Meier, I. M., van Honk, J., Bos, P. A., & Terburg, D. (2021). A mu-opioid feedback model of human social behavior. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 121, 250-258.
Abstract.
Depuis la découverte des propriétés analgésiques et gratifiantes des opiacés tels que la morphine ou l’héroïne, le système mu-opioïde humain a été une cible pour la recherche médicale sur le traitement de la douleur et la dépendance. En effet, la douleur et le plaisir s’inhibent mutuellement et le système mu-opioïde a été suggéré comme un mécanisme neurobiologique commun sous-jacent. Récemment, l’intérêt de la recherche a étendu le rôle du système mu-opioïde endogène au-delà de la valeur hédonique de la douleur et du plaisir vers le comportement socio-émotionnel humain. Nous proposons ici un modèle de rétroaction mu-opioïde du comportement social. Ce modèle est basé sur les récentes découvertes de la modulation opioïde de l’apprentissage social humain, du lien et de l’empathie en relation avec les tendances affiliatives et protectrices. L’élément fondamental de ce modèle est que le système mu-opioïde renforce le comportement d’affiliation ou de protection sociale en réponse à des expériences sociales positives et négatives, avec des conséquences à long terme sur le comportement social et la santé. Les implications fonctionnelles pour le stress, l’anxiété, la dépression et les comportements d’attachement sont discutées.
1. Introduction
La douleur et le plaisir sont des forces essentielles du comportement socio-émotionnel humain. Il existe une compétition permanente entre le traitement de la douleur et la préférence d’action pour l’évitement de la douleur et l’obtention du plaisir. Alors qu’ils étaient autrefois souvent considérés comme des processus opposés, des preuves plus récentes suggèrent un système neurobiologique sous-jacent commun. Un exemple d’interaction directe entre douleur et plaisir au niveau neuronal est l’analgésie liée à la récompense, où l’anticipation ou l’acquisition d’une récompense diminue la douleur.
Un système sous-jacent jouant un rôle crucial dans la régulation de la douleur et le traitement des récompenses est le système opioïde endogène. La découverte du système opioïde endogène est relativement récente, l’utilisation de l’opium remontant toutefois aux Sumériens en 3000 avant notre ère. La morphine, l’ingrédient le plus actif de l’opium, est toujours un analgésique universellement utilisé malgré des effets secondaires comme la dépression respiratoire, la dépendance et la tolérance. Les opiacés tels que la morphine et l’héroïne n’ont pas seulement des propriétés antidouleur, mais peuvent également générer de fortes actions motivationnelles appétitives et ont un potentiel addictif. Le rôle du système opioïde dans la dépendance et son potentiel dans le traitement de la douleur ont fait du système des récepteurs mu-opioïdes (MOR) une cible de la recherche médicale.
Les premières recherches sur les animaux ont indiqué un rôle prometteur pour la modulation des opioïdes dans d’autres domaines que la douleur, comme le lien social et l’apprentissage de la menace. La recherche humaine soutient ces résultats, suggérant un rôle modulateur clé pour le système MOR dans le comportement et le traitement socio-émotionnel humain, ce qui est particulièrement pertinent en ce qui concerne la crise actuelle des opioïdes en Amérique du Nord. Il est évident que le système MOR joue un rôle inhibiteur dans l’allocation de l’attention à, le traitement et l’acquisition d’associations liées à la menace et que la modulation opioïde affecte le traitement hédonique de la récompense sociale. La modulation opioïde à la fois de la menace sociale et de la récompense est non seulement pertinente du point de vue de la recherche fondamentale en ce qui concerne son rôle dans le fonctionnement social sain (y compris la régulation des émotions, les processus motivationnels et le lien social), mais aussi en ce qui concerne les implications cliniques. L’expérience de l’adversité dans la petite enfance est liée à des changements à long terme dans le fonctionnement des opioïdes endogènes et à une vulnérabilité accrue à l’addiction et aux troubles de l’humeur plus tard dans la vie. En outre, une comorbidité élevée a été signalée entre l’utilisation d’opioïdes à long terme et l’augmentation de l’anhédonie, de la douleur et de l’anxiété.
Avec l’augmentation récente de l’attention portée au rôle du système MOR dans le comportement socio-émotionnel humain, cet article évalue l’état actuel de la recherche du point de vue d’un modèle de renforcement continu du comportement social médié par les opioïdes. En bref, si un individu subit un stress ou un traumatisme chronique au cours de sa vie, la modulation opioïde du comportement social pourrait passer d’un renforcement du comportement social actif à un comportement d’évitement social, caractérisé par une sensibilité altérée à la récompense, à la douleur, à la menace et au stress.
1.1 De la douleur et du plaisir au comportement social
Le modèle motivation-décision de la douleur stipule que, par le biais de processus décisionnels inconscients, tout ce qui est plus important pour la survie que la douleur reçoit la préférence d’action par rapport aux réflexes liés à la douleur et inhibe donc potentiellement la nociception. Cela permet une réponse adéquate aux stimuli environnementaux qui requièrent de l’attention. Par conséquent, un indice de récompense saillant peut activer les effets antinociceptifs dans le système descendant de modulation de la douleur et produire une analgésie liée au plaisir permettant la poursuite de la récompense. La menace est le deuxième indice environnemental important qui peut potentiellement obtenir une préférence d’action par rapport aux réflexes de douleur ainsi qu’un comportement basé sur la récompense. La perception de la menace peut entraîner une analgésie liée au stress, permettant à l’individu de répondre efficacement à un danger potentiel dans son environnement.
