Mallaroni, P., Mason, N. L., Vinckenbosch, F. R. J., & Ramaekers, J. G. (2022). The use patterns of novel psychedelics: experiential fingerprints of substituted phenethylamines, tryptamines and lysergamides. Psychopharmacology, 239(6), 1783-1796.

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Résumé

Contexte

Les nouveaux psychédéliques (“NPs”) constituent un ensemble de composés en expansion, présentant de nouveaux défis pour la politique en matière de drogues et des opportunités pour la recherche clinique. Contrairement à leurs dérivés classiques, on sait peu de choses sur leurs profils d’utilisation ou leurs effets subjectifs.

Objectifs

L’objectif de cette étude était de compiler les profils d’utilisation et les taux d’effets indésirables des NPs individuelles appartenant à chacune des trois principales familles structurelles psychédéliques. En ciblant les représentants les plus utilisés de chaque classe, nous avons développé leurs distinctions phénoménologiques.

Méthodes utilisées

Une enquête en deux parties a été utilisée. Nous avons étudié la prévalence des nouvelles phénéthylamines, de la tryptamine et des lysergamides chez les utilisateurs de NP (N = 1 180), en comparant le type et l’incidence des événements indésirables (EI) à l’aide d’une série de régressions logistiques. En nous concentrant sur la 2-4-Bromo-2,5-diméthoxyphényl)éthanamine (2C-B) (48,6 %), le diéthylamide de l’acide 1-propionyl-lysergique (1P-LSD) (34,2 %) et la 4-Acétoxy-N,N-diméthyltryptamine (4-AcO-DMT) (23,1 %), nous avons examiné leur séparabilité phénoménologique à l’aide d’un classificateur supervisé de type gradient boosting (XGBoost).

Résultats

Les nouvelles phénéthylamines présentaient la prévalence d’utilisation la plus élevée (61,5 %), suivies par les tryptamines (43,8 %) et les lysergamides (42,9 %). Des schémas d’utilisation ont été identifiés pour 32 composés différents, montrant des dosages et des durées variables ainsi qu’une voie d’administration orale commune. Par rapport aux phénéthylamines, les probabilités des utilisateurs de tryptamines et de lysergamides étaient significativement plus faibles pour l’ensemble des EI physiques. Aucune différence significative n’a été constatée en ce qui concerne les EI psychologiques globaux. L’aire sous la courbe (AUC) du modèle global était de 0,79, la sensibilité (50,0 %) et la spécificité (60,0 %) pour le 2C-B étant les plus faibles.

Conclusion

Les classes de NP peuvent présenter des taux d’EI et une phénoménologie distincts, ces derniers étant potentiellement obscurcis par la nature subjective de ces expériences. Des recherches ciblées supplémentaires sont justifiées.

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Introduction

Les qualités subjectives d’une drogue sont souvent à l’origine de sa notoriété. Ces qualités sont notamment associées à la classe des substances psychédéliques. Décrits comme des substances “manifestant l’esprit”, les psychédéliques se caractérisent par de profondes distorsions de la perception sensorielle et de l’expérience subjective de soi, ainsi que par des altérations de l’humeur, de la cognition et de la pensée. Un nombre croissant de preuves a indiqué que les psychédéliques classiques tels que la psilocybine, la diméthyltryptamine (DMT), le diéthylamide de l’acide lysergique (LSD) et la mescaline sont sans danger et peuvent avoir une utilité clinique pour une série de troubles psychiatriques, suscitant un intérêt clinique et public important, avec leur utilisation croissante vivement discutée par une diaspora de médias. Cela dit, les psychédéliques classiques sont actuellement répertoriés comme des drogues d’abus dans la plupart des politiques nationales en matière de drogues et sont donc illégaux à l’achat ou à la fabrication. Ce décalage entre l’intérêt croissant du public et le manque de disponibilité peut sans doute alimenter un marché pour des contreparties psychédéliques accessibles, qui contournent la législation existante.

Les nouveaux psychédéliques (NPs) sont définis par les autorités réglementaires comme de nouvelles substances psychoactives : des drogues non contrôlées par la Convention unique des Nations unies sur les stupéfiants de 1961 ou la Convention des Nations unies sur les substances psychotropes de 1971, mais susceptibles d’entraîner un abus et/ou une dépendance, produisant des effets similaires à ceux des composés répertoriés. Les NPs sont généralement des pharmacophores synthétiques de psychédéliques classiques, leur entrée sur le marché récréatif remontant à la pharmacopée de composés publiée par Alexander Shulgin, détaillant les effets et les voies de synthèse de plus de 200 nouveaux hallucinogènes, délirants et stimulants. Par conséquent, les NPs sont souvent plus accessibles que leurs homologues de l’annexe I, vendus en ligne sous plusieurs pseudonymes et gagnant en traction parmi les utilisateurs récréatifs. Cependant, ils se distinguent de leurs géniteurs par l’absence d’une longue histoire d’utilisation humaine et de données de recherche substantielles. Bien que des travaux antérieurs aient commencé à appliquer des classifications des risques sur la base de rapports cliniques individuels, et étudié à la fois la possibilité d’une probabilité accrue de réduction du bien-être mental ou des avantages thérapeutiques potentiels liés à leur utilisation, une compréhension fine des schémas d’utilisation individuels des NP doit encore être compilée. Les descriptions quantitatives de la dose, de la voie d’administration, de la durée des effets et de l’expérience des risques psychologiques et physiologiques (sub)aigus sont les premières étapes clés pour informer les approches de réduction des risques.

