverte a permis de mettre au point le dérivé de la prégnénolone AEF0117, qui a une longue demi-vie, est disponible par voie orale, n’est pas converti en stéroïdes actifs en aval et atténue puissamment tous les effets du Δ 9 -THC dans les modèles comportementaux précliniques. Fait important, le modulateur allostérique AEF0117 ne produit aucun des problèmes associés au rimonabant, c’est-à-dire le sevrage précipité et les effets secondaires liés à l’humeur. Sur la base de ces résultats, AEF0117 est maintenant en développement clinique pour la CUD.
Le CBD est présenté comme une panacée dans la presse publique et, en raison de son profil pharmacologique, il pourrait également être efficace dans le traitement de la CUD, mais existe-t-il des preuves précliniques/cliniques de l’efficacité du CBD dans cette indication ? Le CBD agit comme un modulateur allostérique négatif sur les récepteurs CB 1 Citation60 et agit également sur plusieurs autres récepteurs tels que les récepteurs CB 2, les récepteurs de la sérotonine 1A (5-HT 1A) et les récepteurs opioïdes. Dans sa fonction de modulateur allostérique négatif, le CBD inhibe la signalisation endocannabinoïde ; c’est pourquoi les variétés de cannabis riches en CBD contrebalancent l’effet psychotrope du Δ 9 -THC. Cependant, les études précliniques et humaines n’indiquent pas l’efficacité du traitement au CBD dans la CUD. Chez les rongeurs, le CBD ne modifie pas les propriétés du stimulus discriminant du Δ 9 -THC et n’affecte pas l’auto-administration du Δ 9 -THC. Cependant, les rongeurs ne s’auto-administrent pas de manière fiable le Δ 9 -THC ; ce n’est que lorsqu’ils sont combinés au CBD qu’ils présentent un faible taux d’auto-administration par rapport à d’autres drogues d’abus. Il est donc difficile de tester une intervention du CBD dans un modèle rongeur d’auto-administration de cannabinoïdes. Un rapport de cas montre que le CBD a réduit la consommation de cannabis autodéclarée ; cependant, dans une étude humaine en laboratoire, le CBD oral n’a pas réduit les effets de renforcement ou les effets subjectifs positifs du cannabis fumé.
Une autre intervention pharmacologique possible est l’utilisation d’inhibiteurs de l’amide hydrolase des acides gras (FAAH). La FAAH est la principale enzyme catabolique des cannabinoïdes endogènes. Dans un essai clinique randomisé récemment publié, le traitement par le nouvel inhibiteur de la FAAH PF-04457845 a réduit les symptômes de sevrage du cannabis ainsi que la consommation de cannabis déclarée par le patient après 4 semaines de traitement, sans effets indésirables graves. Cette découverte est non seulement prometteuse pour la poursuite du développement clinique de la CUD, mais elle montre également que les inhibiteurs de la FAAH peuvent avoir un bon profil de sécurité. Ceci est remarquable, car la sécurité des inhibiteurs de la FAAH a été remise en question après l’observation de déficits neurologiques très graves après un traitement d’essai avec le BIA 10-2474, un inhibiteur réversible de la FAAH administré par voie orale à des volontaires sains dans le cadre d’une étude de phase 1 conçue pour évaluer la sécurité. Le profil de sécurité prometteur du PF-04457845 suggère donc que le BIA 10-2474 inhibe peut-être une protéine autre que la FAAH et que les inhibiteurs spécifiques de la FAAH sont sûrs. Néanmoins, après la catastrophe du BIA 10-2474, la plupart des sociétés pharmaceutiques ont mis fin à leur programme d’inhibiteurs de la FAAH ; cependant, l’étude de D’Souza et al pourrait susciter un nouvel intérêt. En effet, les résultats prometteurs obtenus avec le PF-0447845 font actuellement l’objet d’un suivi dans le cadre d’un essai clinique randomisé à grande échelle et les résultats sont attendus pour la fin de l’année 2022.