On sait que ces deux processus sont pilotés par la modulation des opioïdes par la médiation de la valeur hédonique des signaux affectifs. Cela peut à son tour favoriser des comportements d’approche et d’évitement orientés vers un objectif, permettant d’éviter la douleur et la menace, ainsi que la recherche d’une récompense. En effet, l’augmentation de l’activité mu-opioïde par l’administration d’un agoniste opioïde (voir le tableau 1 pour un aperçu pertinent des agonistes et des antagonistes du système MOR), peut augmenter le caractère agréable de différents stimuli de récompense, ainsi que diminuer l’aversion pour les expériences négatives telles que la douleur. Le blocage du système mu-opioïde, quant à lui, entraîne une diminution de l’expérience agréable des récompenses et perturbe l’analgésie induite par les placebos et les récompenses. Fait important, l’une ou l’autre de ces expériences affectives est liée à des modifications de l’activité opioïde dans les structures cérébrales impliquées dans le traitement socio-émotionnel, telles que l’amygdale, le gris périaqueducal (PAG), le cortex orbitofrontal (OFC), le noyau accumbens (Nacc) et le pallidum ventral (VP).
| Substance | Type | Mécanisme d’accroche |
| Morphine | Agoniste | Agoniste opioïde présentant une affinité élevée pour les récepteurs opioïdes mu et une affinité moindre pour les récepteurs opioïdes kappa et delta dans le CNS. |
| Buprénorphine | Agoniste | Agoniste partiel des récepteurs mu-opioïdes et antagoniste des récepteurs kappa-opioïdes dans le CNS. |
| Naltrexone | Antagonist | Antagoniste opioïde compétitif présentant une affinité élevée pour le récepteur opioïde mu et une affinité moindre pour les récepteurs opioïdes kappa et delta dans le CNS. |
| Naloxone | Antagonist | Antagoniste opioïde compétitif présentant une affinité élevée pour le récepteur opioïde mu et une affinité moindre pour les récepteurs opioïdes kappa et delta dans le CNS. |
Des recherches récentes sur l’animal et l’homme prouvent que cette fonction du système MOR s’étend de ces mécanismes de base d’approche-évitement à un comportement social plus complexe. Par la modulation de la valeur hédonique, le système MOR influence indirectement les aspects motivationnels et l’apprentissage émotionnel qui, à leur tour, entraînent des comportements sociaux plus complexes tels que le rejet social, l’empathie, l’anxiété, les liens affectifs et le toucher. Un nombre croissant d’études se penchent sur l’influence de la modulation des opioïdes sur ces comportements socio-émotionnels, que nous allons passer en revue dans les prochains paragraphes.
2. Modulation mu-opioïde du comportement socio-émotionnel
2.1 Rejet social et empathie
La douleur sociale, définie comme l’expérience liée à la dégradation ou à la perte de relations sociales étroites ou à une dévalorisation de soi par le biais d’un rejet ou d’une évaluation négative, est suggérée comme étant modulée par des mécanismes opioïdes. La douleur du rejet social a été associée à une augmentation de l’activité MOR dans des zones du cerveau considérées comme faisant partie du circuit de modulation de la douleur physique, notamment l’amygdale bilatérale, le thalamus médian, le cortex cingulaire antérieur subgénual (sgACC) et le striatum ventral droit. De manière cruciale, l’administration de buprénorphine réduit le rejet social perçu chez l’homme et la détresse de séparation est diminuée après l’administration de morphine et augmentée après l’administration de naloxone chez les rongeurs. De plus, l’augmentation de l’activité MOR dans les zones impliquées dans le traitement de la douleur pendant le rejet est non seulement liée à la réduction du sentiment de rejet, mais aussi à l’augmentation des traits de résilience, remplissant ainsi une fonction protectrice.
Une étude récente a donné un premier aperçu de la base neurochimique sous-jacente de l’empathie pour la douleur, alimentée par les opioïdes. Les auteurs ont démontré que l’administration de naltrexone, comparée à un placebo, a non seulement bloqué l’effet de l’analgésie placebo sur la douleur perçue par le sujet lui-même, comme on pouvait s’y attendre, mais a également réduit l’effet de l’analgésie placebo sur la douleur perçue par les autres. Ainsi, une neurobiologie commune centrée sur les opioïdes semble moduler la douleur physique, la douleur sociale et l’empathie pour la douleur.
2.2 Peur et stress
Tout comme la réponse adéquate à la douleur, les réponses adaptatives à la menace et au stress sont importantes pour assurer la sécurité de la navigation et la santé dans notre vie quotidienne. Les structures cérébrales clés impliquées dans le traitement des menaces, notamment les noyaux de l’amygdale, du thalamus, de l’ACC et du PAG, sont fortement innervées par des récepteurs mu-opioïdes et il est suggéré qu’elles participent à la modulation de l’anxiété par les opioïdes. Les résultats de la recherche sur les rongeurs indiquent un rôle inhibiteur des opioïdes endogènes dans l’acquisition d’associations de menaces et un rôle facilitateur dans le désapprentissage de ces associations. En effet, l’administration d’agonistes des MOR diminue l’efficacité du conditionnement à la menace alors que l’administration d’antagonistes opioïdes renforce le conditionnement à la menace et perturbe l’extinction.
Chez l’homme, le système MOR endogène peut également inhiber l’acquisition d’associations conditionnées de menaces, puisque le blocage du système MOR a entraîné une augmentation du traitement dans les voies liées à la douleur et à la menace, y compris l’amygdale, l’ACC rostral et le PAG, et une augmentation des réponses conditionnées comportementales. Ces résultats ont été récemment étendus à l’apprentissage social, car le conditionnement à la menace par l’apprentissage par l’observation a été maintenu après l’administration de naltrexone, comme en témoignent les réponses de stress accrues dans l’amygdale, le thalamus de la ligne médiane et le PAG. Ces résultats appuient donc l’idée que le système MOR façonne l’apprentissage aversif sur la base d’expériences sociales directes et indirectes.
