de Oliveira, M. C., Vides, M. C., Lassi, D. L. S., Torales, J., Ventriglio, A., Bombana, H. S., … & Castaldelli-Maia, J. M. (2023). Toxicity of Synthetic Cannabinoids in K2/Spice: A Systematic Review. Brain Sciences, 13(7), 990.
Abstract
(1) Contexte : Les cannabinoïdes synthétiques (CS) sont de nouvelles drogues d’abus vendues sous le nom de “K2”, “K9” ou “Spice”. Il est prouvé que l’utilisation de produits à base de CS entraîne des risques plus importants pour la santé que le cannabis. Ils ont été associés à une plus grande toxicité et à un potentiel de dépendance plus élevé, sans rapport avec le principal composant psychoactif de la marijuana, le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC). En outre, les premiers cas d’intoxication et de décès liés aux CS soulignent le danger inhérent qui peut accompagner l’utilisation de ces substances. Toutefois, les connaissances sur la toxicologie des ingrédients des épices sont limitées. Cette revue systématique a pour but d’analyser la toxicité des composés des CS dans les drogues Spice/K2.
(2) Méthodes : Les études analysant la toxicité des cannabinoïdes synthétiques et la dépendance ont été incluses dans la présente revue. Nous avons effectué des recherches dans la base de données PubMed de la US National Library of Medicine, Google Scholar, CompTox Chemicals et Web of Science jusqu’en mai 2022.
(3) Résultats : Soixante-quatre articles rapportant les effets des cannabinoïdes synthétiques chez l’homme ont été inclus dans notre revue. Dix articles originaux et cinquante-quatre études de cas ont également été inclus. Quatorze études ont fait état de décès associés à l’utilisation de cannabinoïdes synthétiques, l’AB-CHMINACA et le MDMB-CHMICA étant les principaux CS signalés. La tachycardie et les crises d’épilepsie étaient les symptômes de toxicité les plus courants. La prévalence des symptômes neuropsychiatriques était plus élevée dans les CS de troisième génération.
(4) Conclusion : Les CS peuvent présenter une toxicité plus élevée que le THC et des effets plus durables. Leur utilisation peut être nocive, en particulier chez les personnes épileptiques et schizophrènes, en raison du risque accru de précipitation des troubles psychiatriques et neurologiques. Comparés à d’autres drogues, les CS ont un potentiel plus élevé de déclencher une crise convulsive, une perte de conscience et des changements hémodynamiques. Il est donc essentiel de clarifier leurs effets nocifs potentiels et d’accroître la disponibilité des données toxicologiques, tant dans le cadre clinique que dans celui de la recherche.
1. Introduction
Les cannabinoïdes de synthèse (CS) sont des drogues émergentes vendues sous le nom de “K2”, “K9” ou “Spice” dans des mélanges d’herbes à fumer. Ils font partie des drogues qualifiées de nouvelles substances psychoactives (NPS), qui ne sont pas entièrement contrôlées par les conventions des Nations unies sur les drogues [1,2]. Elles ont été associées à une plus grande toxicité et à un potentiel de dépendance plus élevé, sans rapport avec le principal composant psychoactif de la marijuana, le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC) [3,4,5]. De plus, les premiers cas d’addiction et de décès liés aux CS soulignent le danger de leur consommation [6,7,8].
Ces substances chimiques ont été développées par des scientifiques dans les années 1970 pour étudier le système cannabinoïde et explorer ses nouvelles utilisations thérapeutiques potentielles, telles que le traitement des nausées et de la douleur [6,9]. Le chimiste John W. Huffman de l’université de Clemson (États-Unis) a mis au point la série JWH, qui présente une liaison plus efficace avec les récepteurs CB1 [10]. Les composés JWH-018, JWH-122 et JWH-210 sont respectivement 5, 60 et 82 fois plus puissants que le récepteur Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC) [10,11]. La toxicité des CS est plus importante en raison de leur pouvoir de fixation sur les récepteurs cannabinoïdes, ce qui augmente les risques d’effets secondaires.
