Ko, K., Kopra, E. I., Cleare, A. J., & Rucker, J. J. (2023). Psychedelic therapy for depressive symptoms: A systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 322, 194-204.
Abstract
Contexte
La thérapie psychédélique est prometteuse pour le trouble dépressif majeur, en particulier lorsqu’il est résistant au traitement, ainsi que pour la détresse liée à une maladie potentiellement mortelle. L’objectif de cette revue systématique, incluant une méta-analyse, est d’examiner les recherches cliniques récentes sur les effets thérapeutiques des psychédéliques classiques sur les symptômes dépressifs.
Méthodes utilisées
Quatorze études sur la thérapie psychédélique, utilisant la psilocybine, l’ayahuasca ou le LSD, ont été systématiquement examinées. Pour la méta-analyse, les différences moyennes standardisées ont été calculées pour sept essais contrôlés randomisés.
Résultats
L’examen systématique a révélé une réduction significative à court et à long terme des symptômes dépressifs dans toutes les conditions étudiées après l’administration de psilocybine, d’ayahuasca ou de LSD, accompagnée d’un soutien psychologique. Dans la méta-analyse, la réduction des symptômes a été indiquée de manière significative à trois moments sur quatre, à savoir 1 jour, 1 semaine et 3 à 5 semaines, ce qui confirme les résultats de l’examen systématique, à l’exception du point de suivi de 6 à 8 semaines, qui était moins concluant.
Limites
L’absence des données requises pour deux études a nécessité l’utilisation moins précise de l’extraction graphique et de l’imputation. La petite taille de l’échantillon dans toutes les études, sauf une, a eu une incidence négative sur la puissance statistique. Aucune des études ne comportait de suivi à long terme sans utiliser également la méthode croisée, ce qui n’a pas permis d’inclure les résultats à long terme dans la méta-analyse.
Conclusions
Cette revue indique une association entre la thérapie psychédélique et une réduction significative des symptômes dépressifs à plusieurs moments. Cependant, le petit nombre d’études et la faible taille des échantillons appellent à une interprétation prudente des résultats. Cela suggère la nécessité de mener davantage d’essais cliniques randomisés sur la thérapie psychédélique, avec des échantillons plus importants et plus diversifiés.
Contexte
L’administration de psychédéliques à des fins thérapeutiques, ou thérapie psychédélique, connaît une renaissance dans le domaine de la santé mentale. Les psychédéliques classiques, qui sont tous des agonistes partiels des récepteurs de la sérotonine 2A, comprennent la psilocybine, le diéthylamide de l’acide lysergique [LSD], la N, N-diméthyltryptamine [DMT] et la mescaline. Bien que l’efficacité clinique définitive n’ait pas encore été déterminée, la réduction des symptômes a été suggérée par des études antérieures (Romeo et al., 2020 ; Wheeler et Dyer, 2020 ; Galvão-Coelho et al., 2021 ; Leger et Unterwald, 2021 ; Kisely et al., 2022 ; Schimmel et al., 2021).
Cette catégorie de produits pharmaceutiques représente une nouvelle approche potentielle du traitement des troubles dépressifs. Des examens ont été menés sur l’application des psychédéliques pour diverses conditions psychologiques, telles que la dépression et l’anxiété (Muttoni et al., 2019), l’alcoolisme et les troubles liés à la consommation de substances (DiVito et Léger, 2020), l’état de stress post-traumatique [PTSD] (Krediet et al., 2020) et la détresse existentielle liée à la maladie (Ross, 2018). Tous ont démontré une réduction des symptômes, bien que les essais eux-mêmes n’aient pas été spécifiquement conçus ou alimentés pour étudier l’efficacité clinique de manière définitive. Les psychédéliques pour les conditions physiques sont également étudiés, y compris les applications pour les douleurs chroniques telles que la douleur du membre fantôme et les céphalées en grappe, comme l’ont examiné Castellanos et al. (2020). Des recherches sont actuellement en cours sur les céphalées névralgiformes unilatérales chroniques de courte durée (Beckley Psytech Limited, 2021).