Actuellement, les stratégies législatives concernant la réglementation des NP consistent en une “chasse au chat et à la souris” dans laquelle les tentatives de restreindre l’utilisation d’un NP particulier se heurtent à l’apparition de plusieurs autres NPs, dispersant les évaluations toxicologiques. À cet égard, la prise en compte et l’identification de la famille de composés chimiques dans laquelle s’inscrit un NP peuvent s’avérer instructives. À savoir, les nouveaux psychédéliques (et les psychédéliques classiques) sont typiquement ségrégués en trois familles structurelles : les tryptamines comme le 4-AcO-DMT, les lysergamides comme le LSD et le 1P-LSD ou les phénéthylamines comme la mescaline et le 2C-B. Si le principal mécanisme d’action de leurs effets hallucinogènes chez l’homme est attribué à l’agonisme de la sérotonine 5-HT2_A, des preuves de plus en plus nombreuses soulignent également le rôle de l’action du profil de liaison différentiel sur des sites secondaires tels que les récepteurs 5HT2_C et 5HT1_A de la sérotonine, les récepteurs dopaminergiques et l’implication du système glutamatergique. Comme les familles sont différenciées par leur structure, il est proposé qu’elles aient des affinités de liaison différentes sur les sites primaires (5-HT2_A) et secondaires, ce qui se traduit par des niveaux différents de puissance, de durée d’effet et de profils d’effets subjectifs probables, ces derniers étant étroitement liés aux résultats obtenus dans les contreparties classiques. En effet, il a été démontré à plusieurs reprises que des facettes expérientielles telles que la perte de soi et les sentiments d’unité et d’harmonie entraînaient des marqueurs psychologiques positifs dans des études portant sur des populations saines et cliniques. En ce qui concerne cet aspect, les approches axées sur les données utilisant l’apprentissage automatique (ML) se sont révélées particulièrement sensibles pour démontrer l’alignement structurel-expérientiel des psychédéliques concernant le contenu sémantique de ces expériences. En opérant de manière agnostique pour capturer les interactions multidimensionnelles non linéaires et déduire le degré d’appartenance à une classe, ces outils peuvent être mieux adaptés pour expliquer les distinctions entre les classes structurelles que les limites de décision dures et binaires fixées par des hypothèses a-priori dans les approches classiques de test d’hypothèses. Les modèles ML à arbre de décision sont particulièrement favorables lorsqu’on cherche à expliquer des variables d’intérêt à partir de données non distribuées normalement, telles que des expériences subjectives indépendantes autodéclarées, et ils ont une bonne valeur explicative même en présence d’un bruit de notation important. Avec leur nature redéployable une fois formés, ils peuvent être des outils utiles pour généraliser les mesures des effets subjectifs.

Ainsi, la question se pose de savoir si les différentes familles psychédéliques ont également des profils de risque et de bénéfice différents. La comparaison quantitative de la propension des effets secondaires indésirables et du profil des effets subjectifs des différentes familles de NPs peut élucider des facteurs importants à prendre en compte pour identifier les préoccupations liées aux NPs émergentes. Associés aux informations concernant les pratiques d’utilisation actuelles, ces résultats serviraient de première étape pour orienter les études futures vers des familles de NP spécifiques, ce qui permettrait finalement de déterminer les classes les plus pertinentes pour une étude clinique. Les objectifs de la présente étude étaient donc doubles. Tout d’abord, nous avons cherché à établir les schémas actuels d’utilisation des NP afin d’évaluer si la propension aux effets indésirables se différenciait entre les classes de NP. Deuxièmement, compte tenu de l’importance de l’aspect expérientiel des psychédéliques, nous avons exploré la séparabilité phénoménologique de chaque classe en utilisant un ensemble de représentants pour les tryptamines (4-AcO-DMT), les lysergamides (1P-LSD) et les phénéthylamines (2C-B). En utilisant un algorithme de boosting de gradient extrême XGBoost, nous mettons en évidence l’adéquation des approches ML exploratoires pour l’étude des effets subjectifs des drogues.

Méthodes de travail

Conception

L’étude a utilisé une enquête en ligne anonyme et non incitative, présentée comme une enquête sur l’utilisation et les effets de nouvelles substances psychédéliques. Des annonces ont été placées sur des forums Internet liés à la consommation de drogues psychédéliques, tels que psychonautwiki.org et Open Foundation. L’enquête a été régulièrement diffusée sur des forums de discussion relatifs à la consommation de NPS, notamment Bluelight.com, Reddit (R/ResearchChems, R/Psychedelics/ etc.) et Drugsforum.nl. Les critères d’éligibilité pour la participation consistaient à être âgé de 18 ans ou plus, à avoir une expérience avec une nouvelle substance psychédélique et à fournir un consentement éclairé. L’approbation éthique a été obtenue auprès du comité de révision éthique de la psychologie et des neurosciences de l’université de Maastricht (ERCPN- 222_77_04_2020).

L’enquête a été créée et hébergée sur la plateforme logicielle Qualtrics (XM 12). Comme pour recueillir des informations sur les fréquences d’utilisation générale et des informations relatives aux composantes qualitatives des effets des NPS, l’enquête a été subdivisée en deux sections : une première moitié relative à l’utilisation générale et une seconde tournant autour d’une expérience récente (< 6 mois) à pleine dose d’un nouveau psychédélique.

Entre mai 2020 et janvier 2021, 2700 réponses ont été collectées, dont 1180 répondants âgés de 18 ans ou plus, ayant fourni un consentement éclairé et rempli la première moitié du questionnaire. Parmi eux, un sous-ensemble de 599 répondants a fourni des informations relatives à une expérience récente avec un NPS. La durée de l’enquête dépendait du nombre de drogues sur lesquelles le répondant choisissait de fournir des informations ainsi que de son choix de poursuivre les questions relatives à une expérience récente. Il était possible d’interrompre l’enquête et de la terminer à un autre moment. La durée moyenne de l’enquête était de 15 minutes.

Mesures

Données démographiques

Les informations de base recueillies comprenaient l’âge, le sexe biologique, le niveau d’éducation le plus élevé atteint et le continent de résidence. Les antécédents de consommation de psychédéliques classiques ont été évalués à l’aide d’une sélection de substances : psilocybine, MDMA, ayahuasca, DMT, LSD, mescaline et l’option alternative de ne pas avoir d’expérience préalable.

