Daws, R. E., Timmermann, C., Giribaldi, B., Sexton, J. D., Wall, M. B., Erritzoe, D., … & Carhart-Harris, R. (2022). Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression. Nature medicine, 28(4), 844-851.
Abstract
La thérapie à la psilocybine présente un potentiel antidépresseur, mais ses actions thérapeutiques ne sont pas bien comprises. Nous avons évalué l’impact subaigu de la psilocybine sur les fonctions cérébrales dans deux essais cliniques sur la dépression. Le premier était un essai ouvert de psilocybine administrée par voie orale (10 mg et 25 mg, à 7 jours d’intervalle) chez des patients souffrant de dépression résistante au traitement. L’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) a été enregistrée au début de l’étude et 1 jour après la dose de 25 mg. L’inventaire de dépression de Beck était le principal critère de jugement (MR/J00460X/1). Le deuxième essai était un essai contrôlé randomisé de phase II en double aveugle comparant la thérapie à la psilocybine à l’escitalopram. Les patients souffrant de troubles dépressifs majeurs ont reçu soit 2 × 25 mg de psilocybine par voie orale, à 3 semaines d’intervalle, plus 6 semaines de placebo quotidien (“bras psilocybine”), soit 2 × 1 mg de psilocybine par voie orale, à 3 semaines d’intervalle, plus 6 semaines d’escitalopram quotidien (10-20 mg) (“bras escitalopram”). L’IRMf a été enregistrée au départ et 3 semaines après la deuxième dose de psilocybine (NCT03429075). Dans les deux essais, la réponse antidépressive à la psilocybine a été rapide, soutenue et corrélée à des diminutions de la modularité des réseaux cérébraux par IRMf, ce qui implique que l’action antidépressive de la psilocybine peut dépendre d’une augmentation globale de l’intégration des réseaux cérébraux. Les analyses de cartographie des réseaux ont indiqué que les réseaux fonctionnels d’ordre supérieur, riches en récepteurs 5-HT2A, sont devenus plus interconnectés et plus flexibles après le traitement à la psilocybine. La réponse antidépressive à l’escitalopram était plus légère et aucun changement dans l’organisation du réseau cérébral n’a été observé. Des changements cérébraux cohérents liés à l’efficacité, en corrélation avec des effets antidépresseurs robustes dans deux études, suggèrent un mécanisme antidépresseur pour la thérapie à la psilocybine : des augmentations globales de l’intégration des réseaux cérébraux.
Elements principaux
La dépression est un trouble mental très répandu, dont l’incidence a augmenté pendant la pandémie de COVID-19, par exemple, comme en témoigne l’augmentation des prescriptions d’antidépresseurs. Cependant, même les drogues antidépressives les plus performantes présentent une efficacité modeste, des effets secondaires non négligeables, des problèmes d’arrêt du traitement et des taux de rechute élevés, ce qui souligne la nécessité de nouveaux traitements améliorés.
Les patients diagnostiqués dépressifs présentent souvent un biais cognitif négatif, caractérisé par le pessimisme, une faible flexibilité cognitive, des schémas de pensée rigides et des fixations négatives concernant le “soi” et l’avenir. Un certain nombre d’auteurs se sont directement ou indirectement inspirés de la théorie des systèmes dynamiques pour décrire les épisodes dépressifs comme des “états attracteurs” (des états cognitifs stéréotypés ayant une “force d’attraction”).
La recherche en neuro-imagerie a constamment trouvé des exemples de fonctionnement anormal du cerveau dans la dépression, en résonance avec sa phénoménologie. Un réseau cérébral intrinsèque hiérarchiquement supraordonné, le réseau du mode par défaut (DMN), est associé à l’introspection et à la pensée autoréférentielle. Ces fonctions cognitives sont souvent hyperactives dans la dépression, et plusieurs études ont établi un lien entre l’engagement excessif du fonctionnement du DMN et la symptomatologie dépressive.