La thérapie psychédélique est prometteuse pour le TDM, en particulier lorsqu’il est résistant au traitement, ainsi que pour la détresse liée à des diagnostics mettant la vie en danger et à des maladies en phase terminale. Rucker et al. (2016) ont examiné 21 études anciennes (1949-1973) qui ont utilisé la thérapie psychédélique comme traitement clinique pour les troubles de l’humeur unipolaires ; tout en reconnaissant des déficits méthodologiques, les auteurs ont constaté que la majorité des sujets ont montré une amélioration clinique, suggérant la valeur de réexaminer le potentiel thérapeutique des substances psychédéliques. Plus précisément, l’analyse des 19/21 études comportant des données quantifiables a révélé que sur un total de 423 sujets traités, 335 (79,2 %) ont connu une réduction des symptômes évaluée par le clinicien, et ce d’autant plus que le dosage était élevé et/ou qu’il existait des modèles de soutien psychologique.
Les analyses ultérieures se sont concentrées sur des études cliniques plus récentes (Romeo et al., 2020 ; Wheeler et Dyer, 2020 ; Galvão-Coelho et al., 2021 ; Leger et Unterwald, 2021 ; Kisely et al., 2022 ; Schimmel et al, 2021), et comprenait des études examinant les effets des psychédéliques classiques (psilocybine, LSD et ayahuasca, dipropyltryptamine) et des composés ayant des effets psychédéliques secondaires (kétamine et méthylènedioxyméthamphétamine [MDMA]) sur des sujets en bonne santé ou souffrant de troubles mentaux. Les conditions incluaient les troubles obsessionnels compulsifs et les troubles de l’humeur, y compris la détresse, à la fois existentielle et due à une maladie dégénérative et/ou potentiellement mortelle. Dans toutes les études, une amélioration clinique significative a été démontrée. Schimmel et al. ont également inclus dans leur analyse des études antérieures (1969-1973), qui indiquaient toutes une amélioration clinique, mais ont été jugées déficientes sur le plan méthodologique, notamment en raison de l’absence d’un groupe témoin. Galvão-Coelho et al. ainsi que Romeo et al. ont démontré l’efficacité des résultats à court, moyen et long terme ; Léger et Unterwald ont examiné des études dans lesquelles les sujets recevaient des doses multiples. Wheeler et Dyer ont examiné des recherches qualitatives et quantitatives, tandis que Kisely et al. ont analysé exclusivement des essais randomisés, en double aveugle et contrôlés par placebo.
Bien que les mécanismes de la thérapie psychédélique n’aient pas encore été déterminés, un certain nombre de possibilités ont été identifiées. Il s’agit notamment d’une “perspicacité” accrue (Carhart-Harris et al., 2018), d’une amélioration de la cognition sociale et du traitement des émotions (Vollenweider et Preller, 2020), d’une flexibilité psychologique (Davis et al., 2020 ; Watts et Luoma, 2020) et d’une expérience mystique (Ko et al., 2022). Les mécanismes biologiques proposés comprennent une neuroplasticité accrue et une activation fronto-limbique (Daws et al., 2022 ; Dos Santos et Hallak, 2020 ; Artin et al., 2021 ; De Vos et al., 2021).
Les psychédéliques semblent être relativement bien tolérés, avec principalement des effets secondaires légers à modérés qui durent rarement plus longtemps que l’effet aigu de la drogue ; il s’agit notamment de l’anxiété, des nausées, d’une légère hypertension et d’une augmentation de la fréquence cardiaque, et d’une céphalée de tension post-dose (Muttoni et al., 2019). Les psychédéliques sont administrés de manière intermittente, ce qui réduit le risque d’échec du traitement dû à la non-observance. En outre, les troubles psychologiques complexes qui ont tendance à être exacerbés par le contexte social (par exemple, PTSD, trouble de la consommation de substances, troubles de la personnalité) répondent souvent de manière inadéquate aux approches thérapeutiques standard et peuvent mieux réagir aux nouvelles thérapies (Vargas et al., 2021 ; Zeifman et Wagner, 2020).