Utilisation générale des NPS

Les participants ont d’abord été interrogés sur leur expérience antérieure avec chacune des trois familles structurelles de psychédéliques, puis ils ont eu la possibilité de fournir des informations spécifiques à un exemple donné. Chaque choix a été exclu avec des exemples de représentants de chaque classe. La sélection des drogues a été axée sur les nouveaux psychédéliques déjà documentés et utilisés à des fins récréatives, parmi lesquels 16 phénéthylamines, 13 tryptamines et 4 lysergamides ont été retenus (pour une liste complète de tous les composés, voir le tableau 1). Les choix pour chaque famille structurelle ont été complétés par une option de texte “autre” pour permettre d’inclure une substance non répertoriée.

[TABLEAU 1]

Des questions binaires (oui/non) ont été utilisées pour évaluer la survenue d’événements indésirables (EI) psychologiques et/ou physiques cliniquement pertinents, chacun étant complété par des sous-catégories supplémentaires (Physique : Gastro-intestinal, cardiovasculaire, crises d’épilepsie ; psychologique : Anxiété, Paranoïa, Humeur basse). Le choix de ces sous-types a été défini par la littérature antérieure sur les psychédéliques classiques sérotoninergiques et les nouveaux psychédéliques. En guise de suivi, nous avons demandé aux utilisateurs si ces effets se produisaient globalement de manière aiguë ou à long terme (après la dissipation des effets de la drogue).

Expérience récente de Nouveau Psychédélique

A la fin de la première moitié de l’enquête, les répondants ont eu la possibilité de fournir des informations sur une expérience psychédélique particulière qu’ils avaient eue au cours des 6 derniers mois en utilisant une NP. Il a été souligné que leur choix devait porter sur une expérience “complète” (avec des effets perceptifs notables). Leur choix a été facilité par la fourniture d’une liste de tous les représentants des NP précédemment suggérés, ainsi que d’une catégorie “autre”. En raison de la popularité attendue du 2C-B et du 4-AcO-DMT et du grand nombre de choix proposés dans l’enquête, une option a été fournie pour encourager les utilisateurs à détailler l’un ou l’autre. Après avoir choisi un composé, les répondants ont à nouveau été invités à indiquer la dose estimée pour cette expérience complète.

Quant à l’identification des composantes expérientielles qui définissent la phénoménologie d’une expérience NP particulière, les participants ont été soumis à des questionnaires standardisés évaluant rétrospectivement les effets de la drogue. Employés dans les essais cliniques évaluant les effets aigus des drogues psychoactives, ces questionnaires servent également à établir des points de référence qualitatifs pour les données sur les NPS encore à l’essai. L’échelle 5D-ASC mesure les états de conscience altérés et contient 94 éléments sous forme d’échelles visuelles analogiques. L’instrument comprend cinq dimensions, à savoir l’absence de limites océaniques, la dissolution de l’ego anxieux, la restructuration visionnaire, la réduction de la vigilance et les altérations auditives, ainsi que 11 sous-échelles. La nature de ces sous-échelles est décrite dans les documents complémentaires. Le 5D-ASC a été validé à l’aide d’une série d’hallucinogènes, d’entactogènes, de stimulants et d’états de conscience modifiés non pharmacologiques.

Des efforts sont en cours pour produire un recueil de phénoménologie des drogues comme pour établir des points de référence. Pour étendre la généralisabilité des résultats potentiels, les répondants ont également été invités à remplir en supplément l’inventaire du Centre de recherche sur les addictions (ARCI) en 48 points, précédemment employé dans des études sur les NPs et d’autres psychoactifs. En outre, les expériences subjectives sous psychédéliques sont colorées par des facteurs contextuels extrinsèques tels que le décor et le cadre. Nous fournissons en outre comme variables de contrôle, la motivation d’utilisation comme évaluée dans les évaluations antérieures des motifs endossés par les NPs aux côtés de détails concernant l’environnement dans lequel cette expérience récente a eu lieu. Les méthodes et les résultats relatifs à ces inventaires se trouvent dans le matériel supplémentaire.

Statistiques

Généralités

Les données de l’enquête ont été nettoyées à l’aide de la version 24.0 de SPSS. Les répondants qui n’ont pas répondu à la première moitié de l’enquête ont été exclus.

Les questions de suivi sur une substance choisie ont été retenues sur la base de la validité de la dose. Étant donné que les doses récréatives moyennes sont probablement sujettes à une variance significative en raison des motifs intra-individuels, de la tolérance et du manque de connaissance de la dose exacte, nous avons caractérisé les valeurs aberrantes comme des métriques de masse (mg/g/μg) utilisées de manière incorrecte. Des tests de Shapiro-Wilks ont été effectués avant les analyses afin d’examiner l’homogénéité de la variance pour toutes les variables continues. Les valeurs aberrantes de la métrique mal utilisée ont été définies par (1) identification visuelle (ex : 1000 g) et (2) une transformation de puissance de Box-Cox suivie d’une remise à l’échelle du score Z. Les points dont la valeur était ≥ 3 S.D. ont été exclus. Les proportions (%) sont indiquées pour le sexe, le genre, l’éducation, le continent d’origine, le niveau d’éducation et les antécédents psychédéliques classiques. La moyenne (± SD) est donnée pour l’âge. Les fréquences et les proportions présentées pour les résultats individuels de consommation de drogues sont pondérées en fonction de la taille totale de l’échantillon familial respectif (phénéthylamines, tryptamines, lysergamides). Dans le cas des questions de suivi, les proportions sont indiquées par rapport à la sous-population des drogues individuelles. Dans le cas de la dose, les résultats sont présentés sous la forme de la dose médiane et de l’intervalle interquartile (IQR). Pour tous les tests, la signification statistique était définie par p < 0,05.

Comparaison des classes et des drogues

Une série d’analyses de régression logistique a été utilisée pour étudier les associations de nos variables dépendantes d’intérêt : (1) l’incidence des effets secondaires physiques ; (2) l’incidence des effets secondaires psychologiques ; (3) le type d’effet indésirable (physique : gastro-intestinal, cardiovasculaire, convulsions ; psychologique : anxiété, paranoïa, humeur maussade) ; et (4) la durée de l’effet secondaire (aiguë/à long terme).