Outre le DMN, d’autres réseaux cérébraux d’ordre supérieur, tels que le réseau exécutif (EN) et le réseau de saillance (SN), ont été impliqués dans la dépression. Ces réseaux sont associés au “contrôle cognitif” et à la commutation de l’attention entre l’interne et l’externe. Ce changement d’attention est souvent altéré dans la dépression. Fait révélateur, le sous-type de récepteur de la sérotonine 2A (5-HT2A), qui est le principal site de liaison protéomique des drogues psychédéliques sérotoninergiques “classiques”, telles que la psilocybine, est le plus densément exprimé dans un large modèle de cortex qui ressemble étroitement à une carte de conjonction du DMN, de l’EN et du SN, correspondant à la partie transmodale du principal gradient hiérarchique du cerveau.
Au cours des 15 dernières années, au moins six essais cliniques distincts ont fait état d’améliorations impressionnantes des symptômes dépressifs grâce à la thérapie à la psilocybine. Parmi ces études figurent (1) un essai ouvert sur la dépression résistante au traitement et (2) un essai contrôlé randomisé en double aveugle (DB-RCT) avec un comparateur actif, l’inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) et antidépresseur conventionnel, l’escitalopram. Ces deux essais, qui comprenaient une IRMf avant et après le traitement, sont au centre des analyses de cet article.
L’action thérapeutique de la psilocybine et des psychédéliques apparentés est incomplètement comprise ; cependant, un modèle propose que les psychédéliques provoquent une dysrégulation induite par le récepteur 5-HT2A de l’activité neuronale spontanée au niveau de la population, liée à une “désintégration” temporaire des réseaux cérébraux fonctionnels intrinsèques et à une diminution hypothétique de la précision et de la pondération des modèles prédictifs codés (au moins en partie) par l’intégrité des modules fonctionnels. Un corollaire important de la “désintégration” modulaire semble être l’élargissement du répertoire fonctionnel des états du cerveau, correspondant à un paysage énergétique global plus large ou plus plat.
Nous émettons ici l’hypothèse que la désintégration et la déségrégation des réseaux cérébraux observées à plusieurs reprises sous l’effet des psychédéliques se manifesteront de manière subaiguë, dans les données IRMf de l’état de repos après le traitement. Nous émettons également l’hypothèse que cet effet, compatible avec un paysage énergétique plus plat, sera lié à l’amélioration des résultats de la dépression et ne sera pas observé après un traitement par l’escitalopram, un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (ISRS).
Discussion
À la lumière des preuves croissantes de l’efficacité antidépressive de la thérapie à la psilocybine, les présents résultats nous permettent de mieux comprendre les mécanismes cérébraux sous-jacents possibles. Dans deux essais, une diminution de la modularité cérébrale a été observée et corrélée avec des améliorations de la symptomatologie dépressive. De plus, cette action antidépressive peut être spécifique à la thérapie à la psilocybine, car aucune modification de la modularité n’a été observée avec l’antidépresseur ISRS conventionnel, l’escitalopram.
La recherche sur l’action cérébrale aiguë des psychédéliques a révélé des changements bien reproduits dans la fonction cérébrale globale qui sont quelque peu compatibles avec ceux observés ici (un répertoire accru de connectivité fonctionnelle interrégionale et entre réseaux). Une de nos analyses précédentes avait suggéré des changements contrastés dans l’architecture de la fonction cérébrale spontanée 1 jour après le traitement de la dépression à la psilocybine par rapport à ce qui a été observé pendant l’état psychédélique aigu lui-même : expansion spatiale de la FC du DMN (1 jour après le traitement de la TRD) par rapport à la “désintégration” du DMN en phase aiguë. Cependant, d’autres ont rapporté des preuves d’une augmentation de la FC inter-réseaux 1 semaine et 1 mois après un traitement à la psilocybine, ainsi que 1 jour après l’ayahuasca, y compris des augmentations de la FC DMN-SN chez des volontaires sains36. Ces résultats sont cohérents avec la présente étude, mais nous montrons ici des preuves solides et fiables que l’augmentation de l’intégration globale des réseaux cérébraux accompagne l’efficacité antidépressive de la thérapie à la psilocybine.