Des études de perception sociale chez l’homme soutiennent cette idée. Le blocage du système mu-opioïde par la naltrexone a entraîné un biais attentionnel vers les visages émotionnels et une identification accrue des expressions émotionnelles colère et bonheur, émotions connues pour évoquer la motivation d’approche. Ce biais de détection d’informations socialement pertinentes est conforme à la notion de BOTSA de Panksepp, selon laquelle le blocage du système MOR conduit à une détresse émotionnelle et entraîne par la suite des comportements qui conduisent à un soutien social et à une protection contre une menace potentielle. L’administration de buprénorphine diminue le biais attentionnel pour les visages craintifs et réduit la sensibilité à la reconnaissance de la peur. De plus, l’administration de morphine, agoniste MOR, diminue la perception subjective de la colère pour les visages ambigus ainsi que pour les visages neutres. En accord avec ce rôle protecteur de l’activité mu-opioïde dans la perception de la menace sociale, une étude récente a montré que la buprénorphine réduit également la réponse au stress du cortisol, ce qui traduit des résultats jusqu’à présent uniquement obtenus chez les rongeurs. Ce mécanisme sous-tend très probablement l’observation que l’activité MOR peut promouvoir des réponses anxiolytiques et analgésiques immédiates chez l’homme après un événement traumatique, ce qui est comparable à la réponse analgésique aux chocs inéluctables chez les animaux. Parallèlement, il a été constaté que la variation du gène du récepteur OPRM1 A118 G affectait les réponses au stress par le cortisol de manière différentielle chez les hommes et les femmes, les femmes porteuses de l’allèle G (variante homo- et hétérozygote) présentant une réponse au stress par le cortisol diminuée.
Dans l’ensemble, les données examinées suggèrent un rôle protecteur du système MOR en réponse à une menace, à la douleur ou au stress par une régulation dynamique des réponses psychologiques, physiologiques et endocriniennes. Cependant, même si les effets protecteurs et de réduction du stress du système MOR sont adaptatifs à court terme, l’exposition chronique au stress peut entraîner une dérégulation des mécanismes de stress médiés par les opioïdes, ce qui crée un changement vers l’inhibition du MOR conduisant à la tolérance et à la dépendance – comparable aux effets de l’abus de substances. En effet, les expériences négatives de la petite enfance sont associées à une altération du traitement de la récompense et à une vulnérabilité accrue aux troubles liés à l’abus de substances, par le biais d’un dérèglement du fonctionnement des opioïdes. Ce dérèglement pourrait à son tour jouer un rôle important dans des psychopathologies telles que le PTSD, la dépression ou l’anxiété (sociale). Ces psychopathologies sont liées à une hyper-réactivité des réseaux neuronaux liés au rejet social et à une diminution de la réactivité à la récompense. De même, l’utilisation chronique d’opioïdes peut entraîner une anhédonie et des déficits dans la régulation des émotions. La confrontation répétée à des expériences sociales aversives peut modifier la sensibilité aux indices sociaux à long terme par un changement similaire des mécanismes opioïdes, vers une sensibilité accrue pour les indices sociaux négatifs et une réponse amortie aux stimuli sociaux positifs. Ainsi, bien que les effets protecteurs et réducteurs de stress du système MOR soient adaptatifs à court terme, l’exposition chronique au stress peut épuiser cette fonction protectrice, entraînant une hyper- et une hypo-réactivité des réseaux neuronaux dépendants des opioïdes.
2.3 Récompense sociale, lien et affiliation
Nous avons décrit précédemment le lien comportemental et neuronal sous-jacent entre le traitement des stimuli gratifiants et douloureux, en indiquant que le système MOR est impliqué dans l’attribution de la valeur hédonique à la douleur et à la récompense. En examinant spécifiquement le traitement des signaux de récompense, des recherches menées sur des rongeurs ont permis de localiser des “points chauds hédoniques” dans le circuit cérébral de la récompense. Des zones situées dans l’enveloppe rostrodorsale du NAcc, le pallidum ventral (VP) caudal, le noyau parabrachial, le cortex orbitofrontal antérieur et l’insula postérieure ont été identifiées comme les points chauds mu-opioïdes de l’appréciation hédonique de la récompense. Les recherches sur le jeu social, un comportement social intrinsèquement gratifiant, très important pour le développement social et cognitif et crucial pour les liens entre pairs, ont montré qu’il était médié par le système MOR. De plus, il a été suggéré que le système MOR est impliqué dans la composante motivationnelle du comportement d’approche de la récompense, augmentant ainsi le désir de récompenses. Plus précisément, le système mu-opioïde pourrait contribuer à la motivation pour obtenir des indices de récompense, car, après agonisme mu-opioïde dans la coque médiane du NAcc, il a été démontré que les animaux travaillaient davantage pour obtenir une récompense alimentaire.
