Crocq, M. A. (2020). History of cannabis and the endocannabinoid system. Dialogues in Clinical Neuroscience, 22(3), 223.
Abstract.
Cet article décrit l’histoire du cannabis depuis les premiers contacts de l’espèce humaine avec la plante jusqu’à son expansion mondiale ultérieure, ses utilisations médicinales et la découverte du système endocannabinoïde au XXe siècle. La trace du cannabis a été retrouvée il y a environ 12 000 ans près des montagnes de l’Altaï en Asie centrale et depuis, les graines de cannabis ont suivi la migration des peuples nomades. Son usage médicinal apparaît avant notre ère en Chine, en Égypte et en Grèce (Hérodote), et plus tard dans l’empire romain (Pline l’Ancien, Dioscoride, Galien). Au XIXe siècle, des orientalistes comme Silvestre de Sacy et des médecins occidentaux en contact avec les cultures musulmanes et indiennes, comme O’Shaughnessy et Moreau de Tours, ont introduit son recours à des fins médicales en Europe. En 1964 en Israël, Mechoulam et Gaoni, en identifiant la structure du principal phytocannabinoïde psychoactif, le THC, ouvrent la voie à de nombreux développements dans le domaine de la recherche sur le système endocannabinoïde (SEC). Sur la base de ces progrès, le débat sur la libéralisation du cannabis se poursuit dans un nouveau contexte.
Depuis l’aube de l’histoire .
Près des Montagnes Flamboyantes, un site touristique populaire de la région autonome du Xinjiang-Ouïgour en Chine, un homme d’âge moyen d’apparence européenne a été trouvé en possession d’une importante cache de cannabis. Une analyse plus poussée a révélé que l’homme transportait près de 800 g de cannabis cultivé à forte teneur en Δ 9 -tétrahydrocannabinol (THC). Contrairement à une première impression, il ne s’agit pas d’un fait divers sensationnel concernant un touriste aventureux risquant une peine de prison loin de chez lui, mais d’un rapport archéologique érudit sur l’excavation de la tombe d’un homme de 45 ans au statut social élevé, probablement un chaman, enterré vers 750 av. La tombe a été associée à la culture tocarienne, une population nomade parlant une langue indo-européenne aujourd’hui disparue, décrite comme ayant les yeux bleus et les cheveux clairs dans d’anciens documents chinois. Les analyses botaniques et phytochimiques ont indiqué que le cannabis n’avait pas été simplement cueilli sur des plantes sauvages, mais qu’il avait été cultivé à partir de souches de cannabis sélectionnées par l’homme en fonction de leur forte teneur en THC. Les parties mâles de la plante de cannabis ont été retirées, car elles sont pharmacologiquement moins psychoactives. Russo et al ont conclu que le cannabis était cultivé pour ses propriétés psychoactives, et pas seulement comme fibre pour les vêtements ou comme nourriture. Cette histoire illustre le lien qui existe depuis longtemps entre les êtres humains et le cannabis en tant que drogue psychotrope.
Des études paléobotaniques attestent que le cannabis était déjà présent il y a environ 11 700 ans en Asie centrale, près des montagnes de l’Altaï. L’Asie du Sud-Est a également été proposée comme région alternative pour la domestication primaire du cannabis. Le cannabis fournissait des fibres pour les cordes et les filets, de la nourriture et des graines pour l’huile. Nos ancêtres auraient découvert par hasard les propriétés euphorisantes du cannabis chauffé et auraient facilement identifié la résine produite par les plantes femelles distinctives. Dans ce scénario plausible, l’homme est passé de la cueillette à la culture du cannabis et a commencé à sélectionner les variétés soit pour les fibres, soit pour la teneur en THC. Il y a environ 12 000 ans, après la dernière période glaciaire, les graines de cannabis ont suivi les migrations des peuples nomades et les échanges commerciaux. Cette migration conjointe est un exemple de symbiose mutuellement bénéfique, dans laquelle l’homme et une plante ont contribué l’un à l’autre à se propager sur la planète. Nous avons établi une symbiose évolutive similaire avec une espèce animale, les canidés, qui nous a également aidés à coloniser la planète.