Les personnes souffrant de dépression résistante au traitement (TRD) peuvent bénéficier de cette nouvelle catégorie de produits pharmaceutiques (Roseman et al., 2018). Il n’y a pas de consensus actuel sur la définition de la TRD, mais les critères les plus courants selon une revue de 260 articles par Gaynes et al. (2020) sont : 1) l’absence de réponse à au moins deux antidépresseurs de classes différentes ; 2) la confirmation d’un dosage adéquat ; et, 3) une durée de traitement de >4 semaines pour chaque antidépresseur. Parmi les personnes souffrant de troubles dépressifs majeurs, environ 30 % sont résistantes au traitement (Voineskos et al., 2020).
L’objectif de cette revue est d’évaluer les études récentes sur les effets des psychédéliques classiques sur les symptômes dépressifs. Il est important de noter que cette revue améliore les travaux précédents en incluant à la fois des études ouvertes et des essais contrôlés randomisés – et en particulier, le plus grand essai contrôlé randomisé à ce jour, un essai de phase 2b à grande échelle récemment publié (Goodwin et al., 2022) – et en utilisant une approche méta-analytique pour les données sur les résultats.
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Discussion
L’objectif de cette revue systématique, incluant une méta-analyse, était d’analyser les études sur l’utilisation des thérapies psychédéliques pour la réduction des symptômes dépressifs. Au total, 14 études ont été analysées, dont 11 essais cliniques et 3 suivis à long terme ; sept essais contrôlés randomisés ont été inclus dans la méta-analyse. Les essais ont administré des substances psychédéliques classiques à une population adulte souffrant de troubles dépressifs, y compris de dépression résistante au traitement, et/ou de détresse liée à des diagnostics mettant en jeu le pronostic vital et à une maladie en phase terminale.
Dans l’ensemble, les résultats des 14 études incluses dans l’examen systématique ont indiqué une réduction significative à court et à long terme des symptômes dépressifs dans toutes les conditions étudiées après l’administration de psilocybine, d’ayahuasca ou de LSD, avec un soutien psychologique. Dans la méta-analyse de 7 essais contrôlés randomisés, la réduction des symptômes a été indiquée de manière significative à trois moments sur quatre, à savoir 1 jour, 1 semaine et 3 à 5 semaines, ce qui confirme les résultats de l’examen systématique, à l’exception du point de suivi de 6 à 8 semaines, qui était moins concluant.
La résurgence de la recherche sur les psychédéliques n’en étant qu’à ses débuts, les essais contrôlés randomisés en double aveugle ne font pas l’objet d’un suivi à long terme. Parmi les trois essais de suivi à long terme (Agin-Liebes et al., 2020 ; Carhart-Harris et al., 2018 ; Gukasyan et al., 2022) de cette revue, Agin-Liebes et al. ont montré les résultats les plus longs à ce jour, avec deux points temporels de suivi à une moyenne de 3,2 et 4,5 ans. Les résultats à ces deux moments indiquent une efficacité durable du traitement à la psilocybine.
L’efficacité clinique définitive de la thérapie psychédélique pour les symptômes dépressifs n’a pas encore été démontrée, bien qu’elle soit mentionnée dans un certain nombre d’études. La plupart des études réalisées à ce jour sont de petite envergure et tendent à présenter des problèmes d’aveuglement et d’autres biais, notamment des effets d’attente de la drogue par rapport au contrôle. Néanmoins, notre méta-analyse suggère une forte réduction des symptômes à court et à moyen terme, et les premières indications montrent que cet effet peut persister à plus long terme.