Au début des années 2000, des substances (par exemple, le JWH-018) créées principalement à des fins de recherche ont commencé à apparaître dans des mélanges à fumer, et ces concoctions à fumer ont rapidement gagné en popularité, en particulier dans les nations où la consommation de cannabis à des fins récréatives était interdite ou lorsque les utilisateurs voulaient éviter d’être détectés par les tests de drogue standard. C’est pourquoi plusieurs CS ont commencé à être créés dans des laboratoires secrets, combinés à des mélanges d’herbes séchées et vendus en ligne en tant que substituts acceptables du cannabis (ou “legal highs”). Connues sous le nom de “K2” (en Amérique du Nord), “Spice” (en Europe), “Youcatan”, “Chill” ou “Black Mamba”, ces préparations, qui seraient comestibles, ont été largement commercialisées comme des combinaisons de plantes à fumer [11].
Depuis lors, l’utilisation des CS s’est considérablement développée, ce qui suscite des inquiétudes quant à leur nocivité potentielle. À l’heure actuelle, des centaines de CS sont connus et le marché des CS est en constante évolution, de sorte que de nouveaux composés sont continuellement mis au point. Bien qu’ils soient souvent comparés au THC, les cannabinoïdes synthétiques ne sont pas structurellement liés aux cannabinoïdes naturels présents dans la marijuana. Sur la base des structures antérieures des CS, quatre sous-structures avec un noyau indole, indazole ou carbazol entouré de divers N-substituants ont été utilisées pour créer des CS. Ils forment un groupe hétérogène, mais la plupart des CS sont solubles dans les lipides, non polaires, composés de 22 à 26 atomes de carbone et très volatils lorsqu’ils sont chauffés [6].
Néanmoins, des récits anecdotiques rapportent que les CS ont des effets secondaires mortels, qu’ils provoquent des troubles neurologiques (par exemple, psychose, agitation, irritabilité, paranoïa, confusion, anxiété), des effets psychotomimétiques (par exemple, hallucinations, délires, troubles de l’humeur), et qu’ils ont un impact sur la santé publique, hallucinations, délires, automutilation), des arythmies cardiaques, plusieurs autres troubles physiques (par exemple, tachypnée, hypertension, nausées, vomissements, lésions rénales aiguës, fièvre, hyperglycémie, hypokaliémie, sédation) et des décès [7,8,12,13,14,15]. Des générations ultérieures de CS, avec des effets psychoactifs et des rapports anecdotiques d’utilisateurs, ont été mises sur le marché des drogues au fil du temps, produisant des effets indésirables graves tels qu’une accélération du rythme cardiaque, des crises de panique et des convulsions [16].
Les CS sont classés en quatre générations distinctes [17]. La première génération a été pionnière en termes de production ; ce sont des agonistes complets CB1 et CB2, mais avec une affinité plus élevée que le THC et une action stimulante plus puissante sur la dopamine [18,19]. Il s’agit notamment des dérivés JWH-018, CP-47,497 et HU-210 [20]. La deuxième génération comprend l’AM-2201 et d’autres dérivés de la série JWH, comme le JWH-210. Une affinité encore plus élevée pour les récepteurs CB caractérise la deuxième génération, qui ne se distingue de la première que par sa structure chimique [18]. Elle correspond aux dérivés alkylés N-méthyl pipéridine et benzoyl indoles [20]. Par rapport à la première et à la deuxième génération, la troisième génération a la plus grande affinité pour le récepteur CB1, comme l’AB-CHMINACA et le MDMB-CHMICA [19]. Elle présente un cycle indole qui a été remplacé par un groupe indazole ou benzimidazole. Cette génération comprend également des composés dont le groupe carbonyle est remplacé par un groupe carboxylique ou carboxamide ou des quinolones avec une structure cristalline secondaire et des groupes azotés [20]. Enfin, les CS de quatrième génération présentent un noyau indole ou indazole ; un lien ester, amide ou cétone ; un anneau quinolinyle, naphtyle, adamantyle, tétraméthylcyclopropyle ou autre ; et une chaîne latérale hydrophobe attachée à l’atome d’azote du noyau indole ou indazole. Ces principales substances sont le 4F-MDMB-BINACA et le 4F-ABINACA [17]. Il n’existe aucun dossier clinique sur les effets toxicologiques ni aucune information sur la pharmacocinétique de la quatrième génération.