La dispersion du cannabis en Eurasie à partir d’un point central se reflète dans le fait que la plante est désignée par des mots apparentés dans la plupart des langues de cette immense masse continentale. L’anglais hemp et l’allemand Hanf sont étymologiquement apparentés au grec κάνναβις, au latin cannăbis, à l’italien canapa et au russe konoplja. Même les langues non indo-européennes utilisent des mots apparentés, par exemple qunnab (بﱠﻧُ ﻗ ) en arabe, une langue sémitique, kendir en turc et kanap’is (კანაფის) en géorgien, une langue caucasienne.
Reflétant la longue association entre le cannabis et les humains, certains mythes indiens font émerger le cannabis, en tant qu’ingrédient divin, dans les premières étapes de la cosmogonie, connues sous le nom de barattage de l’océan. Le dieu Shiva aurait favorisé le cannabis, qui aurait joué un rôle religieux en tant qu’agent d’inspiration mystique. Sous des noms tels que Vijaya , le cannabis est utilisé depuis des milliers d’années dans la médecine ayurvédique pour réduire la douleur, les nausées et l’anxiété, améliorer l’appétit et le sommeil, détendre les muscles et produire un sentiment d’euphorie.
La diffusion mondiale du cannabis s’est achevée lorsque la plante a atteint l’Afrique, puis l’Amérique. L’Espagne a introduit la culture du chanvre dans le centre du Chili, à Quillota près de Valparaíso, au cours de la première décennie qui a suivi la Conquista. Louis Hébert, un apothicaire exerçant à Paris, est considéré comme le premier colon à avoir cultivé du chanvre en 1606 en Acadie (aujourd’hui Nouvelle-Écosse).
Documents classiques sur les propriétés médicinales et psychoactives du cannabis .
La Chine peut s’enorgueillir de posséder certaines des plus anciennes traces de l’utilisation médicinale du cannabis. La découverte des vertus curatives des plantes est attribuée à Shén Nóng (), un empereur mythique dont le nom signifie le Fermier divin (vers 2000 av. J.-C.). À cause de lui, on a prétendu que la découverte du cannabis médicinal remontait à deux millénaires avant notre ère. Toutefois, cette affirmation est probablement exagérée, car le compendium (Jīng, ) de 365 herbes médicinales (BěnCǎo, ) attribué à Shén Nóng a été rédigé bien plus tard, sous la dynastie Han (221 av. J.-C. – 220). Le nom commun du chanvre et du cannabis en Chine est Má (), et ce caractère peut apparaître dans des compositions de mots signifiant engourdissement ou anesthésie. Ce caractère a la même signification et le même usage en japonais. Huà Tuó (), un chirurgien chinois de la dynastie Han, aurait pratiqué des opérations chirurgicales sous anesthésie générale en utilisant un mélange de vin et d’extraits de plantes, qui aurait pu contenir du cannabis, bien que la formule exacte de cette potion n’ait pas été transmise.
L’application topique de cannabis contre l’inflammation est mentionnée dans le papyrus Ebers, écrit en Égypte vers 1500 av. L’usage médicinal du cannabis a été rapporté sur des tablettes d’argile assyriennes. Selon Scurlock et Andersen, le cannabis, appelé azallû en akkadien, était probablement utilisé comme médicament, apparemment contre la dépression.
Une mention classique mais ambiguë se trouve dans l’Odyssée d’Homère (Livre IV), vers la fin du 7ème ou le début du 8ème siècle avant Jésus-Christ. Hélène, la fille de Zeus, servait du vin mélangé à une drogue appelée nēpenthés (νηπενθές) qui apaise toutes les douleurs et les conflits et fait oublier tous les maux. Hélène servait ce mélange aux soldats grecs qui avaient des réminiscences douloureuses de leurs camarades tués pendant la guerre de Troie, déclenchées par la visite de Télémaque – un cas de stress post-traumatique. “Nē-Penthés” signifie littéralement “Pas de chagrin”. Le texte d’Homère nous apprend que ce médicament vient d’Égypte ; il pourrait s’agir de cannabis ou d’opium.