Les mesures de modularité actuelles peuvent être des indices plus sensibles de l’action antidépressive de la psilocybine que les analyses de FC intra-réseau et inter-réseau moyennées dans le temps appliquées précédemment25. En effet, elles peuvent être pertinentes pour d’autres mesures de FC appliquées aux données IRMf psychédéliques en état aigu, où une image générale d’une FC globale accrue et d’un espace d’état dynamique élargi a émergé. Dans ce contexte, les résultats pourraient être compris comme un effet de “report” ressemblant à la dynamique cérébrale associée à l’action aiguë des psychédéliques, bien qu’à un niveau atténué et dans une population spécifique (patients dépressifs). Pour montrer la robustesse de la méthode analytique, nous avons également effectué des analyses univariées de masse plus traditionnelles, qui ont donné des résultats cohérents (figures supplémentaires 3 et 4). Cependant, un avantage de la modularité du réseau est sa capacité à résumer élégamment les changements globaux dans l’organisation du réseau fonctionnel du cerveau.
Des recherches antérieures sur l’activité au repos dans la dépression ont révélé une modularité accrue du réseau en corrélation avec la gravité des symptômes. D’autres travaux indiquent qu’une FC accrue au sein du DMN et une FC élevée entre les régions limbiques, telles que l’amygdale, et les régions corticales de haut niveau sont en corrélation avec les symptômes ruminatifs de la dépression. Dans l’ensemble, un modèle émerge d’une fonction cérébrale spontanée anormalement modulaire dans la dépression qui est efficacement remédiée par la thérapie à la psilocybine. Selon plusieurs résultats, le paysage énergétique ou l’espace d’état de la FC dans la dépression peut être décrit comme anormalement restreint, parallèlement à la qualité étroite, centrée sur l’intérieur et ruminative de l’humeur et de la cognition dans le trouble. En revanche, la psilocybine semble augmenter la capacité du cerveau à visiter un espace d’état plus large, à la fois de manière aiguë et après une thérapie à la psilocybine chez les patients dépressifs, comme le montre le schéma ci-dessous. En outre, cette action “libératrice” de la psilocybine s’accompagne de rapports subjectifs de “libération émotionnelle” ainsi que d’augmentations subaiguës de l’optimisme comportemental, de la flexibilité cognitive et de la flexibilité psychologique après la prise d’une drogue psychédélique. En effet, la réactivité émotionnelle accrue peut être spécifique à la thérapie à la psilocybine par rapport aux ISRS.
Il est plausible que cet effet libérateur putatif de la psilocybine sur l’activité corticale se produise via son action agoniste directe sur les récepteurs 5-HT2A corticaux, en dérégulant l’activité dans les régions riches en expression de ces récepteurs. Nous supposons que l’escitalopram chronique n’a pas le même effet sur la modularité cérébrale en raison de son action plus généralisée sur le système sérotoninergique et de son action prédominante sur les récepteurs 5-HT1A postsynaptiques inhibiteurs, qui sont richement exprimés dans les circuits limbiques.
Au-delà de la diminution globale de la modularité du réseau après la psilocybine, nous avons observé des changements fonctionnels dans la dynamique du DMN, de l’EN et du SN qui sont cohérents avec les modèles neurobiologiques de la dépression45. Ces réseaux transmodaux d’ordre élevé abritent la plus forte densité de récepteurs 5-HT2A, le principal site d’action des psychédéliques sérotoninergiques. Les réseaux d’ordre supérieur sont impliqués dans l’action aiguë des psychédéliques, où ils présentent une modularité réduite et une communication accrue avec des régions habituellement en dehors des limites de leur communauté.
