Ubaldi, M., Cannella, N., Borruto, A. M., Petrella, M., Micioni Di Bonaventura, M. V., Soverchia, L., … & Ciccocioppo, R. (2021). Role of nociceptin/orphanin FQ-NOP receptor system in the regulation of stress-related disorders. International Journal of Molecular Sciences, 22(23), 12956.

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Abstract.

La Nociceptine/orphanine FQ (N/OFQ) est un neuropeptide de 17 résidus qui se lie au récepteur de type opioïde de la nociceptine (NOP). La N/OFQ présente une homologie de séquence nucléotidique et aminoacidique avec les précurseurs d’autres neuropeptides opioïdes, mais elle n’active pas les récepteurs MOP, KOP ou DOP. En outre, les neuropeptides opioïdes n’activent pas le récepteur NOP. En général, l’activation du système NOP exerce des effets anti-opioïdes, par exemple sur la récompense et l’analgésie induites par les opioïdes. Le récepteur NOP est largement exprimé dans tout le cerveau, tandis que la localisation du système N/OFQ est confinée aux noyaux cérébraux qui participent à la réponse au stress, comme l’amygdale, le BNST et l’hypothalamus. Des décennies d’études ont délimité le rôle biologique de ce système, démontrant son implication dans des processus physiologiques importants tels que la douleur, l’apprentissage et la mémoire, l’anxiété, la dépression, l’alimentation, la dépendance aux drogues et à l’alcool. Cette revue traite du rôle de ce système peptidergique dans la modulation du stress et des troubles psychiatriques associés au stress, en particulier la toxicomanie, l’humeur, l’anxiété et les troubles associés à l’alimentation. Des preuves précliniques émergentes suggèrent que les agonistes et les antagonistes du NOP peuvent représenter une approche thérapeutique efficace pour les troubles liés à la consommation de substances. En outre, la littérature actuelle suggère que les antagonistes du NOP peuvent être utiles pour traiter la dépression et les maladies liées à l’alimentation, telles que l’obésité et le comportement alimentaire excessif, tandis que l’activation des récepteurs NOP par les agonistes pourrait être un outil prometteur pour l’anxiété.

1. Introduction

La nociceptine/orphanine FQ (N/OFQ) est un neuropeptide composé de 17 résidus avec la séquence FGGFTGARKSARKLANQ qui active le récepteur de type opioïde de la nociceptine (NOP). Le récepteur NOP est un récepteur couplé aux protéines G (RCPG) à sept transmembranes dont le ligand était inconnu jusqu’en 1995, date à laquelle il a finalement été déorphanisé par deux équipes de recherche différentes au même moment. Le NOP a été identifié environ deux ans plus tôt à la suite d’une analyse d’homologie montrant que la séquence d’acides aminés du NOP était identique à environ 50 % à celle des récepteurs opioïdes MOP, DOP et KOP. Cette homologie est également fonctionnelle puisque, comme les autres récepteurs opioïdes, le NOP se couple aux récepteurs couplés Gi- et Go et son activation entraîne une inhibition de l’adénylyl cyclase, une activation de la MAP kinase, une augmentation de la conductance du potassium et une fermeture des canaux calciques sensibles au voltage [3,4]. De même, la N/OFQ partage une homologie de séquence avec les autres peptides opioïdes. En effet, la N/OFQ, provient d’une molécule précurseur plus importante appelée prépronociceptine (PPNOC). Le gène PPNOC est organisé en quatre exons entremêlés de trois introns. Ce gène donne naissance à un transcrit de 1300 pb qui code pour une seule copie de la nociceptine. Ce précurseur partage une homologie de séquence avec les précurseurs d’autres neuropeptides opioïdes tels que la prodynorphine et la préproenképhaline [5]. Cependant, malgré ces similitudes structurelles et génétiques, le N/OFQ n’active pas les récepteurs MOP, KOP ou DOP et les neuropeptides opioïdes n’activent pas le récepteur NOP. Au contraire, dans des modèles de rongeurs, le système N/OFQ déclenche une action antagoniste sur deux des plus importantes actions opioïdes : la récompense et l’analgésie. Il a été démontré que l’activation de la NOP par la N/OFQ inverse l’analgésie médiée par les opioïdes et antagonise l’effet de récompense des opiacés et d’autres drogues comme le montrent les expériences de conditionnement de place et d’auto-administration.

La douleur a été le premier domaine de recherche dans lequel le rôle physiologique du système de récepteurs N/OFQ-NOP a été étudié. En fait, le terme nociceptine provient de la découverte de comportements pronociceptifs après micro-injection intracérébroventriculaire (i.c.v.) du peptide. Des études réalisées par la suite ont montré que cet effet était dû à la capacité du N/OFQ d’antagoniser l’analgésie induite par le stress causé par la procédure chirurgicale utilisée dans l’expérience. Les preuves accumulées jusqu’à présent indiquent que, chez les rongeurs, la N/OFQ exerce une modulation bimodale de la douleur en agissant par des mécanismes centraux et périphériques. Elle induit des effets hyperalgésiques anti-opioïdes lorsqu’elle agit dans le cerveau, tandis qu’elle produit des effets analgésiques dans les voies de la douleur rachidienne. Chez les primates, le rôle du système de récepteurs N/OFQ-NOP semble être différent et son activation est le médiateur de l’effet analgésique tant au niveau de la moelle épinière que du cerveau.