Hérodote (v. 484-c. 425 av. J.-C.) décrit comment les Scythes, après l’enterrement d’un roi, préparent de petites chambres hermétiquement fermées avec des couvertures de laine posées sur trois poteaux inclinés l’un vers l’autre. Les participants se glissent sous les couvertures et jettent des graines de chanvre (κάνναβις) sur des pierres chauffées à blanc et sont “ravis” (ἀγάμενοι) par la fumée odorante. Hérodote remarque que le chanvre pousse spontanément ou qu’il est semé et cultivé par les Scythes.
Dans l’Empire romain, l’usage médical du cannabis est mentionné par Pline l’Ancien, Dioscoride et Galien. Seul ce dernier a parlé des effets psychoactifs. La Naturalis Historia de Pline l’Ancien (vers 23-79), la plus ancienne encyclopédie existante du monde gréco-romain, est une compilation exhaustive des connaissances disponibles à l’époque. Dans le livre 19, l’auteur décrit la culture du chanvre pour la fabrication de cordes et de filets. Dans le livre 20, Pline aborde les usages médicinaux du cannabis, en distinguant le cannabis cultivé d’une variété sauvage poussant dans les forêts (probablement Althaea cannabina, une plante différente). Pline indique des propriétés antalgiques et anti-inflammatoires : une décoction de racines dans l’eau soulage l’arthrite et guérit la goutte et d’autres maladies similaires ( radix articulos contractos emollit in aqua cocta, item podagras et similes impetus ). Pline ne mentionne pas les propriétés enivrantes ou euphorisantes. Le médecin grec Dioscoride (vers 40-90) a également confirmé, dans sa pharmacopée, “De Materia Medica”, que les applications faites avec la racine bouillie du cannabis pouvaient diminuer l’inflammation. Claudius Galen (ad 129-199/217) a écrit qu’il était d’usage en Italie de servir au dessert des petits gâteaux contenant de la marijuana. Cité par Brunner, Galien remarque que les graines créent une sensation de chaleur et que, si elles sont consommées en grandes quantités, elles affectent la tête en émettant une vapeur chaude et toxique.
Divan occidental-oriental .
Le Divan occidental de Goethe (1814-1819), un recueil de poèmes inspirés par le poète persan Hafez, a ouvert une ère d’échanges fructueux entre l’Orient et l’Occident, entre les cultures chrétiennes et musulmanes. L’Europe redécouvre les propriétés médicinales et psychoactives du cannabis grâce à la traduction de livres et de manuscrits arabes par des érudits comme Sylvestre de Sacy, puis aux observations scientifiques de médecins à l’époque des aventures coloniales européennes, comme O’Shaughnessy en Inde et Jacques-Joseph Moreau de Tours au Moyen-Orient.
Le West-östlicher Divan de Goethe se termine par une dédicace à Silvestre de Sacy (Paris, 1758-1838), l’orientaliste le plus renommé de son temps, qui a compilé une “chrestomathie” bilingue à partir de passages choisis d’auteurs arabes de différentes époques. Des auteurs ultérieurs, dont O’Shaughnessy, ont abondamment cité le chapitre de Sacy consacré au cannabis ( qunnab ou qinnab , ou encore kaff ), incluant les faits et anecdotes suivants. Haydar (ردﯾﺣ), un shaikh dévot mort au Khorasan en 1221, est traditionnellement crédité d’avoir découvert par hasard les propriétés exaltantes du cannabis et d’avoir partagé ce savoir avec les nombreux “fakirs” qui se rassemblaient autour de lui. Ibn al-Bayṭār (1197-1248), auteur d’une pharmacopée renommée en Andalousie, Compendium on Simple Medicaments and Foods , mentionne une variété de cannabis appelée Qinnab hindī ( Cannabis indica ) qu’il n’a vue nulle part ailleurs qu’en Égypte, où elle était cultivée dans des jardins. Ce commentaire préfigure le rapport d’O’Shaughnessy selon lequel les variétés orientales de cannabis ont une teneur beaucoup plus élevée en substances psychoactives. Dans une atmosphère féerique des Mille et une nuits, Sacy raconte qu’un lieu appelé al-Junayna (le petit jardin), dans le quartier du Caire anciennement appelé Ṭabbāla (ﺔﻟﺎّﺑطﻟا) (c’est-à-dire la Timbalière), était connu pour la vente d’un haschisch puissamment enivrant. Consommé en excès, le haschisch induisait une sorte de démence ( ru’ūna , ﺔﻧوُﻋﱡرﻟا) et finalement des psychoses agitées ( zhnūn , نوﻧﺟﻟا), correspondant à l’apathie et aux psychoses rapportées plus tard par Moreau de Tours. Des périodes de tolérance alternaient déjà visiblement avec des périodes de répression ; ainsi, en 1378, un émir décida que les dents de ceux qui consommaient du haschisch seraient extraites.