Ces résultats, d’une part, sont importants pour comprendre les comportements de dépendance, mais d’autre part, ils sont également très pertinents pour la recherche sur les réponses appétitives aux mécanismes d’interaction sociale et d’affiliation. La théorie opioïde cérébrale de l’attachement social (BOTSA), qui a été développée sur la base de travaux révolutionnaires sur l’attachement des nourrissons, suggère en effet un tel rôle central du système MOR dans le lien et l’attachement. Les recherches menées jusqu’à présent sur l’homme soutiennent l’idée que le système MOR est impliqué dans les aspects hédoniques et, dans une moindre mesure, motivationnels, du comportement de récompense sociale. Une étude récente de neuroimagerie a trouvé un effet spécifique du blocage du MOR sur la valeur hédonique de la récompense à la fois dans les évaluations du plaisir et l’activation neuronale liée à la récompense dans le striatum ventral, le cortex orbitofrontal latéral, l’amygdale, l’hypothalamus et le cortex préfrontal médian. Cependant, aucun effet n’a été trouvé sur l’anticipation de la récompense. Korb et al. ont montré que le blocage du MOR par la naltrexone entraînait une diminution de l’effort physique ainsi qu’une augmentation des réactions faciales négatives dans la phase d’anticipation de la récompense par rapport au placebo. En outre, conformément à l’idée que le système MOR régule la valeur hédonique de la récompense, les participants ont également montré des réactions faciales positives réduites pendant la consommation de la récompense. Les réponses subjectives en termes de désir et d’appréciation de la récompense n’ont cependant pas été affectées par le blocage des opioïdes. Chelnokova et al. ont exploré la question de savoir si le système MOR est impliqué directement dans les aspects hédoniques et motivationnels de la récompense sociale, en utilisant une tâche comportementale évaluant le fait d’aimer et de vouloir des visages attrayants. Il est intéressant de noter que l’administration de morphine, un agoniste du système MOR, augmente spécifiquement le goût des stimuli à forte valeur de récompense, tandis que le blocage du système mu-opioïde par la naltrexone diminue spécifiquement le goût de ces stimuli. Conformément à l’idée selon laquelle la valeur hédonique influence la composante motivationnelle de la récompense, les participants ont également fourni plus d’efforts pour continuer à voir des stimuli très attrayants sous morphine, mais ont réduit leurs efforts sous naltrexone. Le blocage du système MOR a en outre augmenté l’effort pour cesser de voir des images que les participants percevaient comme ayant une faible valeur de récompense. En outre, il est raisonnable de supposer qu’avec une telle augmentation de la valeur hédonique des stimuli de récompense, ainsi que de la motivation pour ceux-ci, ceux-ci sont également mieux mémorisés. Si l’on examine la mémoire des indices de récompense sociale tels que les visages heureux, l’administration de buprénorphine par rapport au placebo a en effet été suivie d’une augmentation significative de la mémoire des visages heureux par rapport aux autres émotions.
En se basant sur l’idée que l’affiliation sociale est au moins partiellement dirigée par des mécanismes de récompense de base, plusieurs études soutiennent l’idée de BOTSA, selon laquelle le système mu-opioïde joue un rôle important dans le soutien de la formation et du maintien de l’affiliation sociale. Par exemple, chez les sujets humains, nous avons récemment montré une augmentation des réponses faciales automatiques associées aux émotions négatives (colère, tristesse) en réponse aux visages heureux. Les visages heureux sont considérés comme de puissants indices de récompense sociale et il a été démontré que l’imitation automatique des expressions faciales heureuses favorise l’affiliation sociale. Nous avons donc suggéré que le blocage du système MOR perturbe la réponse comportementale automatique impliquée dans le lien social. Une étude utilisant la tomographie par émission de positrons a trouvé une augmentation de l’activation du MOR en réponse à l’acceptation sociale dans les zones liées au traitement de la récompense et de la saillance sociale, à savoir le striatum ventral, l’amygdale et l’insula. En outre, l’activation MOR dans le striatum ventral était prédictive d’un désir plus élevé d’interaction sociale. De même, le sentiment de chaleur (interpersonnelle), qui fait partie des sentiments agréables liés au lien social, a également été associé à l’activité MOR chez l’homme. Schweiger et al., ont constaté que la chaleur-affection peut induire la confiance, mais que l’administration de naltrexone diminue la chaleur-affection. Il est intéressant de noter que deux autres études ont montré que le blocage du système MOR par la naltrexone diminuait spécifiquement le sentiment de lien social associé à la sympathie pour la chaleur, sans moduler les autres composantes affectives (plaisir, etc.) ou sensorielles.
Dans l’ensemble, le système MOR semble promouvoir les composantes hédoniques et motivationnelles de la récompense sociale, qui à leur tour orientent la mémoire et la prise de décision vers la facilitation du lien social et de l’affiliation. Il est intéressant de noter que les patients qui consomment des opioïdes sur ordonnance depuis longtemps, et en particulier ceux qui abusent des drogues opioïdes, présentent des réponses attentionnelles et autonomes atténuées aux récompenses naturelles (par exemple, les stimuli alimentaires), ainsi que des déficits dans le traitement des émotions. Cela va dans le sens de l’idée selon laquelle l’utilisation chronique d’opioïdes est associée à une perturbation et à un déplacement de la fonction du système MOR endogène. De même, même si ce n’est pas nécessairement dans la même mesure, la dysrégulation des mécanismes de récompense médiés par les opioïdes, par exemple à travers l’expérience d’un traumatisme ou d’un stress chronique (cf. section 2.2 Peur et stress) peut ainsi conduire à une réduction de l’expérience du plaisir et diminuer la sensibilité aux indices sociaux qui créent des opportunités d’expérimenter des interactions sociales positives. Il convient de noter une étude récente qui a montré que des mères précédemment héroïnomanes suivant un traitement de maintenance aux opiacés (TMO) à long terme, avec une faible exposition au stress et une faible consommation de drogues illicites par rapport à la population générale du TMO, avaient une réactivité intacte et robuste aux récompenses non médicamenteuses. Cela indique que, compte tenu d’un stress psychosocial relativement faible, une pharmacothérapie stable à long terme n’induit pas nécessairement une réduction de la réactivité à la récompense et une anhédonie, comme cela a été signalé chez les personnes qui font un usage abusif de drogues opioïdes. Cela pourrait en outre indiquer une récupération des systèmes de récompense dans le cadre d’une pharmacothérapie et de conditions socio-environnementales stables. Il reste à savoir si une exposition plus élevée au stress psychosocial modulerait la réactivité à la récompense chez les personnes sous traitement d’entretien aux opiacés à long terme.