Malgré l’incertitude sur les profils toxicologiques de ces substances, l’utilisation des CS augmente dans le monde entier [21]. Bien qu’il existe plusieurs rapports de cas et études d’observation décrivant divers effets (toxicités) de différents CS, à notre connaissance, aucun article ne compile les effets toxicologiques de ces substances associés à chaque CS. L’objectif de cette revue systématique est de résumer et de discuter les effets toxicologiques des CS.
[…]
3. Résultats
Soixante-quatre articles rapportant les effets des cannabinoïdes synthétiques chez l’homme ont été inclus dans notre revue. Deux analyses descriptives des études ont été menées séparément : les études cliniques (CS) et les rapports de cas (CR). Dix études cliniques et cinquante-quatre rapports de cas ont été inclus. Parmi les CS, 359 patients ont été évalués, avec une moyenne de 74% d’hommes et 26% de femmes (Tableau 1). Parmi les CR, les données de 234 patients ont été analysées, dont 30 femmes (12,8 %) et 233 hommes (88,2 %), avec une moyenne d’âge de 26 ans (tableau 2). La plupart des sujets étaient des consommateurs récréatifs, et 34 % d’entre eux présentaient des critères de trouble de l’usage du cannabis selon la 5e édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM-5) [23].
Vingt-six cannabinoïdes différents ont été identifiés, dont AB-CHMINACA, ADB-CHMINACA, AB-PINACA, ADB-FUBINACA, ADB-PINACA, AB-FUBINACA, MDMB-FUBINACA, MDMB-CHMICA, 5F-ADB, FUB-AMB, 5F-AMB, JWH-018, JWH-073, JWH-122, JWH-022, AM-2201, AM-694, MMB-2201, 5F-PB-22, 5F-AKB-48, PB-22, 6-APB, EAM-2201, BB-22, XLR-11 et UR-144. Les plus fréquents étaient AB-CHMINACA, ADB-FUBINACA et JWH-018, respectivement. Les analyses des CS dans les échantillons de sang, de sérum ou d’urine ont été réalisées par chromatographie liquide à ionisation par électrospray et spectrométrie de masse en tandem.
Les effets toxicologiques rapportés étaient les suivants : crises d’épilepsie, Glasgow Coma Scale (GCS) inférieure à 10, désorientation, agitation psychomotrice, yeux rouges, nausées, vomissements, anxiété, paranoïa, palpitations, délire, psychose, conduite imprudente, sautes d’humeur, hypothermie, raideur musculaire, nystagmus, pupilles dilatées, etc, nystagmus, dilatation des pupilles, somnolence, confusion mentale, tachycardie supraventriculaire, insuffisance respiratoire, hypoxémie, coagulation vasculaire disséminée, accident vasculaire cérébral ischémique, hémiparésie, dysarthrie, aphasie, catatonie, hallucination persistante et cardiopathie ischémique.
Dans notre revue, les effets toxiques les plus fréquemment mentionnés dans les CS étaient la tachycardie, suivie des crises d’épilepsie (figure 2). Au total, 26,1 % des RC détaillaient des intoxications mortelles dues à l’utilisation de CS, en particulier l’AB-CHMINACA, pour lequel 50 % des études détaillaient les effets létaux de la substance. Les études rapportées présentaient des degrés sévères d’intoxication et de symptômes neuropsychiatriques. Dans notre étude, les CS AB-CHMINACA et ADB-FUBINACA présentaient la plus grande fréquence de symptômes et représentaient 41% de tous les décès rapportés.