En raison de la nature de l’étude, il n’existait pas de groupe de référence adéquat n’ayant jamais pris de drogue. Ainsi, dans tous les modèles de régression, les phénéthylamines ont été définies comme l’intercept (β0), ayant le plus grand nombre d’observations pour assurer une puissance statistique suffisante. Pour chaque modèle, nous avons inclus l’âge et le sexe biologique comme facteurs de confusion. Par conséquent, les odds ratios ajustés (aORs) y sont rapportés. Conscients que l’orthogonalité de nos prédicteurs peut être affectée par le format imbriqué et à choix multiples de notre enquête, nous avons calculé chacun de leurs facteurs d’inflation de la variance (VIF) (Midi et al. 2010). Par rapport à la consommation de phénéthylamine, ni la consommation de tryptamine (1,24) ni la consommation de lysergamide (1,23) n’ont produit de scores supérieurs au seuil prudent de 2,5 du VIF, ce qui reflète une faible colinéarité.

Classification supervisée des effets subjectifs des drogues

L’algorithme de classification a été entraîné et validé en utilisant le composé le plus populaire de chaque famille structurelle, défini par le plus grand nombre d’observations. Notre choix de membres de la classe canonique a été réduit au 2C-B (phénéthylamines, n = 176), au 4-AcO-DMT (tryptamines, n = 59) et au 1P-LSD (lysergamides, n = 102). En raison de leur dimensionnalité réduite, nous avons entraîné notre modèle sur les cinq facettes principales de la 5D-ASC. Le développement et l’évaluation du modèle ont été réalisés à l’aide des boîtes à outils Python suivantes : Imbalanced-learn et Scikit-learn. Nous avons choisi l’Extreme Gradient Boosting (XGboost), une méthode d’apprentissage automatique basée sur un arbre de décision pour construire l’algorithme de classification. Ce choix s’explique par sa robustesse face à la multicollinéarité des caractéristiques, sa sélection inhérente des caractéristiques, sa capacité à traiter des données éparses et à détecter des relations non linéaires entre les variables. En outre, la conception inhérente de XGBoost permet une grande facilité d’interprétation : en employant un système de décision récursif basé sur des arbres dans lequel plusieurs arbres faibles sont combinés afin de générer un modèle collectivement fort, l’importance de chaque caractéristique individuelle utilisée est déterminée par son utilisation cumulée dans chaque étape de décision dans les arbres. Cela permet de calculer une métrique caractérisant l’importance relative de chaque caractéristique pour chaque étape d’apprentissage, ce qui n’est pas le cas dans d’autres approches de ML. Cette importance des caractéristiques est précieuse pour estimer les caractéristiques qui sont les plus discriminantes pour les résultats du modèle, en particulier lorsqu’elles sont liées à des paramètres cliniques significatifs.

Les ensembles de données comportant un faible nombre d’observations et de nombreuses variables fiables sont souvent sujets à un surajustement. Nous avons donc pris des mesures de prétraitement pour normaliser et rééchantillonner les caractéristiques afin d’améliorer la généralisation du modèle avant l’entraînement (ces détails se trouvent dans les matériaux supplémentaires). Le contrôle du compromis biais-variance du modèle est une tâche clé de l’apprentissage automatique. Une approche optimale à cet égard est la validation croisée imbriquée (CV), qui équivaut à la création de plusieurs divisions formation-test pour obtenir des estimations robustes de la performance prédictive du modèle dans des données inédites. Après le prétraitement, nous avons utilisé un CV K-fold imbriqué dix fois (Scikit-learn), dans lequel à chaque itération, 5 des plis ont été utilisés dans la boucle interne pour régler les paramètres du modèle et entraîner l’algorithme, et le 5e pli a été utilisé dans la boucle externe pour tester le modèle entraîné. Les paramètres du modèle ajustés comprenaient le nombre d’arbres (100 à 1000), la profondeur des arbres (1, 2 ou 3 pour permettre des interactions d’ordre supérieur) et le taux d’apprentissage (0,1 à 0,3). L’entraînement du modèle XGBoost a été basé sur ce CV stratifié dix fois répété trois fois, en utilisant la SSC moyenne de toutes les combinaisons possibles de classes par paire. L’aire sous la courbe caractéristique d’exploitation du récepteur (AUROC), ou AUC, a été calculée pour chaque classe. L’AURC fournit une mesure globale des performances pour tous les seuils de classification possibles, en contextualisant la sensibilité (sensibilité) en fonction de la non-spécificité (1 – spécificité) d’un classificateur à mesure que les seuils de classification varient. Pour faciliter l’interprétation, les équivalents d de Cohen des scores de SSC indiquent qu’une SSC = 0,58 correspond à une petite taille d’effet (0,2), une SSC = 0,69 à une taille d’effet moyenne (0,5) et une SSC = 0,79 à une grande taille d’effet (0,8). Par souci d’exhaustivité, nous signalons l’importance des caractéristiques du modèle, les scores F1 spécifiques à la classe et macro-moyens, la précision et le rappel. Les définitions de chaque mesure supplémentaire et une description du modèle se trouvent dans les documents complémentaires.

Bien que les approches multivariées de ML offrent la possibilité de dériver des modèles latents sur des données encore visibles, elles ne tiennent pas compte de la distribution sous-jacente et travaillent sur des approximations dérivées des données d’entraînement. En tant que tels, les modèles ML peuvent formuler des hypothèses sur une population qui peuvent ne pas être représentatives de la véritable distribution de l’échantillon. Pour vérifier si les distinctions de modèles signalées provenaient de phénomènes aléatoires, nous avons effectué des tests univariés non paramétriques d’analyse de la variance à sens unique de Kruskal-Wallis pour confirmer les différences entre les groupes. Par souci d’exhaustivité, des comparaisons multiples post hoc ont été effectuées à l’aide de tests de Dunn par paire corrigés de Bonferroni (p < 0,017), décrits dans les documents complémentaires.