William Brooke O’Shaughnessy (1809 Limerick, Irlande-1889 Angleterre) étudie la médecine à l’université d’Édimbourg et s’installe à Calcutta, où il publie les résultats de ses observations sur le cannabis en 1839. Il note que l’effet intoxicant du cannabis est alors inconnu en Europe, à l’exception de quelques jeunes qui expérimentent le “hasheesh” à Marseille (les soldats de Napoléon ont ramené du cannabis de la campagne d’Égypte). O’Shaughnessy note que les effets du cannabis dépendent d’une “sécrétion résineuse” qui semble absente du chanvre européen, probablement en raison des différences de climat puisque les plantes européennes et sud-asiatiques sont identiques. Il décrit diverses préparations traditionnelles en Inde, dont le Gunjah, le Bang et le Majoon, un électuaire vert beurré, obtenu par ébullition dans de la graisse et additionné de sucre, dont le nom dérive du participe arabe Ma’jūn (pétri نوﺟﻌَﻣ).
Jacques-Joseph Moreau de Tours, disciple d’Esquirol, voyagea au Moyen-Orient entre 1836 et 1840, accompagnant l’un des patients de son mentor. Moreau cite le rapport de Louis Aubert-Roche sur l’utilisation du haschisch pour traiter la peste en Égypte. Il expérimente le cannabis sur lui-même, en utilisant une préparation appelée dawamesk, composée de feuilles et de fleurs de cannabis, bouillies dans un liquide mélangé à du beurre, puis aromatisées à la rose, au jasmin ou au miel pour produire un électuaire très similaire au majoon d’O’Shaughnessy. Il partageait également le dawamesk avec un cercle de poètes et de romanciers parisiens, dont Théophile Gautier.
Moreau constate que le haschisch produit un pur bonheur, mais aussi une désorganisation des idées et des distorsions temporelles. Il espère que l’étude des effets du cannabis sur l’esprit l’aidera à élucider les mécanismes de la folie et du délire. Moreau a écrit sur les psychoses et les aboulie induites par le cannabis.
Le premier âge d’or du cannabis médical .
Le cannabis est devenu persona grata dans la médecine occidentale à la fin du 19e et au début du 20e siècle. La reine Victoria prenait du cannabis contre les règles douloureuses, et l’impératrice Elisabeth (Sissi) d’Autriche en prenait contre la toux, et peut-être aussi pour stimuler l’appétit. Sissi se méfiait généralement des médicaments et appréciait le fait que le cannabis soit un remède naturel.
J. Russel Reynolds, un médecin britannique très influent, a été nommé en 1878 médecin ordinaire de la maison de la reine Victoria. En 1890, il a résumé plus de 30 ans d’expérience avec le cannabis dans le Lancet. L’un des principaux obstacles à l’utilisation du cannabis était le fait que le principe actif n’avait pas encore été isolé – le THC ne sera identifié qu’en 1964. Les extraits de plantes ne pouvaient donc pas être uniformisés, car “le chanvre cultivé à différentes saisons et dans différents lieux varie dans la quantité qu’il contient de l’agent thérapeutique”. La toxicité due à un surdosage est d’autant plus imprévisible que la sensibilité du patient est différente. C’est pourquoi Reynolds s’efforçait de toujours se procurer du cannabis auprès de la même source pour préparer une “teinture”. La dose, prise en gouttes sur un petit morceau de sucre ou de pain, était augmentée avec prudence. L’auteur a trouvé que le cannabis était un médicament très utile dans une variété de maladies douloureuses (névralgie faciale, migraine, dysménorrhée, et “engourdissement et autres paresthésies si fréquentes dans les membres des goutteux” [une indication déjà mentionnée par Pline l’Ancien]). Les indications de Reynolds concordent avec les études modernes des registres de cannabis médicinal, qui montrent que les syndromes douloureux représentent 42,4 % des cas. Reynolds mentionne un usage pédiatrique du cannabis que l’on s’abstiendrait d’utiliser aujourd’hui : les problèmes de dentition.