Le récepteur NOP est largement exprimé dans le cerveau, y compris dans des régions telles que l’hypothalamus, les cortex cingulaire et piriforme, le gris périaqueducal (PAG), l’amygdale, le noyau de la stria terminalis (BNST), le locus ceruleus (LC), le noyau endopiriforme, les noyaux du raphé, l’hippocampe, la substantia nigra et l’aire tegmentale ventrale (VTA). La localisation de la N/OFQ, évaluée par immunohistochimie, recoupe largement l’expression de l’ARNm de la PPNOC. La localisation de la N/OFQ est limitée à la BNST, l’amygdale, le thalamus, certaines régions corticales, le striatum, la substantia nigra, la VTA et l’hypothalamus [18]. La distribution plus limitée du peptide par rapport au récepteur suggère que le lieu de synthèse de la N/OFQ diffère en partie de son site d’action.

Conformément à sa localisation anatomique dans le cerveau, le système de récepteurs N/OFQ-NOP est impliqué dans différents processus physiologiques et motivationnels, notamment l’apprentissage et la mémoire, la douleur, l’anxiété, le stress, la dépression, la dépendance et les comportements d’ingestion. Par exemple, l’administration de N/OFQ dans la région dorsale de l’hippocampe altère l’apprentissage spatial, bien que cet effet ait été détecté à des doses très élevées du peptide, tandis que l’injection i.c.v. du peptide provoque un effet anxiolytique dans de nombreux paradigmes expérimentaux différents chez les rongeurs et induit une hyperphagie aiguë. En périphérie, la NOP est localisée dans la rate, le foie et le tractus gastro-intestinal, tandis que la N/OFQ est également présente dans les reins et les ovaires. La N/OFQ produit une vasodilatation, des effets chronotropes et inotropes négatifs, une inhibition de la motilité gastro-intestinale, une septicémie, une inflammation et des effets antitussifs.

Au fil des ans, un nombre considérable d’agents pharmacologiques qui activent ou bloquent le NOP ont été développés, permettant de caractériser le rôle biologique du système N/OFQ et d’évaluer son potentiel en tant que cible thérapeutique dans diverses maladies. Les agonistes et antagonistes non peptidiques des récepteurs NOP capables de traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) ont montré un bon profil de sécurité et de tolérance, bien que leur développement clinique ait été entravé par l’identification d’importants effets secondaires. Le premier agoniste du NOP à entrer dans les essais cliniques a été le SCH-486757, qui a été étudié comme agent antitussif. Le SCH-486757 a montré une plus grande efficacité que la codéine, un opioïde, dans le traitement de la toux [31]. Malheureusement, il a également produit une sédation significative et pour cette raison, son développement en tant qu’antitussif a été interrompu. Un autre exemple est représenté par le Ro 64-6198, un agoniste du NOP largement étudié dans des modèles précliniques. Le Ro 64-6198 a montré un profil anxiolytique significatif dans plusieurs paradigmes et espèces de rongeurs. Ce composé a également été utilisé pour étudier la modulation de la sensibilité à la douleur par le système de la nociceptine et son rôle dans l’abus de drogues. Cependant, malgré une bonne pénétration de la BHE, le développement clinique du Ro 64-6198 a été entravé par une faible biodisponibilité.

Les antagonistes de la NOP ont suscité l’intérêt en tant que cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de troubles psychiatriques et neurologiques tels que la dépression, la maladie de Parkinson, l’obésité, les troubles cognitifs associés à la schizophrénie, la toxicomanie et la douleur neuropathique. Par exemple, le LY2940094 (alias BTRX-246040), un antagoniste sélectif et puissant du NOP récemment développé par Eli Lilly, a terminé les essais cliniques de phase II pour le traitement du trouble dépressif majeur (TDM) et de la dépendance à l’alcool. Deux autres antagonistes du récepteur NOP, le MK-5757 et le JTC-801, sont entrés dans les essais cliniques pour traiter les symptômes de déficience cognitive associés à la schizophrénie et à la douleur neuropathique, respectivement (pour une revue, voir [39]). Des radioligands sélectifs comme le 11C-NOP-1A et le 18F-MK-0911 pour l’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) ont également été développés. Ces radioligands, adaptés aux études cliniques, permettront de quantifier la NOP dans le cerveau des patients psychiatriques et aideront à caractériser le rôle de la NOP dans les troubles mentaux.