Cette étude présente plusieurs points forts. Il s’agit de la première méta-analyse dans une revue systématique des essais de thérapie psychédélique pour les symptômes dépressifs qui inclut un ECR à grande échelle (Goodwin et al., 2022), ce qui ajoute considérablement à la base de preuves. L’analyse de plusieurs points dans le temps contribue également à la valeur de cette analyse qui démontre des résultats de la phase aiguë à la phase à moyen terme. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une démonstration définitive de l’efficacité clinique, elle renforce la base de preuves qui s’accumule.
Ces résultats sont significatifs pour plusieurs raisons. La thérapie psychédélique peut généralement être administrée de manière intermittente, alors que les antidépresseurs classiques nécessitent souvent un traitement à plus long terme. Dans l’étude de Carhart-Harris et al. (2021), par exemple, la psilocybine a été administrée pendant 2 doses seulement, tandis que l’escitalopram a été administré pendant 42 doses (quotidiennement pendant 6 semaines) avec des résultats similaires. En outre, les effets secondaires potentiels des psychédéliques sont bien tolérés et surviennent généralement immédiatement après le traitement, alors que le patient est encore sous les soins plus intensifs de l’équipe thérapeutique. À l’inverse, les antidépresseurs classiques sont le plus souvent auto-administrés et le patient ne bénéficie pas du même niveau de soins. La nature intermittente de la thérapie psychédélique et les effets secondaires minimes peuvent potentiellement augmenter l’adhésion des patients dans certains groupes qui ne sont pas satisfaits de la thérapie antidépressive traditionnelle, et peuvent diminuer la charge du système médical.
Des analyses économiques de la thérapie à la psilocybine sont en cours. Toutefois, on peut prévoir qu’en cas d’approbation, le coût de la thérapie psychédélique par rapport aux antidépresseurs sera élevé en raison de la nécessité d’une administration supervisée et de nombreuses heures de surveillance par le thérapeute avant, pendant et après l’administration de la drogue. Dans les systèmes de santé publics, cela pourrait entraîner des problèmes éthiques si la thérapie psychédélique est jugée trop coûteuse, laissant les personnes capables de payer une thérapie privée en être les seuls bénéficiaires. Néanmoins, pour ceux qui n’ont pas répondu aux multiples traitements standards, les arguments en faveur de la thérapie psychédélique pourraient devenir plus convaincants au fur et à mesure que les études se multiplient et que les résultats s’accumulent.
Limites
Une faiblesse inhérente à cette méta-analyse réside dans l’absence des données requises pour 2 études (Goodwin et al., 2022 ; Grob et al., 2011), ce qui a nécessité l’utilisation moins précise de l’extraction graphique et de l’imputation. La petite taille de l’échantillon dans toutes les études incluses, à l’exception de Goodwin et al. (2022), affecte négativement la puissance statistique. Aucune des études n’a fait l’objet d’un suivi à long terme sans utiliser la méthode croisée ; bien que la force de la méthode croisée soit évidente, elle ne permet pas d’inclure les résultats à long terme dans la méta-analyse.
L’examen systématique dans son ensemble est limité par les critères d’exclusion de toutes les études sous-jacentes concernant les personnes présentant un risque important de suicide. Bien que cela soit conforme au principe éthique de non-malfaisance, cela limite la généralisation des résultats en n’incluant pas les personnes souffrant de troubles dépressifs plus graves. Une limite couramment identifiée dans les études de cette nature, qui s’applique également ici, est le manque de diversité ethnique, culturelle, de genre et socio-économique parmi les sujets. Il s’agit là d’une autre limite de cette étude, dans la mesure où les résultats reflètent également une population relativement homogène. En outre, le fait que les évaluateurs ne sachent pas combien de personnes ont été exclues présente une limite en termes de représentation de l’échantillon ; cela est vrai pour tous les essais cliniques, mais les critères de sélection peuvent être différents pour les essais sur la psilocybine. La période d’élimination varie considérablement, ce qui constitue une autre limite ; l’importance ou la nécessité de l’arrêt des ISRS avant l’essai, et la question de savoir si cela interfère avec l’effet thérapeutique, ne sont pas bien comprises à l’heure actuelle.