En ce qui concerne les CS, quatre études sur dix ont été menées aux États-Unis, trois aux Pays-Bas et une en Allemagne, au Japon et au Royaume-Uni. Six études sur dix ont fait état de l’utilisation d’AB-CHIMINACA, qui, conjointement avec MDMB-CHMICA, a été associé aux pires résultats. Neuf études sur dix ont été réalisées dans des services d’urgence. Une seule étude randomisée et contrôlée a été réalisée aux Pays-Bas. Deux CS ont fait état de décès associés à l’utilisation de CS, AB-CHMINACA et MDMB-CHMICA étant les CS signalés. La prévalence des symptômes neuropsychiatriques était plus élevée avec les CS de troisième génération.
La plupart des études de cas ont été menées aux États-Unis, suivies par l’Allemagne et le Royaume-Uni. Au total, 26,8 % (dix-neuf articles) des articles concernaient des intoxications mortelles. Quarante articles (56,3 %) avaient pour cadre les services d’urgence, 22,5 % (seize articles) se situaient en dehors du milieu hospitalier, 7 % dans des unités psychiatriques (cinq articles), 4 % dans des instituts de médecine légale (trois articles) et 10 % n’étaient pas précisés (sept articles). Cinquante-quatre études ont spécifié le cannabinoïde synthétique détecté par des tests cliniques sanguins ou urinaires. Seize articles (22,5 %) ont fait état de la consommation concomitante d’autres drogues, principalement l’alcool et la cocaïne.
L’AB-CHIMINACA et l’ADB-FUBINACA étaient les deux cannabinoïdes les plus associés aux décès dans les études incluses, suivis respectivement par le MDMB-CHMICA et le 5F-ADB. Des événements thromboemboliques ont été rapportés avec l’ADB-FUBINACA, le JWH-018 et XLR-11 (par exemple, cardiopathie ischémique, accident vasculaire cérébral). XLR-11 a également été davantage associé à la psychose, aux hallucinations et à la paranoïa.
Les résultats toxicologiques remarquables des CS comprenaient la concentration moyenne dans le sang pour le 5F-PB-22 (0,37 ng/mL), l’AB-CHMINACA (8,2 ng/mL) et le 5F-ADB (0,38 ng/mL) ; dans le sang fémoral pour le 5F-PB-22 (1,5 ng/mL), XLR-11 (11 ng/mL), l’ADB-FUBINACA (7,3 ng/mL), le MDMB-CHMICA (3. 5 ng/mL), EAM-2201 (12,6 ng/mL), PB-22 (1,1 ng/mL), JWH-210 (12 ng/mL), UR-144 (12,3 ng/mL), JWH-022 (3 ng/mL), MDMB-CHMICA (1. 7 ng/mL), MDMB-PINACA (4 ng/mL) et FUB-AMB (3,7 ng/mL) ; dans l’urine pour JWH-018 (200 nM) ; et dans le sang post mortem pour ADB-FUBINACA (56 ng/mL). Les concentrations plasmatiques liées à des anomalies mortelles varient de 1,4 à 105 ng/mL. Dans les cas d’autopsie, la concentration moyenne dans le sang fémoral était de 0,00009 µg/g pour l’AM-694, de 0,0003 µg/g pour l’AM-2201 et de 0,00005 µg/g pour le JWH-018.
4. Discussion
Les CS sont catégorisés comme NPS et ont des effets toxiques qui n’ont pas encore été complètement discutés dans la littérature. Ces substances imitent les effets psychédéliques des principaux phytocannabinoïdes, le delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) [88] et sont liées à des degrés de toxicité plus élevés à des doses plus faibles. Les 64 études incluses dans notre revue systématique ont montré un large éventail de dosages de produits chimiques graves ou d’urine testés par rapport aux effets toxiques, ce qui ajoute à l’énorme difficulté d’homogénéiser les effets. Ils présentent une variété d’effets secondaires toxiques qui ont été décrits dans la littérature, tels que convulsions, désorientation, oubli, agitation psychomotrice, nausées, vomissements, paranoïa, palpitations, tachycardie, confusion mentale, hypertension, etc. [12,14,89].