Résultats

L’échantillon final de 1 180 répondants se composait de 994 hommes (84,2 %) et de 186 femmes (15,8 %), avec un âge moyen de 26,4 ans (écart-type : 8,4 entre 18 et 64 ans). La plupart des membres de l’échantillon avaient atteint un niveau d’éducation tertiaire dans une université/école de commerce/collège (68,4 %), suivi d’un diplôme d’études secondaires/équivalent (29,9 %) et d’un niveau d’éducation primaire/élémentaire (1,7 %). Les participants étaient basés en Amérique du Nord (50,7 %), en Europe (45,3 %) et en Océanie (2,5 %), avec une minorité d’Amérique du Sud (0,8 %), d’Asie (0,5 %) et d’Afrique (0,2 %). La grande majorité des personnes interrogées (96,8 %) avaient déjà consommé un psychédélique classique, notamment la psilocybine (80,8 %), la MDMA (76,9 %), le DMT (40,7 %), la mescaline (19,10 %) et l’ayahuasca (8,3 %). Les personnes interrogées étaient des polyconsommateurs, 85,7% de l’échantillon ayant essayé plus d’un psychédélique classique, soit une moyenne de 3,1 (écart-type : 1,4).

Utilisation générale des NPS

Fréquence d’utilisation

Parmi les trois principales familles de NPS, les phénéthylamines présentent la prévalence d’usage la plus élevée (61,5%), suivies par les tryptamines (43,8%) et les lysergamides (42,9%). Bien que diverses drogues aient été déclarées comme ayant été essayées, le 2C-B était le NP le plus utilisé (48,6%), suivi du 1P-LSD (34,2%) et du 4-AcO-DMT (23,1%). Les pourcentages bruts et les fréquences de l’usage antérieur de NPS figurent à la figure 1a. Les usagers ont fait l’expérience d’un éventail de nouvelles drogues psychédéliques, essayant en moyenne 5,9 (écart-type : 4,0) des 33 composés disponibles.

Pour chacune des classes, plusieurs répondants ont choisi de fournir une substance alternative, ce qui représente respectivement 19,3%, 10,3% et 27,7% des phénéthylamines, des tryptamines et des lysergamides. Les composés récurrents comprenaient les phénéthylamines 2C-B-FLY (26,4%) et 25e-NBOH (6,4%), les tryptamines MET (13,2%) et 4-AcO-DET (11,3%), et les lysergamides 1cP-LSD (45,7%) et ETH-LAD (34,2%). Les réponses écrites ont été exclues du rapport qui a suivi en raison de leur grande hétérogénéité dans le nombre de composés répertoriés en même temps. Le TCB-2 n’a pas été inclus dans le rapport suivant en raison d’un manque d’observations (0,1%).

Modes d’utilisation

Les utilisateurs ont signalé un large éventail de doses pour chaque composé. En raison de la nature asymétrique des données, les doses médianes (mg) et leur intervalle interquartile (IQR) pour tous les modes d’administration sont présentés dans la figure 2a.

La classe des phénéthylamines substituées des NBOMe tels que le 25i-NBOMe (médiane : 750,0 μg, IQR : 400,0) et les lysergamides tels que le 1P-LSD (médiane : 150,0 μg, IQR : 100) présentaient la puissance globale autodéclarée la plus élevée, comme l’indique l’étendue notable des doses en microgrammes. Inversement, pour chacune de leurs classes respectives, les composés 2C-X tels que le 2C-D et le lysergamide AL-LAD constituaient les échelles supérieures des doses identifiées. Plus particulièrement, les tryptamines ont présenté les doses récréatives les plus élevées, les utilisateurs de DPT ayant déclaré la dose la plus importante (médiane de 50 mg, IQR : 40). Les données relatives aux doses moyennes déclarées par voie d’administration figurent dans le tableau S1.

De même, la durée de l’effet a été stratifiée en fonction des familles de drogues. Pour chaque drogue, les durées sont représentées sous forme d’estimations de la densité de fréquence dans la figure 2b, accompagnées de leur IQR. La durée médiane de l’effet des phénéthylamines était de 6 heures, celle des lysergamides de 10 heures et celle des tryptamines de 4 heures. Ces durées ont été différenciées en fonction de la nature de la drogue, les utilisateurs du composé DO-X DOI signalant les effets les plus durables avec une durée médiane de plus de 24 heures, tandis que la durée la plus courte était celle de la tryptamine 5-MEO-DMT (< 30 minutes). Les nouveaux psychédéliques ont été consommés de différentes manières. La prise orale est le mode d’administration le plus fréquemment signalé par les utilisateurs de phénéthylamines (69,7 %), de tryptamines (65,8 %) et de lysergamides (56,7 %). Parmi les autres modes d’administration les plus fréquents, citons la voie sublinguale pour les phénéthylamines (13,7%) et les lysergamides (43,3%), tandis que pour les tryptamines, l’inhalation est la deuxième option la plus populaire (15,3%). Lorsqu’elles sont disponibles, les doses médianes et les durées séparées pour chaque mode d’administration sont indiquées dans les tableaux supplémentaires S1 et S2.

Effets secondaires

Pour chaque drogue, il a été demandé aux utilisateurs s’ils avaient déjà ressenti des effets secondaires physiques ou psychologiques (Fig. 1b).

Effets secondaires physiques

Les analyses de régression logistique binaire (tableau 2) ont révélé que, contrairement aux phénéthylamines, les utilisateurs de lysergamides (aOR = 0,53 ; p < 0,001, IC à 95 % [0,43-0,66]) et de tryptamines (aOR = 0,38 ; p < 0,001, IC à 95 % [0,31-0,47]) ont signalé beaucoup moins d’EI physiques dans l’ensemble.