Dans plusieurs indications médicales, le cannabis a été supplanté par la découverte d’autres médicaments sédatifs et analgésiques comme l’aspirine. Tout au long du 20ème siècle, une série d’obstacles ont limité l’usage du cannabis, notamment aux Etats-Unis. Ces mesures successives ont été le Marihuana Tax Act en 1937, le retrait du cannabis de la pharmacopée américaine quelques années plus tard et la Convention unique des Nations unies sur les stupéfiants de 1961 qui a placé le cannabis sous le régime de contrôle le plus strict (annexe IV) avec l’héroïne. L’âge d’or du cannabis s’est définitivement achevé en 1970 lorsque le cannabis a été déclaré drogue de l’annexe 1 aux États-Unis et que la recherche sur les effets du cannabis a été pratiquement rendue impossible. Les psychiatres ont eu des raisons supplémentaires de se méfier du cannabis lorsqu’un suivi sur 15 ans d’une cohorte de 45 570 conscrits suédois a établi que le cannabis est un facteur de risque indépendant de schizophrénie. Cependant, une autre explication de l’association entre la consommation de cannabis et la schizophrénie pourrait être que la pathologie du système cannabinoïde chez les patients schizophrènes est associée à la fois à des taux accrus de consommation de cannabis et à un risque accru de schizophrénie, sans que le cannabis soit un facteur causal de la schizophrénie.
La découverte du système endocannabinoïde et le nouveau débat sur la libéralisation du cannabis .
Plus de 100 cannabinoïdes ont été isolés à partir du cannabis ; les deux composés les plus importants sont le cannabidiol (CBD) et le Δ 9 -THC. Le CBD a été isolé pour la première fois de la marijuana en 1940 et sa structure a été rapportée en 1963. Toutefois, le CBD n’étant pas psychoactif, il a été négligé et éclipsé par le THC. La structure du principal phytocannabinoïde psychoactif, le THC, a été déterminée en Israël par Mechoulam et Gaoni en 1964. Raphael Mechoulam avait survécu à l’Holocauste lorsqu’il était enfant en Bulgarie et avait émigré en Israël, où il travaillait à l’Institut Weizmann. Il a réussi à obtenir de la police 5 kg de cannabis saisi, a séparé plusieurs composés sur une colonne et a identifié l’un de ces composés comme psychoactif en le testant sur des singes. Par la suite, il a caractérisé davantage ce composé en le donnant à manger avec du gâteau à des volontaires sains. Il a ainsi observé une variété de réactions psychologiques (rire, crises de panique, ouverture à la discussion) en fonction de la personnalité des sujets. La découverte séminale de Mechoulam a donné l’impulsion à l’exploration d’un nouveau système récepteur, le système endocannabinoïde (ECS). Par la suite, Devane et al ont caractérisé un premier récepteur cannabinoïde (CB 1 R) dans le cerveau du rat et de l’homme. Citation30 Seulement 4 ans plus tard, le même auteur a isolé le premier endocannabinoïde, l’arachidonoyléthanolamide (AEA). L’AEA a également été appelé anandamide en référence au mot sanskrit ānanda (), qui signifie félicité, bonheur ou plaisir, et qui décrit bien ce que les Scythes ont ressenti en inhalant des vapeurs de cannabis dans l’extrait d’Hérodote cité plus haut. La longue association de l’homme avec le cannabis a pris tout son sens lorsqu’il a été démontré que notre cerveau produisait ses propres cannabinoïdes, bien que l’anandamide soit totalement différent du cannabis par sa classe chimique.