La toxicité des CS a augmenté avec l’affinité et la spécificité des récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, un phénomène qui pourrait expliquer leurs effets neuropsychiatriques. Le rôle du système endocannabinoïde dans la régulation de l’excitabilité n’est pas encore totalement compris. Les composés du cannabis peuvent avoir des propriétés antiépileptiques mais semblent également provoquer des convulsions. Selon la dose qui affecte les régions cérébrales, les endocannabinoïdes peuvent stimuler ou inhiber la libération de GABA, peut-être par le biais d’une modulation dopaminergique [90].
La neurotoxicité de ces composants est limitée en raison du manque de données objectives sur les CS. Certaines études ont également rapporté des effets toxiques plus durables dans les CS de troisième génération et potentiellement de quatrième génération en raison de leur connexion à des récepteurs CB1 de plus en plus puissants [17], présentant une toxicité plus importante que les générations précédentes [20,91,92].
Ces dernières années, le domaine de la santé publique s’est davantage préoccupé des NPS, qui comprennent les CS et d’autres substances psychoactives, en raison des décès causés par leur abus. En conséquence, le nombre de substances disponibles pouvant entraîner des intoxications mortelles ou graves augmente chaque année. En outre, les voies métaboliques et les voies d’élimination des NPS sont mal connues, ce qui complique la détection et la confirmation de ces substances dans les analyses de cas toxicologiques [93]. Il existe peu de détails sur la façon dont la dégradation métabolique des CS se produit. Il est difficile d’estimer avec précision la concentration létale de CS dans les études post-mortem en raison de la dégradation naturelle de la substance dans la circulation sanguine [25].
Les NPS attirent l’attention sur les cas d’intoxication dans les services d’urgence, alors que les retards de diagnostic peuvent être mortels. Ces substances sont consommées plus fréquemment chaque jour, en particulier dans les pays où l’usage récréatif est interdit ou dans lesquels les utilisateurs tentent d’échapper à la détection lors des tests toxicologiques. Les recherches actuelles indiquent qu’en raison de l’intensité accrue des effets psychologiques et de la probabilité accrue d’intoxication, les CS exposent les patients en bonne santé et les personnes atteintes d’épilepsie à des risques plus élevés d’intoxication ou d’effets indésirables graves [29]. Outre l’affinité plus élevée pour les récepteurs CB1, l’absence de cannabidiol (CBD) dans ces substances impose un risque accru de psychoses et de schizophrénie [94,95,96].
Les effets toxiques des CS peuvent être comparés à ceux d’autres NPS. Les données sur la toxicité des autres NPS sont encore peu nombreuses dans la littérature. Parmi eux, les cathinones, également connues sous le nom de “sels de bain”, sont des psychostimulants synthétiques chimiquement modifiés, semblables aux cathinones que l’on trouve dans les feuilles du khat (Catha edulis) [97]. Ses effets toxiques comprennent des complications cliniques et des changements hémodynamiques graves, tels que la coagulation intravasculaire disséminée, l’hyperthermie, les arythmies et la sialorrhée [98], qui ont tous été également liés aux CS et peuvent être difficiles à différencier dans les situations d’urgence.
Les cannabinoïdes synthétiques, de manière intéressante, ont un profil toxicologique assez similaire à d’autres drogues synthétiques, comme les opioïdes, qui ont des effets post-mortem similaires à ceux des CS. Ces dernières années, le nombre croissant d’opioïdes synthétiques, tels que les analogues du fentanyl, a été une source d’inquiétude en raison de leur puissance extrême, de leur toxicité et de leur caractère mortel, même à faible dose, comme l’indique l’ONUDC [1]. Les examens autopsiques ont démontré que la congestion pulmonaire, la cardiomégalie et l’œdème cérébral associés à l’isotonitazène, puis au métonitazène, étaient également des effets toxiques des opioïdes synthétiques [99]. Néanmoins, le profil de toxicité observé chez les CS diffère de celui d’autres substances directement liées à des cas de toxicologie mortelle, comme la phénéthylamine ou la phényl cyclohexyl pipéridine (PCP), les analogues de la phencyclidine et les dérivés des benzodiazépines. Les phénéthylamines sont des amphétamines bien connues qui comprennent des composés tels que le 2C, le NBOMe, le NBOH, les benzofuranes (par exemple, le Bromo-Dragonfly) et d’autres (6-APB, PMMA) [100,101].