2.4 Le toucher
Un comportement fondamental impliqué dans la récompense sociale et le maintien des relations, chez les primates non humains comme chez les humains, est le toucher. La recherche sur les primates a montré que le toilettage, outre sa fonction d’hygiène, semble être très important pour la formation et le maintien des liens sociaux. Chez les humains, il a été démontré que le toucher est un facteur crucial dans le développement du nourrisson, qu’il fonctionne comme un signal de sécurité dans les interactions parents-enfants, et qu’il agit généralement comme un tampon social en réduisant le stress et en modifiant la perception de la douleur et de la menace. Le système mu-opioïde est suggéré comme médiateur des effets positifs du toucher. La recherche chez les primates non humains montre clairement la modulation du comportement de toilettage par des mécanismes opioïdes. Cependant, le fait que les animaux soient hébergés socialement ou isolés à différentes étapes de ces expériences rend difficile une interprétation directe des résultats puisque l’état motivationnel de l’animal au moment de l’administration du médicament peut influencer le résultat mesuré. Une étude de Martel et al. a montré que les singes logés socialement présentaient progressivement moins de comportement de toilettage envers leur enfant avec l’administration de naloxone sur plusieurs semaines. Le toilettage social entre adultes a diminué instantanément dès la première administration de naloxone. Cela suggère une certaine variabilité dans le rôle de la modulation des opioïdes dans l’attachement mère-nourrisson et dans les relations entre adultes, ainsi que la pertinence du toucher à cet égard (par exemple, le rôle supplémentaire de l’ocytocine dans l’attachement mère-nourrisson).
Il existe relativement peu de données humaines sur le rôle du système mu-opioïde dans le toucher. Une étude a montré que 20 minutes de contact peau à peau entre la mère et le nourrisson réduisaient les niveaux périphériques de cortisol et de bêta-endorphines dans les échantillons de sang des nourrissons, probablement en raison d’une diminution de l’activité de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien. Nummenmaa et al. ont constaté une augmentation du potentiel de liaison, ce qui correspond à une désactivation de l’activité mu-opioïde endogène dans les zones de récompense sociale et de traitement affectif (striatum ventral, amygdale, cortex préfrontal médian et orbitofrontal) pendant le toucher social par rapport à une condition de contrôle non social. Un autre mécanisme qui sous-tend leurs résultats pourrait être une régulation positive des récepteurs mu-opioïdes. Enfin, une étude a examiné le rôle du système mu-opioïde dans la perception du toucher affectif (active les fibres C-tactiles dans la peau, qui sont suggérées comme médiateur du caractère agréable du toucher) chez des adultes en bonne santé et des patients atteints de fibromyalgie. La fibromyalgie est un état douloureux chronique qui a été lié à une diminution de la disponibilité centrale des MOR. Alors que chez les participants sains, le blocage des MOR par la naloxone a entraîné une augmentation de l’évaluation du caractère agréable du toucher, les patients atteints de fibromyalgie ont montré une diminution de l’évaluation de l’intensité du toucher mais aucune altération du caractère agréable du toucher. En revanche, une étude expérimentale récente n’a trouvé aucune preuve de modulation opioïde de l’agrément du toucher médié par les fibres c-tactiles, ni de la motivation à recevoir le toucher, après administration de morphine ou de naltrexone (Løseth et al., 2019). Il est cependant important de considérer que la méthode d’application du toucher optimal c-tactile dans le contexte expérimental ne représente pas un toucher social, affiliatif, ni un contexte de tampon social, et pourrait donc ne pas être médiée par les opioïdes. À titre d’exemple de tamponnement social, Coan et al. ont montré que le fait de se tenir la main entre partenaires réduisait l’affect négatif et l’activation neuronale à la menace de la douleur physique, ce qui témoigne de la régulation opioïde de ces effets.
En résumé, le système MOR pourrait jouer un rôle dans le toucher. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires étant donné la subjectivité et la sensibilité du toucher au contexte, ainsi que la variété des méthodes et des mesures utilisées dans une série d’études différentes. Étant donné que la recherche sur la récompense sociale a montré que le système MOR pourrait renforcer spécifiquement les signaux sociaux positifs, les recherches futures devraient intégrer l’aspect social comme un élément crucial lors de l’étude de l’interaction entre la régulation MOR et le toucher.
3. Un modèle d’interaction sociale à rétroaction mu-opioïde
Sur la base des preuves examinées des effets aigus des agonistes et des antagonistes opioïdes sur le comportement socio-émotionnel humain, nous proposons un modèle d’interaction sociale à rétroaction mu-opioïde (Fig. 1). Ce modèle place la modulation opioïde du traitement social de la douleur, de la menace et de la récompense dans un cadre théorique du comportement social, suggérant un rôle interactif du système MOR dans le soutien des motifs sociaux affiliatifs ou protecteurs par le biais de changements dans la sensibilité neuronale et le comportement. En outre, le modèle tient compte des preuves translationnelles sur les mécanismes et les conséquences des traumatismes précoces et du stress chronique, qui pourraient entraîner une modification de la sensibilité aux opioïdes comparable à l’abus de substances. L’objectif principal de ce modèle est de fournir un cadre heuristique basé sur les preuves actuelles, pour aider à démêler les mécanismes opioïdes complexes du comportement socio-émotionnel et ainsi faciliter le développement et la vérification de nouvelles hypothèses.