L’EN et le SN ont été associés à des tâches nécessitant une flexibilité cognitive, telles que l’apprentissage et le changement de tâche ; une altération du fonctionnement de ces réseaux a été signalée dans la dépression et d’autres troubles présentant une inflexibilité cognitive, tels que les troubles du spectre autistique et les troubles obsessionnels compulsifs. Nos résultats suggèrent que la diminution de la modularité ou l’augmentation de la flexibilité de ces réseaux à la suite d’une thérapie à la psilocybine est un élément clé de son mécanisme d’action thérapeutique. Nous n’avons pas formellement évalué la flexibilité cognitive dans les essais cliniques rapportés ici, mais nous avons observé des améliorations du fonctionnement cognitif général après le traitement à la psilocybine dans le DB-RCT, ainsi que des améliorations spécifiques au traitement dans l'” évitement émotionnel ” (une inversion du concept connexe de ” flexibilité psychologique “).
Il convient de noter que les processus psychologiques qui ne sont pas liés de manière fiable aux changements de modularité du cerveau peuvent avoir joué un rôle dans les principaux résultats cliniques de cette étude, et l’incapacité d’écarter ces facteurs empêche de conclure avec confiance que la drogue seule était le principal déterminant causal des résultats de l’imagerie ou, en fait, qu’une modularité réduite est suffisante pour répondre à la thérapie à la psilocybine. Néanmoins, les changements observés dans les données de neuro-imagerie étaient cohérents avec les recherches antérieures d’imagerie cérébrale concernant l’action aiguë des psychédéliques et sont plausibles à la lumière des preuves d’une modularité élevée et d’un fonctionnement anormal des réseaux d’ordre supérieur dans la dépression.
Des essais cliniques randomisés de phase III concluants seront nécessaires pour obtenir l’autorisation de la thérapie à la psilocybine, mais des essais pragmatiques pourraient mieux répondre aux questions concernant la praticabilité, la spécificité et l’optimisation du traitement51. Compte tenu des recherches émergentes sur la thérapie psychédélique, il est important que des essais à grande échelle établissent la généralisation, la fiabilité et la spécificité de la réponse antidépressive de la psilocybine. Par exemple, il est probable que l’efficacité dépende de la gravité des symptômes, des sous-types de dépression et des comorbidités, ainsi que d’autres facteurs pharmacologiques et extrapharmacologiques clés. Pour les études d’imagerie cérébrale, nous recommandons des analyses de modularité du réseau telles que celles employées ici. Les ensembles de données d’IRMf sont complexes, lourds et sensibles au bruit, ce qui contribue à la difficulté de détecter des biomarqueurs fiables. La simplification des mesures composites, telles que la modularité du réseau, combinée à une approche des phénomènes psychologiques basée sur le domaine de recherche et les symptômes, peut être une voie particulièrement productive.
Il convient de noter que les résultats de la présente étude ne confirment pas que la modularité de base est un facteur prédictif de la réponse à la thérapie à la psilocybine. Les patients présentant une gamme de valeurs de modularité de base ont montré des réductions de modularité après le traitement à la psilocybine ; cependant, les résultats actuels suggèrent que le changement de modularité de la phase initiale est prédictif de la réponse à long terme au traitement à la psilocybine.
Il convient de prendre en compte les effets potentiellement confondants des mouvements de la tête lors de l’interprétation des données de l’IRMf. Ici, un pipeline robuste de prétraitement de l’IRMf a été utilisé parallèlement à des critères stricts de mouvement de la tête pour l’inclusion des patients. Pour examiner la robustesse au mouvement, une analyse du mouvement de la tête a été effectuée et est disponible dans les informations supplémentaires. Ces analyses renforcent les présents résultats, car rien n’indique que le mouvement de la tête diffère entre les sessions ou les groupes de traitement, ni qu’il soit corrélé à la modularité du réseau. Les données d’IRMf ont été recueillies avec un protocole yeux fermés, ce qui présente certains avantages ; cependant, il serait convaincant que ces résultats soient reproduits dans des données acquises avec un protocole yeux ouverts. Le sommeil en cours de balayage peut être plus probable pendant l’IRMf yeux fermés, ce qui constitue un inconvénient particulier53. Le sommeil dans le scanner ne peut pas être exclu ici. Cependant, les analyses des mouvements de la tête rendent peu probable que le sommeil soit un facteur de confusion. En outre, une échelle visuelle analogique autodéclarée du temps passé à dormir et de la “somnolence” a été acquise immédiatement après tous les scans de l’étude 2. Une analyse de ces données est disponible dans les informations complémentaires. Il est essentiel de noter que les évaluations du sommeil ou de la somnolence pendant le balayage étaient faibles et ne différaient pas entre les bras de traitement ou les sessions de balayage.