Aujourd’hui, on considère que le système endocannabinoïde comprend quelques endocannabinoïdes connus (principalement l’AEA et le 2-arachidonoylglycérol [2-AG]) et les deux principaux récepteurs cannabinoïdes (CB 1 R, présent principalement dans le système nerveux central et également dans les organes digestifs, et CB 2 R, impliqué dans la régulation de l’immunité et de l’inflammation). L’une des particularités du SCE est la signalisation rétrograde, c’est-à-dire que la signalisation commence dans les neurones postsynaptiques et agit sur les terminaux présynaptiques. L’AEA et le 2-AG sont produits dans le neurone postsynaptique et libérés dans l’espace synaptique, puis se déplacent en direction rétrograde vers le terminal présynaptique pour interagir avec les CB 1 R, ce qui entraîne une diminution de la libération de neurotransmetteurs par le neurone présynaptique. Les articles de Di Marzo, de Maldonado et al, et de Morrison et Murray, dans ce numéro de Dialogues in Clinical Neuroscience (DCNS), reflètent l’extraordinaire expansion des connaissances sur le SCE au cours des dernières années. Le SCE apparaît comme un système de signalisation cérébrale complexe et répandu qui joue un rôle dans les fonctions affectives et cognitives, ainsi que dans les troubles psychotiques, et qui pourrait être la cible de l’action de divers composés thérapeutiques. L’élucidation du SCE éclaire également la fascination humaine pour le cannabis, qui semble être la seule plante produisant un puissant activateur phytocannabinoïde du CB 1 R.
Le débat sur l’assouplissement de la prohibition du cannabis, voire sa légalisation, a refait surface dans les années 1960. Il a été porté dans les sociétés occidentales par une génération qui a atteint l’âge adulte après les privations de la Seconde Guerre mondiale. Elle a culminé avec la philosophie hippie sur fond d’opposition à la guerre du Viêt Nam. Les progrès considérables réalisés dans l’exploration scientifique du système nerveux central placent ce débat permanent dans un nouveau contexte. Dans ce numéro de DCNS , Hall et Marcu discutent des problèmes liés à la légalisation du cannabis ou à l’autorisation de son usage récréatif ou médicinal. Ces décisions devraient s’appuyer sur des preuves scientifiques. La conclusion du rapport de 2017 de l’Académie nationale de médecine des États-Unis intitulé “The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids-The Current State of Evidence and Recommendations for Research” (Les effets du cannabis et des cannabinoïdes sur la santé – État actuel des preuves et recommandations pour la recherche) a confirmé les limites des connaissances scientifiques. Le rapport de l’Académie nationale de médecine indique que les preuves concluantes ou substantielles de l’efficacité du cannabis ou des cannabinoïdes se limitent à trois domaines seulement. Les utilisations thérapeutiques reconnues sont les suivantes (i) le soulagement de la douleur chronique chez les adultes (cannabis) ; (ii) les antiémétiques dans le traitement des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (cannabinoïdes oraux) ; et (iii) l’amélioration des symptômes de spasticité de la sclérose en plaques rapportés par les patients (cannabinoïdes oraux). À l’heure de la libéralisation du cannabis, des questions essentielles restent sans réponse. Par exemple, nous savons peu de choses sur l’effet psychotomimétique du THC, même chez les personnes n’ayant pas d’antécédents de troubles mentaux. De même, contrairement à ce que l’on pensait, l’effet protecteur du CBD en association avec le THC n’est pas prouvé.
Bien que considéré comme un congénère de l’héroïne par la Convention unique des Nations unies de 1961, le cannabis appartient naturellement à la classe des substances telles que le tabac, l’alcool et la caféine, qui sont utilisées régulièrement par l’ensemble de l’humanité. Il pourrait avoir moins de toxicité somatique que l’alcool et le tabac. La marijuana présente un risque d’induction de psychoses ou de déficits cognitifs lorsqu’elle est consommée pendant la période de développement neurologique. La découverte marquante de Mechoulam, selon laquelle le Δ 9 -THC est le principe psychoactif primaire, et l’élucidation du système ECS qui s’en est suivie, ont ouvert la voie à une nouvelle ère dans l’histoire du cannabis.