D’une part, le système MOR est un facteur déterminant dans la construction et le renforcement de nos liens sociaux. Panksepp et al. ont proposé que le rôle du système MOR dans les comportements d’attachement social pourrait s’être développé à partir de systèmes de régulation de la douleur de base qui initient des comportements augmentant les chances de survie. Par exemple, les vocalisations de détresse chez les jeunes animaux assurent la proximité et l’attention de leur mère. Les preuves de cette hypothèse ont été recueillies sur la base du comportement d’attachement des nourrissons, où la détresse sociale pouvait être soulagée ou induite par l’administration d’agonistes ou d’antagonistes du système MOR respectivement. Chez l’homme, les quelques données disponibles en neuro-imagerie montrent que la perception d’indices sociaux gratifiants a été associée à une activité à médiation mu-opioïde dans les structures mésocorticolimbiques (striatum ventral, OFC latéral, amygdale, hypothalamus, mPFC) (Buchel et al., 2018), l’activité MOR dans le striatum ventral après une expérience sociale positive étant prédictive de l’intérêt pour l’interaction sociale. Par conséquent, si un individu interprète une expérience sociale comme positive par l’intégration des indices sociaux, du contexte, etc., des mu-opioïdes endogènes sont libérés dans les zones liées au traitement de la récompense, médiant l’expérience hédonique agréable de l’interaction sociale. À un niveau secondaire, l’activité MOR diminue la sensibilité de l’individu aux indices sociaux négatifs et augmente la sensibilité aux indices de récompense sociale. Au niveau comportemental, cela crée une boucle de rétroaction positive, entraînant une augmentation de l’exploration sociale et un comportement affiliatif actif, créant un espace pour des interactions sociales positives supplémentaires en raison de l’anticipation positive des signaux de récompense sociale. À long terme, si un individu accumule des expériences sociales positives, il facilite l’établissement de liens solides à long terme avec d’autres personnes, ce qui agit comme un tampon social puissant dans les situations stressantes (Fig. 1A).
Lorsque l’on est confronté à des signaux sociaux négatifs qui provoquent une réponse au stress, la libération d’opioïdes joue un rôle protecteur, dont on a également suggéré qu’il provenait des mécanismes de régulation de la douleur. Dans ce cas, les mécanismes de régulation de la douleur visent à diminuer les expériences douloureuses et à susciter des comportements associés à la réaction, à l’adaptation et à l’anticipation d’événements potentiellement menaçants (Fig. 1A). À un niveau socio-émotionnel plus complexe, les opioïdes modulent la réponse comportementale à la douleur sociale, au stress et à la peur, ce qui protège contre les affects négatifs, y compris lorsque l’on voit d’autres personnes en détresse. Les opioïdes pourraient donc, comme l’ocytocine, faciliter le comportement d’aide. Par conséquent, si un individu fait l’expérience d’une situation sociale aversive, l’activité MOR augmente dans les zones liées au traitement de la douleur et de la menace, notamment l’amygdale, le gris périaqueducal (PAG), le thalamus, l’OFC, l’insula et le NAcc. De plus, Hsu et al. ont montré qu’une plus grande activité liée au MOR dans ce réseau était corrélée à une plus grande résilience de trait face au rejet, ce qui soutient l’idée d’une fonction protectrice de l’activation du MOR. Au niveau subjectif, l’activité liée au MOR en réponse à la douleur est en effet associée à une diminution des réponses sensorielles et de l’affect négatif.
Ce mécanisme a cependant aussi des répercussions négatives sur le comportement social. En effet, les effets de la douleur sur le plaisir et vice versa ainsi que l’effet du stress et du cortisol sur la sensibilité à la récompense, indiquent que la sensibilité aux stimuli de récompense sociale et donc l’exploration sociale associée sont atténuées lors d’une expérience sociale négative aiguë. Comme mentionné précédemment, cette réponse est hautement adaptative, permettant à l’individu de réguler sa douleur sociale et son comportement ultérieur afin de créer de nouvelles opportunités d’expériences sociales positives (Fig. 1A). Cependant, l’expérience d’événements traumatiques ou l’exposition continue au stress conduit à une dysrégulation chronique du système MOR entraînant une moindre réactivité à la récompense sociale et une hypersensibilité à la menace, ces deux caractéristiques étant fortement associées à l’anxiété sociale et à la dépression. Ainsi, au niveau biopsychologique et comportemental, l’individu entre dans une boucle de rétroaction négative auto-entretenue avec un fort biais d’anticipation des indices sociaux négatifs. Ce biais se répercute sur l’expérience sociale, augmentant la possibilité d’une expérience aversive réelle tout en réduisant la probabilité d’une expérience sociale positive (Fig. 1B).
Dans le domaine clinique, il est prouvé, par exemple, que la douleur chronique et l’utilisation prolongée de médicaments opioïdes s’accompagnent d’une modification du fonctionnement des récepteurs mu-opioïdes, une réduction de la sensibilité à la récompense et une atténuation des capacités de régulation des émotions, et que les traumatismes et le PTSD de la petite enfance augmentent la vulnérabilité à la dépendance et aux troubles de l’humeur, soutiennent cette ligne de pensée. En outre, les recherches sur les conséquences de la consommation d’opioïdes pendant la grossesse indiquent une dysrégulation du système nerveux central et autonome chez les nouveau-nés atteints du syndrome d’abstinence néonatale (NAS), avec des conséquences sur les comportements de base tels que le sommeil, l’alimentation, la réactivité au stress et la communication avec le parent. Cependant, la recherche souligne l’importance des facteurs contextuels, tels que la qualité des soins ou la stabilité de l’environnement social, dans le développement à long terme de ces nourrissons. Par conséquent, alors que l’exposition prénatale aux opioïdes représente un facteur de vulnérabilité et de risque accru, la qualité des soins, et par conséquent l’exposition précoce à un environnement stressant ou sûr, est un facteur prédictif crucial de l’attachement, de la résilience et du développement.
4. Pertinence clinique
Les données examinées sur le comportement social et le traitement des émotions donnent des raisons de considérer le rôle des opioïdes dans un contexte clinique, notamment en ce qui concerne les psychopathologies où les changements dans la capacité à percevoir le plaisir ou à traiter la menace font partie de la symptomatique, comme l’anxiété sociale et la dépression.