L’hypothèse principale de cette étude a été confirmée et reproduite malgré les différences substantielles entre les deux essais. La gravité de la dépression au départ était significativement plus importante dans l’essai ouvert. De plus, le scanner IRMf post-traitement de l’essai ouvert a été réalisé seulement 1 jour après la DD2 et a été enregistré avec une bobine de tête à 12 canaux et un temps de répétition (TR) de 2 secondes. En revanche, le scanner post-traitement de l’essai DB-RCT a été réalisé 3 semaines après la DD2 et a été enregistré avec une bobine de tête à 32 canaux et un TR de 1,25 seconde.
La reconnaissance de ces différences entre les modèles d’essai permet de renforcer la validité des principaux résultats, car ils ont été solidement répliqués ; cependant, l’absence de réplication dans les analyses cartographiques plus fines limite les inférences spécifiques au réseau. Une analyse complémentaire (Informations complémentaires) a confirmé que la gravité de la dépression au départ était en corrélation avec la connectivité intra-DMN et la connectivité inter-réseaux DMN-EN et DMN-SN, comme cela a déjà été rapporté ; cependant, dans l’ECR-DB, nous n’avons pas reproduit l’intégralité des changements dans la cartographie du réseau qui ont été observés dans l’essai en ouvert. Étant donné que les effets observés sur le réseau suivent directement les prédictions de la littérature sur la dépression, il se peut qu’ils soient plus prononcés dans les cas les plus graves, comme ceux inclus dans l’essai ouvert sur la TRD. Il se peut aussi que ces effets ne soient détectables que dans une phase subaiguë à court terme après le traitement à la psilocybine et non, par exemple, trois semaines plus tard. L’analyse de la contribution relative de la gravité initiale et du temps écoulé depuis le traitement sera une caractéristique importante des futurs essais cliniques avec la neuro-imagerie, idéalement avec des échantillons plus importants et des sessions de balayage répétées.
Les analyses dynamiques peuvent être difficiles à réaliser. Pour être suffisamment puissantes, les séries temporelles doivent être suffisamment longues pour être divisées en plusieurs fenêtres temporelles qui sont elles-mêmes suffisamment longues pour calculer des mesures fiables de la FC, et les recherches antérieures ont guidé notre sélection de paramètres. La collecte de données IRMf suffisantes dans des cohortes de patients peut s’avérer difficile, mais compte tenu de l’attrait des analyses dynamiques, des efforts sont en cours pour les faciliter et les améliorer54. Il convient de noter qu’une fenêtre temporelle suffisamment large a été utilisée pour estimer la corrélation de Pearson FC ; cependant, un travail continu est nécessaire pour mieux comprendre comment capturer les données dynamiques les plus significatives sur le plan fonctionnel.
Ces mises en garde faites, il convient de souligner que les déductions des deux analyses cartographiques convergent vers les réseaux d’ordre supérieur du cerveau. En particulier, les analyses DB-RCT ont montré des corrélations solides (r~0,8) entre l’augmentation de la flexibilité des réseaux d’ordre supérieur et la réponse au traitement par la psilocybine, et cela converge avec l’essai ouvert ainsi qu’avec les recherches antérieures.
En résumé, la dépression est un problème de santé publique majeur associé à un fardeau et à un coût énormes. Nous identifions ici un biomarqueur robuste, fiable et potentiellement spécifique de la réponse au traitement de la dépression par la psilocybine. Nos résultats peuvent aider à expliquer pourquoi la thérapie à la psilocybine est prometteuse en tant que nouvelle option thérapeutique en psychiatrie.