D’autres approches font référence aux thérapies comportementales et aux stratégies d’intervention neuromodulatoires. Il est reconnu que les biais dans le traitement cognitif des stimuli liés à la drogue sont au cœur du développement et du maintien de la dépendance. Lors d’une récente expérience de démonstration de principe en laboratoire, un protocole informatisé de formation à la modification de l’approche et des biais en quatre séances a permis d’atténuer l’envie de cannabis induite par les indices à la fin de la formation, ainsi que de réduire la consommation de cannabis. Cette approche prometteuse de la formation à la modification des préjugés devrait faire l’objet d’un suivi en tant que complément aux traitements psychosociaux pour les adultes en quête de traitement et souffrant de CUD. La neuromodulation via des approches de neurofeedback – actuellement considérée comme un outil complémentaire utile dans la gestion de l’AUD pour améliorer les capacités cognitives nécessaires au maintien de l’abstinence – ou la stimulation magnétique transcrânienne répétitive (SMTr) pourraient constituer une alternative thérapeutique supplémentaire. Une étude préliminaire menée sur quelques patients atteints de CUD a montré que 20 séances de SMTr ciblant le cortex préfrontal dorsolatéral gauche réduisaient l’envie et la consommation de cannabis au cours d’une période de suivi de 4 semaines.
En résumé, plusieurs approches thérapeutiques prometteuses ciblant le système endocannabinoïde – en particulier les modulateurs allostériques des récepteurs CB 1 et les inhibiteurs de la FAAH – sont en cours de développement clinique pour la CUD. Associées à des approches comportementales et neuromodulatoires et à un soutien psychosocial, ces interventions pharmacologiques pourraient constituer des thérapies utiles dans un avenir proche.
Comme nous l’avons déjà décrit, la perturbation de la signalisation endocannabinoïde réduit les réponses dopaminergiques phasiques provoquées par des indices dans la voie de la récompense et bloque ainsi les souvenirs de drogue et le comportement de recherche de récompense (c’est-à-dire l’état de manque). Par conséquent, le comportement de rechute devrait également être réduit. Cette cascade d’événements s’applique à toutes les réponses aux drogues et aux indices et, par conséquent, plusieurs tentatives précliniques et cliniques ont été entreprises pour interférer avec le système endocannabinoïde afin de développer des traitements pour l’AUD, le trouble de l’usage de la nicotine et le trouble de l’usage des opioïdes. Ces approches d’intervention basées sur le système endocannabinoïde seront examinées dans la section suivante.
Le système endocannabinoïde comme cible pour le traitement du trouble de l’usage d’alcool et du trouble d’usage de substances.
Le rimonabant était un candidat très prometteur pour le traitement du sevrage tabagique. Des preuves précliniques convaincantes ont été obtenues montrant que le rimonabant peut réduire la préférence de place conditionnée, l’auto-administration de nicotine et le comportement de réintégration induit par les indices. Ces études précliniques ont conduit à une série d’essais cliniques montrant qu’une dose élevée de rimonabant augmentait de manière significative les taux d’abstinence et réduisait la prise de poids liée au sevrage tabagique. Déjà décrit dans la section précédente, le rimonabant a de graves effets secondaires et n’est pas une option pour un développement clinique plus poussé. Néanmoins, le rimonabant apporte la preuve clinique de principe que les interventions pharmacologiques, qu’il s’agisse d’antagonistes neutres ou de modulateurs allostériques du récepteur CB 1, constituent une cible prometteuse pour le traitement des patients dépendants de la nicotine, en particulier chez les patients pour lesquels la prise de poids induite par le sevrage tabagique les dissuade d’arrêter de fumer et d’entrer dans un programme de traitement.
Le rimonabant n’a pas entraîné de réduction significative du taux de rechute dans un essai contrôlé randomisé portant sur des patients alcooliques, et les traitements pharmacologiques approuvés pour l’AUD sont d’une efficacité limitée. De nouveaux médicaments pouvant être facilement introduits dans la clinique sont nécessaires. Actuellement, un grand espoir réside dans le potentiel du CBD à traiter efficacement l’AUD et les dommages somatiques associés. Ainsi, une récente revue systématique des études précliniques montre que le CBD atténue la recherche d’alcool induite par des indices et par le stress, l’auto-administration d’alcool, les convulsions induites par le sevrage et l’actualisation impulsive des récompenses différées chez les rongeurs. En outre, le CBD est neuroprotecteur contre les effets néfastes de l’alcool et atténue l’hépatotoxicité induite par l’alcool dans les modèles de rongeurs. Il est clair que l’effet du CBD chez les patients atteints d’AUD doit maintenant être testé de manière rigoureuse et, en effet, une étude de preuve de concept randomisée en double aveugle est enregistrée et recrute actuellement des patients pour tester le CBD par rapport à un placebo.