Plusieurs autres limites ont été relevées dans les études elles-mêmes. Parmi les essais ouverts inclus, il n’y avait pas de groupes de contrôle, ce qui augmente la susceptibilité des résultats aux biais des chercheurs et des participants : tout changement dans la symptomatologie ne peut pas être définitivement attribué à l’intervention. Dans les essais randomisés, une limite commune est la difficulté de parvenir à un véritable aveuglement, car les participants et les chercheurs peuvent généralement deviner la répartition en fonction de la réponse du sujet. Plusieurs méthodes ont été utilisées pour résoudre ce problème, notamment l’utilisation de psychédéliques à faible dose comme comparateur (Carhart-Harris et al., 2021 ; Gasser et al., 2014 ; Goodwin et al., 2022 ; Griffiths et al, 2016) ; en utilisant un placebo qui imite certains aspects de la réaction psychédélique aiguë (Grob et al., 2011 ; Palhano-Fontes et al., 2019 ; Ross et al., 2016) ; et en exigeant que la plupart des sujets soient naïfs de substances psychédéliques (Gasser et al., 2014 ; Goodwin et al., 2022 ; Grob et al., 2011). Une autre limite fréquente dans les essais contrôlés randomisés est l’utilisation d’un plan de croisement ; une fois que le croisement a eu lieu, les effets de période et de report contaminent la comparaison entre les groupes expérimentaux et les groupes de contrôle. Cela a également affecté la méta-analyse des résultats à long terme, comme indiqué précédemment.
Les psychédéliques sont généralement administrés avec un soutien psychologique avant, pendant et après la séance [voir tableau 5]. Il est donc difficile d’évaluer l’effet isolé des substances psychédéliques, bien que l’article récent de Goodwin et al. suggère un effet putatif pour 25 mg de psilocybine par rapport à 1 mg chez des sujets recevant le même soutien psychologique. Cependant, l’impact des effets d’attente dus à la levée de l’aveugle ne peut être pris en compte, pas plus que la synergie potentielle entre la drogue et la thérapie proposée. En fin de compte, ces questions peuvent ne pas être d’une grande pertinence clinique, et elles posent des défis méthodologiques et logistiques suffisants pour rendre la poursuite de l’étude potentiellement irréalisable d’un point de vue économique.
D’autres limitations identifiées pourraient être abordées dans des études futures. La petite taille de l’échantillon a été partiellement compensée par Goodwin et al, 2022 ; cependant, des études de cette taille doivent être reproduites par d’autres, et des essais à plus grande échelle sont nécessaires pour l’homologation de la thérapie psychédélique. Une préoccupation est que la charge de travail des participants, en ce qui concerne l’administration de multiples instruments et les visites requises pour la recherche psychédélique, peut être prohibitive pour beaucoup ; une rationalisation du processus peut être envisagée. Le manque de diversité parmi les sujets mentionnés doit continuer à être abordé ; une plus grande sensibilisation du public à ce type de recherche pourrait attirer un plus grand nombre de sujets potentiels. En outre, des méthodes de recrutement plus diversifiées pourraient être envisagées, telles que l’utilisation de plateformes de médias sociaux ou le recrutement par l’intermédiaire de programmes d’aide sociale.
Conclusion
L’objectif de cet article était de passer en revue les essais les plus récents sur les thérapies psychédéliques et plus particulièrement leurs effets sur les symptômes dépressifs. Notre revue et notre méta-analyse suggèrent que l’administration de psychédéliques entraîne une réduction significative des symptômes dépressifs à plusieurs moments, plus particulièrement lors du suivi à court et moyen terme, mais avec quelques suggestions de maintien des bénéfices à plus long terme. Toutefois, le petit nombre d’études et la faible taille des échantillons (à l’exception d’une étude récente de grande envergure) appellent à une interprétation prudente des résultats. Cela suggère la nécessité d’un plus grand nombre d’essais cliniques randomisés sur la thérapie psychédélique, avec des échantillons plus importants et plus diversifiés, et une plus grande attention portée à l’aveuglement.