[TABLEAU 2]

Au niveau des composés, pour les phénéthylamines, les EI physiques ont été le plus souvent signalés par les utilisateurs de Bromo-Dragonfly (61,5 %), de 25i-NBOMe (60 %) et de DOB (58,8 %). Quant aux lysergamides, ce sont les utilisateurs de 1P-LSD (38,3%), LSZ (23,5%) et AL-LAD (19,1%) qui les ont le plus fréquemment signalés, tandis que les utilisateurs de MiPT (60%), 5-MeO-MiPT (49,2%) et 5-MeO-DiPT (44,4%) ont représenté les taux d’incidence les plus élevés pour les tryptamines. Par rapport aux phénéthylamines, le risque d’effets secondaires gastro-intestinaux et cardiovasculaires était significativement plus faible pour les tryptamines ((aOR = 0,48 ; p < 0,001, IC 95 % [0,38-0,59]) et (aOR = 0,42 (p < 0,001, IC 95 % [0,32-0,59])). Les tryptamines étaient significativement moins susceptibles de provoquer des EI de type convulsif ; aOR 0,23 (p < 0,05, 95% CI [0,08-0,59]) ; les lysergamides ayant la plus faible probabilité rapportée d’aOR = 0,04 (p < 0,001, 95% CI [0,01-0,14]). Globalement, l’incidence aiguë des effets secondaires physiques associés à l’utilisation de tryptamines était significativement moins probable que celle des phénéthylamines (aOR = 0,43 (p < 0,001, IC à 95 % [0,32-0,59])). En raison d’une hétéroscédasticité extrême, l’estimation du maximum de vraisemblance pour les modèles relatifs à la durée prolongée des EI (long terme/les deux) n’est pas rapportée.

Effets secondaires psychologiques

Les rapports de cotes pour les phénéthylamines, les tryptamines et les lysergamides ne différaient pas significativement entre les groupes dans le cas des effets secondaires psychologiques globaux (tableau 2).

Cependant, les composés présentaient des taux d’incidence hétérogènes. Une fois de plus, les phénéthylamines Bromo-Dragonfly (61,5 %), 25i-NBOMe (57,4 %) et DOB (54,7 %) présentaient le taux le plus élevé d’EI psychologiques. Les tryptamines 4-AcO-DiPT (92,9 %), 4-HO-DiPT (80,4 %) et 5-MeO-DiPT (74 %) se sont classées en tête de liste. Aucun lysergamide n’a eu un taux d’incidence supérieur à 50 %, les taux les plus élevés étant ceux du 1P-LSD (38,3 %), du LSZ (23,5 %) et de l’AL-LAD (19,1 %). Les effets psychologiques n’ont pas différé de manière significative entre les classes (p > 0,1). Cependant, l’incidence d’EI psychologiques spécifiques a varié entre les composés. Les lysergamides étaient significativement plus susceptibles de provoquer de l’anxiété (aOR = 1,49 (p < 0,001, IC 95 % [1,18-1,88]) et de la paranoïa (aOR = 1,62 (p < 0,01, IC 95 % [1,20-2,20]), tandis que les deux lysergamides (aOR = 0. 33 (p < 0,001, IC à 95 % [0,22-0,48])) et les tryptamines (aOR = 0,63 (p < 0,05, IC à 95 % [0,42-0,94])) ont montré des probabilités significativement plus faibles de mauvaise humeur que les phénéthylamines. Les effets indésirables psychologiques aigus et à long terme étaient significativement moins probables pour les tryptamines que pour les phénéthylamines (aOR = 0,35 (p < 0,01, IC à 95 % [0,16-0,75])).

Rapports rétrospectifs sur les nouvelles expériences psychédéliques

Sur l’ensemble de l’échantillon, 599 répondants (50,8 %) ont choisi de continuer et ont fourni des détails concernant une expérience psychédélique récente, à pleine dose, avec un NPS. Reflétant nos conclusions précédentes sur l’usage général, le 2C-B, le 1P-LSD et le 4-AcO-DMT ont été les options les plus fréquemment choisies, avec respectivement 29,4% (N = 176), 17% (N = 102) et 9,8% (N = 59) de l’échantillon final. L’ensemble des NPs listées par les utilisateurs se trouve dans le tableau S4.

Effets subjectifs du 2C-B, du 4-AcO-DMT et du 1P-LSD

Les effets aigus d’une expérience récente à pleine dose de 2C-B, 4-AcO-DMT et 1P-LSD ont été évalués rétrospectivement à l’aide du 5D-ASC (Fig. 3a). Les diagrammes en violon pour toutes les échelles, y compris la 11D-ASC et l’ARCI, sont présentés dans la figure S4(a). Les régressions multiples individuelles pour chaque composé n’ont pas permis d’identifier la présence de relations dose-réponse pour aucune des échelles (p > 0,1). Les tests de confirmation des rangs signés de Wilcoxon (voir matériel supplémentaire) ont mis en évidence des effets principaux significatifs pour chacune des 5 dimensions principales (χ2(2) = 10,9 p = < 0,05-χ2(2) = 40,9 p = < 0,001), reflétant des différences non trompeuses entre les groupes.

Classification des effets subjectifs des drogues

L’algorithme XGBoost a été utilisé pour extraire les caractéristiques optimales nécessaires à la classification des trois nouveaux psychédéliques canoniques. Le modèle de classification a pris en compte chaque drogue en fonction des scores autodéclarés des 5 dimensions de la 5D-ASC. La figure 3b présente les courbes ROC ; les valeurs correspondantes de l’aire sous la courbe (AUC) pour chaque drogue, se traduisant par une macro-AUC moyenne de 0,79 [IC à 95 % : 0,77-0,81] sur l’ensemble des plis de test. La figure 3c représente la moyenne des principales mesures de classification, combinées en un score F1 commun par classe.

Sur la base d’un seuil de probabilité de 50 %, les sensibilités (précision) étaient d’environ 82 %, 65 % et 50 % pour les modèles 4-AcO-DMT, 1P-LSD et 2C-B, respectivement. Les spécificités (rappel) étaient d’environ 67 %, 69 % et 54 % pour les modèles 4-AcO-DMT, 1P-LSD et 2C-B, respectivement. Les macro-moyennes pour toutes les classes ont donné une précision moyenne du modèle de 0,63 [IC à 95 % : 0,61-0,64]. Les scores pour la précision étaient de 0,62 [IC à 95 % : 0,61-0,64] ; le rappel de 0,62 [IC à 95 % : 0,61-0,64] et pour un f1 combiné de 0,62 [IC à 95 % : 0,60-0,63]. Ensemble, ces scores sont symptomatiques de la performance du modèle multiclasse, qui repose sur une séparabilité supérieure au hasard du 4-AcO-DMT et du 1P-LSD en fonction des seuils de classification.