Chye et al ont récemment résumé toutes les preuves précliniques sur le CBD dans les paradigmes de sevrage, de facilitation de la récompense, d’auto-administration et de réintégration et ont fourni un profil assez convaincant du CBD pour un développement clinique ultérieur pour les troubles liés à la consommation de nicotine et d’opioïdes ; cependant, les très rares études menées jusqu’à présent chez l’homme ont généré des résultats mitigés. Le plus prometteur est un récent ECR exploratoire dans lequel les effets aigus et durables de différentes doses de CBD ont été testés sur l’état de manque induit par les drogues chez des personnes abstinentes souffrant de troubles liés à la consommation d’héroïne. L’administration aiguë de CBD, contrairement au placebo, a réduit de manière significative l’état de manque induit par le cue, et des effets bénéfiques durables sur l’état de manque ont également été signalés. En conséquence, plusieurs nouveaux essais cliniques ont été lancés pour tester les effets du CBD sur le sevrage des opioïdes et l’abstinence.
Enfin, les récentes découvertes révélant un rôle des récepteurs CB 2 dans la médiation des propriétés addictives de plusieurs classes de médicaments ont également ouvert une nouvelle voie prometteuse pour le développement clinique de nouvelles approches thérapeutiques, y compris les modulateurs allostériques des récepteurs CB 2. Bien que les récepteurs CB 2 et CB 1 soient des cibles prometteuses, nous sommes encore loin du développement clinique d’une nouvelle molécule qui agirait sur ces cibles ; c’est pourquoi le CBD, qui agit sur ces deux sites ainsi que sur d’autres récepteurs et qui présente également un bon profil d’innocuité, a actuellement le meilleur potentiel de développement clinique pour l’AUD et les troubles liés à l’utilisation d’opioïdes.
Résumé et perspectives futures.
Au cours des dernières décennies, la compréhension de l’action des cannabinoïdes et du système endocannabinoïde dans le traitement de la récompense et le développement d’un comportement addictif s’est considérablement améliorée. Ces connaissances de base permettent de justifier que l’interférence pharmacologique ou génétique avec le système endocannabinoïde – que ce soit au niveau du blocage des récepteurs CB 1 /CB 2 ou de l’inhibition des enzymes synthétisant les endocannabinoïdes, en particulier les inhibiteurs de FAAH – peut réduire l’envie de drogue et les rechutes ultérieures chez les patients dépendants. Malheureusement, l’intérêt des grandes industries pharmaceutiques pour le développement clinique de nouveaux composés ciblant le système endocannabinoïde a été sérieusement freiné par le retrait mondial du rimonabant (Acomplia), un médicament anti-obésité déjà approuvé, en raison de graves effets secondaires psychiatriques. Par conséquent, seules les petites sociétés de biotechnologie et les développements cliniques menés par des universitaires continueront à stimuler la mise au point de médicaments. À l’opposé de ces développements médicamenteux futurs qui se poursuivent lentement, des investissements massifs sont réalisés dans les produits à base de cannabis médical, y compris le CBD. Toutefois, on peut se demander si la thérapie de substitution par le cannabis médical – telle que proposée pour la CUD – est une approche prometteuse. Il en va de même pour le CBD ; il présente un bon profil de sécurité, mais les preuves précliniques et cliniques sont mitigées, et seuls des essais cliniques randomisés de grande envergure, en particulier pour la dépendance à l’alcool et aux opioïdes, nous donneront des indications concluantes sur son efficacité. Une mise en garde pour tous ces efforts de développement de médicaments est que le système endocannabinoïde n’est pas seulement le médiateur des propriétés de renforcement primaire et secondaire des drogues d’abus, mais qu’il est lui-même impliqué dans le traitement de la récompense. Par conséquent, toute interférence avec ce système peut non seulement bloquer l’envie et la rechute pour une drogue donnée, mais aussi interférer avec toute récompense naturelle, comme l’alimentation, la libido, les récompenses sociales et bien d’autres récompenses qui motivent nos activités quotidiennes.