La plupart des intoxications mineures ne nécessitent qu’un traitement symptomatique et ne requièrent généralement pas d’hospitalisation. L’arythmie, une gêne thoracique importante, des convulsions, une agitation extrême ou d’autres symptômes d’intoxication aiguë doivent faire l’objet d’un examen plus approfondi en milieu hospitalier. Les effets inattendus et l’absence d’un toxidrome distinct permettant d’identifier les CS des autres drogues récréatives rendent la prise en charge plus difficile en raison de l’absence d’un antidote pour les CS comparable à celui de l’overdose d’opioïdes. Différentes maladies, telles que l’hypoglycémie, les infections, l’hyperactivité thyroïdienne, les traumatismes crâniens et les troubles mentaux, doivent être exclues afin d’établir un diagnostic différentiel. Bien que l’utilisation de l’halopéridol ait également été discutée, la prudence est de mise en cas d’agitation non spécifique. Les benzodiazépines suffisent généralement à réduire l’agitation. L’échec de l’utilisation des benzodiazépines doit inciter à réfléchir à un contrôle final des voies aériennes. Les principaux objectifs sont de sauvegarder les voies aériennes, d’éviter la rhabdomyolyse et de surveiller l’ischémie cardiaque ou cérébrale, en plus de l’administration de fluides intraveineux pour la déshydratation [102,103].
Limites
Notre étude présente certaines limites, comme l’incorporation de multiples substances concomitantes fréquemment rapportées dans les études, ce qui peut donner lieu à des analyses toxicologiques complexes. En outre, les tests toxicologiques et les sites de collecte n’ayant pas été correctement contrôlés, il a été impossible de déterminer avec précision les doses mortelles ou les effets nocifs. Nous soulignons également le manque d’études cliniques dans la littérature sur les CS, en particulier en ce qui concerne les nouvelles générations de CS, telles que ADB-FUBINACA, AB-PINACA, AB-CHIMINACA, MDMB-CHMICA et XLR-11. En outre, seuls les travaux en anglais ont été pris en compte ; il se peut donc que nous ayons omis des études pertinentes rédigées dans d’autres langues. De nombreux effets dangereux des CS passent inaperçus car, dans de nombreux cas, des analyses toxicologiques spécifiques ou des recherches plus actives ne sont pas effectuées pour identifier les CS.
5. Conclusions
Les décès et les effets toxiques liés aux CS ont suscité des inquiétudes dans le monde entier en raison de la gravité et de la durée de leurs effets psychologiques, qui sont encore mal compris et documentés dans la littérature. En raison de leur plus forte ligature aux récepteurs CB1 que le THC, les CS présentent une toxicité plus élevée que le THC et ont des effets de plus longue durée. Pour cette raison, leur utilisation peut être nocive, en particulier chez les personnes souffrant d’épilepsie et de schizophrénie, en raison du risque accru de précipitation des troubles psychiatriques et neurologiques. Par rapport à d’autres drogues, les CS ont un potentiel élevé de déclenchement de crises convulsives, de diminution de la conscience et de modifications hémodynamiques. En outre, l’intoxication par les CS peut être difficile à diagnostiquer dans les services d’urgence en raison de la similitude du syndrome clinique avec d’autres substances, en particulier les opioïdes synthétiques, ainsi que du fait que de nouvelles CS apparaissent chaque année, ce qui complique le dépistage et le diagnostic précoces. Il est donc impératif de poursuivre les recherches dans ce domaine afin de clarifier les dommages potentiels associés à ces substances, d’avertir les utilisateurs de leur toxicité et des risques associés, en particulier ceux liés aux NPS, et de souligner l’importance des tests toxicologiques disponibles dans les services d’urgence pour aider à la détection précoce.