Dans cette étude, l’importance relative des caractéristiques a été calculée lors de la création du modèle XGBoost, en fonction de la variance expliquée que chaque caractéristique apporte à la branche de l’arbre de décision sur laquelle elle se trouve. Aucune caractéristique n’a été jugée non pertinente. La figure 3d montre le résultat du calcul de l’importance des principales caractéristiques parmi toutes les variables explicatives. Comme on le voit, les caractéristiques les plus importantes sont la crainte de la dissolution de l’ego et l’absence de limites océaniques. La restructuration visuelle a contribué le moins au modèle.

Discussion

La présente étude visait à fournir des informations sur les NPs individuelles auprès de 1180 utilisateurs adultes. En employant une structure en deux parties, nous avons d’abord été en mesure de recueillir des informations sur la prévalence, le profil d’utilisation et les effets secondaires des nouveaux psychédéliques individuels, ce qui nous a permis de nous concentrer sur une triade populaire de NPs canoniques : le 2C-B, le 4-AcO-DMT et le 1P-LSD. Compte tenu de leur popularité, nous avons recueilli des informations complètes sur leurs éléments expérientiels. Chacun étant représentatif des trois principales classes structurelles de psychédéliques, nous avons exploité la nature détaillée du questionnaire 5D-ASC en utilisant une technique de classification supervisée pour explorer la distinction de leurs profils perceptifs auto-évalués.

Notre échantillon était composé de répondants majoritairement masculins, bien éduqués, qui avaient déjà fait l’expérience des psychédéliques classiques et d’une gamme de Nps. Les utilisateurs ont le plus souvent fait état d’une expérience antérieure avec des dérivés de la phényléthylamine (61,5%), le 2C-B étant la drogue la plus fréquemment essayée (48,6%). Bien qu’ils ne reflètent qu’un instantané de la consommation actuelle de NP, nos résultats sont cohérents avec les enquêtes épidémiologiques antérieures sur les NPS et les saisies de nouvelles substances psychoactives effectuées par les forces de l’ordre dans le cadre de l’OEDT. Cela dit, les usagers ont également déclaré consommer en moyenne cinq composés différents. Les réponses écrites illustrent l’évolution continue des NPS ; l’analogue du dihydrodifurane 2C-B-FLY, qui représente 26,4 % de toutes les inscriptions de phénéthylamine, a été synthétisé peu de temps après la publication de la pharmacopée de Shulgin et le 1cP-LSD (45,7 % des lysergamides non répertoriés) a été détecté pas plus tard qu’en 2019. Lorsque les gouvernements signalent leur intention de contrôler une substance, les producteurs en gros opérant dans des zones grises juridiques peuvent facilement passer à un nouveau remplacement non contrôlé détenant des effets similaires à son homologue NP programmé, soit à partir de zéro, soit à partir de son homologue en tant que précurseur. En associant cette compréhension à des infrastructures et des législations nationales variables en matière de surveillance des NP, les fréquences d’écriture et de phénylamine peuvent refléter des disponibilités nationales différentes. Par exemple, alors que le 2C-B est répertorié depuis 2001 et est devenu depuis une substance établie comme la MDMA, le 2C-B-FLY n’est toujours pas répertorié aux États-Unis.

Nous avons recueilli des paramètres d’utilisation détaillés pour chaque NP. La voie orale était la voie d’administration la plus privilégiée, ce qui reflète leur vente fréquente dans des formulations orales, telles que les poudres et les comprimés. Des exceptions à la règle apparaissent avec l’utilisation sublinguale d’analogues de la lysergamide et de NBOM ultra-puissantes, souvent vendues à tort sur des papiers buvards comme du LSD. Les usagers ont également rapporté des gammes de dosage et des durées d’effets de la drogue diversifiées. Cette variation est aggravée par le fait que les usagers peuvent tout simplement ignorer la pureté et/ou la quantité de la dose prise. Quoi qu’il en soit, les phénéthylamines présentent une pharmacodynamique distincte, qui s’étend au-delà du récepteur psychédélique. En augmentant les concentrations extracellulaires de monoamines par l’inhibition des transporteurs de norépinéphrine (NET), de dopamine (DAT) et de sérotonine (SERT), elles peuvent entraîner une constellation d’effets psychostimulants en dehors de leur potentiel hallucinogène. Des travaux antérieurs ont attribué ces caractéristiques à un risque accru de dommages physiques, conclusions que nous réitérons dans la présente étude, comme le montrent les évaluations plus élevées des EI physiques globaux et des crises d’épilepsie. Les positions législatives à l’égard des NPs au fil des ans ont été largement guidées par des intoxications très médiatisées avec des NBOME et des dérivés 2C-X avec des présentations cliniques similaires telles que la tachycardie, l’hypertension et les convulsions. Cependant, en dehors des convulsions, nous ne sommes pas en mesure de quantifier la gravité de ces effets pour les utilisateurs. Par exemple, les psychédéliques sérotoninergiques se caractérisent souvent par une “charge corporelle”, c’est-à-dire des symptômes somatiques transitoires (nausées, malaises, vomissements) qui accompagnent souvent l’apparition de leurs effets.