En accord avec l’idée d’un rôle protecteur de l’activité MOR, la recherche suggère que la neurotransmission opiodergique est impliquée dans les réponses anxiolytiques en amortissant l’affect négatif et la détresse dans une situation de stress aigu, ce qui pourrait être dysrégulé dans le cas de l’anxiété sociale. Les caractéristiques de l’anxiété sociale comprennent l’hypersensibilité à la menace et l’atténuation de la sensibilité aux récompenses sociales. Comme indiqué précédemment, des travaux expérimentaux précliniques et humains démontrent clairement le rôle du système mu-opioïde dans l’apprentissage de la peur et le traitement des récompenses, le système MOR pourrait donc contribuer aux symptômes de l’anxiété sociale en modifiant la sensibilité aux signaux de menace et de récompense.
Une caractéristique distincte de la dépression est la diminution de la capacité à percevoir le plaisir, que l’on peut qualifier de réactivité réduite à la récompense et de sensibilité accrue à la douleur sociale (Lutz et al., 2018). Les données de neuro-imagerie indiquent que les personnes souffrant de dépression présentent un ton élevé de MOR dans le thalamus pendant les mesures de base, et qu’elles n’ont pas non plus la désactivation de MOR dans l’ACC rostral, le pallidum ventral, l’amygdale et le cortex temporal inférieur en réponse à un état de tristesse soutenu qui a été trouvé chez les contrôles sains. Ils ont plutôt montré une augmentation de l’activation liée au MOR dans le cortex temporal inférieur. En outre, les individus souffrant de dépression ont montré une réponse MOR réduite en réponse au rejet social direct et ils n’ont pas la réponse de récompense médiée par MOR dans le NAcc que les contrôles sains ont montré.
Un autre point à considérer dans ce contexte est que le système MOR a un impact direct sur l’axe HPA, qui joue un rôle majeur dans les processus d’apprentissage aversif. Des travaux sur les animaux, portant sur le rôle interactif du système MOR et du facteur de libération de la corticotrophine (CRF) dans le locus coeruleus, suggèrent un rôle protecteur du système MOR lors de l’apparition de facteurs de stress aigus, en diminuant les effets du CRF et en favorisant ainsi la récupération après le facteur de stress. Il a toutefois été démontré que le stress répété modifie l’équilibre du locus coeruleus en faveur d’une régulation inhibitrice du système MOR, entraînant des modifications à long terme des circuits neuronaux, ce qui étaye les preuves d’un lien entre le syndrome de stress post-traumatique (PTSD) et la vulnérabilité à l’abus de substances. Ces résultats s’inscrivent dans la lignée des recherches suggérant que les traumatismes de l’enfance entraînent des modifications à long terme du système mu-opioïde, accompagnées d’une altération des mécanismes de régulation des émotions, ainsi qu’une vulnérabilité accrue à l’abus de substances et aux troubles de l’humeur plus tard dans la vie, et s’ajoutent aux modèles neuroendocriniens qui expliquent comment l’adversité de l’enfance affecte le comportement socio-émotionnel et la qualité altérée des soins dans les générations suivantes.
5. Orientations futures
Les recherches menées à ce jour indiquent clairement que le système mu-opioïde joue un rôle dans toute une série de comportements sociaux. En même temps, si l’on considère les données examinées, la recherche sur l’homme n’en est qu’à ses débuts. Les modèles de comportement social utilisés dans la recherche sur les opioïdes reposent en grande partie sur des travaux réalisés sur des animaux, ce qui souligne l’importance de la recherche translationnelle et des modèles permettant d’établir des preuves solides et plus concluantes sur le plan causal. En plus de ce qui a été fait jusqu’à présent, l’utilisation de mesures sensibles (par exemple, l’électromyographie faciale ou l’eye-tracking) qui testent les changements subtils dans le comportement conservés chez les animaux humains et non humains, tels que le réflexe de sursaut du clignement des yeux, pourrait apporter des données comportementales implicites précieuses et fournir une perspective plus approfondie du rôle du système MOR dans les comportements sociaux. Un problème persistant est l’utilisation non standardisée du dosage des médicaments dans les études d’administration, ainsi que le fait que certains des agonistes et surtout tous les antagonistes utilisés n’ont pas d’affinité exclusive avec les récepteurs mu-opioïdes. Dans les recherches futures, des études plus puissantes comprenant la manipulation des agonistes et des antagonistes sont nécessaires pour tirer des conclusions à un niveau bidirectionnel. De plus, des recherches suggèrent une modulation du comportement et des réponses physiologiques chez les humains et les primates non humains par des polymorphismes fonctionnels du gène du récepteur OPRM1, y compris l’attachement, la réactivité du cortisol au stress, la sensibilité au rejet social ou la capacité hédonique. Il convient toutefois de noter que les effets ont tendance à être faibles et ont été critiqués pour ne pas toujours se maintenir dans des études de réplication bien alimentées. Par conséquent, des études (de réplication) avec des échantillons de taille suffisante sont nécessaires pour démêler davantage le rôle des variations fonctionnelles du gène du récepteur OPRM1.
Ensuite, sur la base du modèle proposé de rétroaction mu-opioïde de l’interaction sociale, nous suggérerons des questions de recherche sous deux angles différents à étudier à l’avenir, en commençant par une perspective de recherche fondamentale, suivie d’une prise en compte des effets du traumatisme et du stress chronique. Notre modèle propose, sur la base de la recherche expérimentale existante, que le système MOR module la sensibilité à la menace sociale et à la récompense, et de manière cruciale également les processus d’apprentissage liés aux indices de menace et de récompense qui conduisent à un comportement social plus complexe.