Il convient d’être prudent avant d’attribuer des schémas d’EI psychologiques spécifiques, à la lumière de notre constat d’absence de différences significatives globales. Bien que l’on puisse affirmer que certains traits délétères, tels que l’anxiété accrue observée après l’utilisation du lysergamide ou la faible humeur après les phénéthylamines, sont dus à des différences de qualité subjective ou à des séquelles d’humeur découlant de la neurotoxicité dépendante du composé, les expériences psychédéliques comprennent souvent des états émotionnels volatils. Les résultats observés peuvent donc être définis par un amalgame de facteurs contextuels non pharmacologiques. Bien que les risques relatifs de chaque classe aient fait couler beaucoup d’encre, on ne sait pas encore si l’une d’entre elles présente des avantages thérapeutiques particuliers. De nouvelles tryptamines telles que la 5-MeO-DMT et des phénéthylamines prétendument à haut risque telles que la DOI ont été documentées comme induisant la neuroplasticité, cette dernière apparaissant parmi les microdoseurs interrogés. En tant que tel, les études prospectives établies avant l’utilisation peuvent être en mesure de poursuivre des indices plus clairs de leurs méfaits et avantages relatifs, tandis que les questions relatives à l’écologie et au statut juridique des NPs dans de telles études peuvent être contournées en employant des conceptions de science citoyenne orientées vers le volontariat, telles que celles utilisées dans les études de microdosage.

On suppose que les différences fonctionnelles dans les cascades de signalisation découlant des différences structurelles sont liées à la nature unique des expériences narratives de la drogue. En utilisant des comparaisons par paires et une approche ML, nous avons démontré que, bien que les utilisateurs aient des motivations similaires pour utiliser le 2C-B, le 4-AcO-DMT et le 1P-LSD, les marqueurs phénoménologiques de ceux-ci ne correspondaient pas. Les caractéristiques enthéogéniques telles que l’absence de limites océaniques et la crainte de la dissolution de l’ego ont été jugées nettement moins importantes pour le 2C-B que pour le 4-AcO-DMT et le 1P-LSD. Caractérisé comme un entactogène avec des effets psychédéliques, des études d’observation ont démontré que le 2C-B ne produit que de légers effets psychédéliques. Comme pour d’autres entactogènes tels que le 2C-E, le 4-FA et la MDMA, ses effets se limitent à des altérations de la perception et à des pseudo-hallucinations. Ces descriptions peuvent être illustrées par l’absence d’effets dose-dépendants, l’approbation de l’euphorie comme motivation par 49 % des utilisateurs et son utilisation réitérée lors d’événements musicaux. Par conséquent, ce qui distingue certaines phénéthylamines des tryptamines et des lysergamides n’est peut-être pas une question de qualité de l’expérience, mais plutôt de profondeur. Dans cette étude, notre approche XGBoost a servi de preuve de concept utile pour la distinction des effets des drogues à l’aide de ML. Notre modèle a permis de mieux prédire les classes pour la 4-AcO-DMT et le 1P-LSD, le premier présentant la spécificité et la sensibilité les plus élevées. En ce qui concerne leur pharmacologie, chacun est apparemment un promédicament de leurs progéniteurs respectifs, la psilocybine et le LSD, et produit des effets comparables à ceux de leurs prédécesseurs. La 4-AcO-DMT (O-Acetylpsilocine) est un équivalent acétylé du principal métabolite bioactif de la psilocybine, la psilocine, dont il a déjà été suggéré qu’elle pouvait remplacer la psilocybine pour un usage clinique, le 1P-LSD (diéthylamide de l’acide 1-propionyl-d-lysergique) étant hydrolysé de la même manière en LSD lors de l’ingestion. Ces résultats peuvent s’étendre à d’autres homologues étroitement liés, tels que le 4-HO-MET ou l’ALD-52, bien qu’avec une puissance variable. Les usagers qui choisissent ces substances peuvent donc être guidés par leur accessibilité et la familiarité de leurs effets. À cet égard, 20 % des utilisateurs de 4-AcO-DMT et 19,7 % des utilisateurs de 1P-LSD de notre étude ont déclaré les utiliser comme substituts légaux des composés classiques.

Les résultats présentés ici doivent être considérés à la lumière de certaines limites importantes. Notre échantillon homogène autosélectionné d’utilisateurs de NP peut ne pas être représentatif de la population générale. Alors que nous avons recueilli des variables démographiques contextuelles à titre de référence et contrôlé l’âge et le sexe dans nos analyses de régression, des études transversales de plus grande envergure visant spécifiquement à recueillir des variables sociodémographiques non examinées, telles que l’origine ethnique et le revenu, pourraient démontrer leur influence sur les résultats de l’EA. En outre, la prévalence des NP peut varier en fonction de la période de l’étude, de la localisation de l’utilisateur et du degré d’expérience préalable. Ainsi, des sous-ensembles d’utilisateurs expérimentés peuvent avoir obscurci notre capacité à détecter des associations spécifiques à une classe et/ou des dosages exagérés. Bien que des précautions aient été prises lors du développement de XGboost pour diminuer la variabilité du modèle, plusieurs mises en garde doivent être prises en compte. La formation a été effectuée sur un petit sous-ensemble d’utilisateurs, en l’absence de validation externe avec un échantillon indépendant pour chaque composé, et la viabilité prédictive du 5D-ASC n’a pas été examinée de manière croisée. En outre, les méthodes de rééchantillonnage telles que SMOTE ne tiennent pas compte du fait que les exemples voisins peuvent appartenir à d’autres classes, ce qui peut encore réduire l’occurrence de cas marginaux utiles. Bien que le trio que nous avons choisi présente d’étroites ressemblances structurelles et phénoménologiques avec d’autres membres de leur classe NP, notre examen constitue un premier pas vers des évaluations plus complètes. Les travaux futurs évalueront la spécificité du modèle sur une plus grande gamme de représentants des NP, y compris les exemptions à la règle telles que la DiPT, signalée comme produisant principalement des distorsions auditives.

En conclusion, le présent travail fournit un dictionnaire des caractéristiques d’utilisation pour les nouveaux psychédéliques structurellement indépendants et démontre que les Nps peuvent être discernés par leurs propriétés enthéogéniques. Les futures approches législatives devraient prendre en considération le chevauchement entre les nouveaux homologues et les prédécesseurs classiques de l’utilisation clinique. Les travaux devraient se poursuivre afin d’établir des points de référence pour les sous-classes de NP les plus importantes, de manière à confirmer la véracité de ces résultats. Les études de suivi devraient viser à utiliser une approche de pêche à deux volets sous la forme d’enquêtes en ligne harmonisant les récits libres avec les évaluations rétrospectives validées pour un composé particulier.