Pour commencer, plusieurs questions de recherche fondamentales restent sans réponse. Des études humaines ont démontré un rôle inhibiteur du système MOR dans l’acquisition d’associations liées à la menace. En ce qui concerne les mécanismes liés à la menace, la généralisation de la peur à des indices de stimuli neutres ou sûrs est un phénomène courant dans l’anxiété et le PTSD et compte tenu du rôle du système MOR dans le conditionnement de la peur, il est probable que les opioïdes contribuent à la formation de la mémoire de la menace. Dans un premier temps, nous émettons l’hypothèse que le système MOR inhibe la généralisation des signaux de peur à d’autres modalités. En même temps, la recherche sur les rongeurs suggère un rôle facilitateur de la modulation mu-opioïde dans l’apprentissage de l’extinction de la menace. L’extinction de la menace est une stratégie cruciale de régulation des émotions qui est souvent altérée dans les troubles de l’humeur tels que l’anxiété ou le PTSD. Nous suggérons donc qu’il est opportun de tester si le système MOR facilite également l’extinction de la menace chez l’homme.
Ensuite, dans le contexte de la récompense sociale, la recherche animale et humaine indique que le système MOR est important à la fois pour la valeur hédonique et l’aspect motivationnel de la récompense. Dans le même temps, Buchel et al. ont constaté que la composante hédonique est dépendante des opioïdes, alors que l’anticipation de la récompense ne l’est pas. Dans notre modèle, nous suggérons que la modulation de la sensibilité à la récompense (et à la menace) crée un biais vers de nouveaux indices sociaux, influençant à la fois l’anticipation et l’aspect motivationnel pour s’engager avec ceux-ci. Afin de mieux comprendre dans quelle mesure les opioïdes endogènes contribuent au ” désir ” de récompense et si ces mécanismes sont dépendants de la dopamine, il serait utile d’étudier l’interaction de la dopamine et des opioïdes endogènes dans le traitement de la récompense et la motivation en utilisant l’administration conjointe d’un agoniste MOR et d’un antagoniste de la dopamine. Les premières preuves humaines d’une étude récente utilisant des antagonistes de la dopamine et des opioïdes dans deux échantillons distincts suggèrent que les systèmes opioïde et dopamine sont tous deux pertinents dans la phase d’anticipation de la récompense, alors que pendant l’expérience de la récompense, seul le système opioïde module de manière significative les résultats comportementaux.
En outre, compte tenu du rôle crucial du système MOR dans le traitement de la douleur et de la récompense et dans la régulation de ces deux processus, l’examen de la modulation opioïde des mécanismes d’approche et d’évitement pourrait fournir des données intéressantes pour démêler le rôle du système mu-opioïde dans le fonctionnement socio-émotionnel. Des travaux préliminaires non publiés de notre part suggèrent que le blocage du système MOR entraîne une réactivité accrue à la menace dans un contexte qui permet l’évitement de la menace. L’approche-évitement caractérisant à la fois la motivation appétitive et la peur de la punition, des recherches antérieures ont établi un lien avec la dominance sociale, qui est liée à une forte motivation de récompense et à une réduction des comportements liés à l’anxiété. La libération de mu-opioïdes étant impliquée dans l’augmentation du goût pour les récompenses élevées et les preuves montrant que l’administration d’agonistes MOR entraîne une diminution de la colère perçue et d’autres indices de menace, les recherches futures devraient examiner si le système MOR facilite le comportement dominant dans des contextes sociaux.
Enfin, dans le cadre du modèle proposé de rétroaction mu-opioïde de l’interaction sociale et des preuves examinées dans la littérature rongeur et humaine, l’étude de la modulation mu-opioïde du stress aigu et chronique semble prometteuse. D’un point de vue fondamental, il serait intéressant de commencer par vérifier chez l’homme si l’analgésie induite par le stress est dépendante des opioïdes. Ensuite, compte tenu du modèle proposé de rétroaction mu-opioïde de l’interaction sociale, il serait opportun d’étudier si les différences dans le traitement de la menace et de la récompense chez les personnes ayant subi un traumatisme précoce ou un stress chronique sont médiées par les opioïdes. Les résultats de cette recherche ne seraient pas seulement instructifs quant à l’efficacité de la régulation de la douleur par les opioïdes dans différentes populations, mais pourraient contribuer à la connaissance d’un mécanisme biologique sous-jacent au traitement psychologique des événements traumatiques et à la persistance de tendances comportementales automatiques qui contribuent aux symptômes des troubles affectifs (par exemple, PTSD, anxiété sociale).
6. Conclusion
Le système MOR étant un facteur sous-jacent de la régulation continue et compétitive du plaisir et de la douleur, il est crucial d’étudier son rôle dans les comportements socio-émotionnels car il contribue à notre capacité à répondre de manière adaptative aux expériences sociales. Sur la base des preuves existantes, nous proposons un modèle de rétroaction mu-opioïde de l’interaction sociale qui suggère un rôle distinct du système MOR pour réguler l’affect et le comportement dans les interactions sociales et prend en compte les conséquences à long terme sur le comportement social et la santé. Lors d’une interaction sociale aiguë, le système MOR crée une interprétation hédonique de l’expérience qui déclenche une réponse neurobiologique et comportementale qui sert des objectifs d’affiliation ou aide à se protéger des expériences négatives. À court terme, la réponse protectrice aux expériences négatives est hautement adaptative. Cependant, en cas d’exposition chronique au stress, des changements à long terme dans la configuration neurochimique du MOR peuvent créer un changement dans les modèles comportementaux avec des implications pour l’anxiété sociale et la dépression. Le modèle que nous proposons est une tentative de fournir un cadre théorique de la modulation opioïde du comportement socio-émotionnel, sur la base duquel de nouvelles hypothèses peuvent être formées et testées.