Comme mentionné plus haut, l’activation du NOP atténue l’effet gratifiant des opiacés et d’autres drogues. Par conséquent, les médicaments qui activent simultanément le NOP en plus des récepteurs opioïdes canoniques (en particulier le MOP), ont le potentiel d’agir comme un analgésique avec un risque d’abus modéré. Sur la base de cette hypothèse, des programmes de recherche visant à caractériser les propriétés pharmacologiques des agonistes mixtes MOP/NOP ont attiré l’attention. Deux médicaments présentant ce profil pharmacologique mixte sont la buprénorphine et le cebranopadol. La buprénorphine est un agoniste partiel de la MOP/NOP et un antagoniste de la KOP/DOP. Elle est autorisée pour le traitement de la douleur chronique et de la dépendance à l’héroïne et apparaît comme un médicament prometteur pour traiter la dépendance à l’alcool et à la cocaïne. Grâce à cet effort de recherche, il a été récemment démontré que la buprénorphine réduisait la consommation de cocaïne par la co-activation des récepteurs NOP et MOP. Le cebranopadol est un analgésique opioïde, agoniste complet des récepteurs MOP, DOP et NOP et agoniste partiel du KOP, qui se lie préférentiellement au NOP et au MOP. Le cebranopadol a montré des propriétés anti-addictives et réduit l’auto-administration de cocaïne chez le rat. Comme pour la buprénorphine, l’effet du cebranopadol a été empêché par le blocage concomitant des récepteurs MOP et NOP. Dans l’ensemble, ces données démontrent que les agonistes bifonctionnels MOP/NOP ont des effets analgésiques mais un potentiel d’abus plus faible que les ligands sélectifs MOP classiques. En outre, ils présentent un potentiel thérapeutique dans le traitement de la toxicomanie.

Outre la douleur et la toxicomanie, le système des récepteurs N/OFQ-NOP est étroitement lié à la modulation de l’état d’esprit et de la réponse au stress. Dans la présente revue, nous fournissons une vue actualisée du rôle de ce système peptidergique dans la régulation des troubles liés au stress et des conditions psychiatriques telles que l’anxiété, la dépression, les troubles liés à la consommation de substances et les comportements alimentaires inadaptés. Le potentiel thérapeutique des agonistes et des antagonistes du NOP est systématiquement présenté.

2. Neurobiologie du système de récepteurs N/OFQ-NOP

La liaison de N/OFQ sur le récepteur NOP produit l’activation d’une signalisation Gi/o classique, conduisant à la dissociation de la protéine G en une sous-unité Gα et une Gβγ. La sous-unité Gα agit principalement en inhibant l’activité de l’adénylate cyclase et en réduisant ainsi les concentrations intracellulaires d’adénosine monophosphate cyclique (AMPc) et l’activité de la protéine kinase A. La sous-unité Gβγ active directement les canaux potassiques à redressement vers l’intérieur à médiation par les protéines G (Kir3) et inhibe les canaux calciques présynaptiques (Cav2.1, Cav2.2 et Cav2.3). De plus, la sous-unité Gβγ régule plusieurs cascades de kinases de signalisation intracellulaire, notamment la protéine kinase C (PKC), la phospholipase A (PLA) et C (PLC), et les kinases 1 et 2 régulées par le signal extracellulaire (ERK1/2). La modulation positive de la fonction du canal postsynaptique Kir3 génère une hyperpolarisation neuronale et une inhibition de l’excitation, tandis que le blocage des canaux calciques présynaptiques Cav2.x réduit la libération de neurotransmetteurs. Bien qu’il partage le même mécanisme d’action cellulaire que les récepteurs opioïdes classiques, le NOP diffère dans sa distribution anatomique, ce qui rend son rôle fonctionnel unique. Comme l’ont révélé plusieurs études in vitro et in vivo, dans pratiquement toutes les régions cérébrales examinées, ces effets produiraient une inhibition généralisée de la libération de neurotransmetteurs, notamment le glutamate, l’acide gamma-aminobutyrique (GABA), les monoamines centrales et les neuropeptides (voir la section suivante). Cependant, il convient de remarquer que l’expression des récepteurs NOP dans différents ensembles neuronaux au sein des mêmes régions cérébrales pourrait conduire à la désinhibition de leurs sorties en réponse à la N/OFQ. En outre, étant donné l’adaptabilité du système de récepteurs N/OFQ-NOP en réponse à des expériences pertinentes sur le plan comportemental, les effets nets de son activation/inactivation pourraient également être régulés par des facteurs physiologiques et pathologiques dépendant de l’état, tels que l’anxiété, les troubles de l’humeur et la toxicomanie. De manière cohérente, les données neuroanatomiques ont démontré une forte expression des récepteurs N/OFQ et NOP dans les régions cérébrales du système mésocorticolimbique, de l’amygdale étendue et de l’hypothalamus, qui sont connues pour leur rôle dans la régulation des comportements motivés, de la réponse au stress et de l’affection.

2.1 N/OFQ-NOP et le système de récompense mésocorticolimbique

Le système mésolimbique de la dopamine (DA, figure 1) est un acteur majeur dans la modulation des mécanismes de récompense et de renforcement. Une étape clé du traitement de la récompense consiste en l’activation des neurones DAergiques dans la VTA et la libération ultérieure de ce neurotransmetteur dans le noyau accumbens (NAc).

Figure 1. Représentation schématique de la relation entre le système N/OFQ-NOP et les autres neurocircuits du système mésocorticolimbique de la récompense. Cortex préfrontal (PFC) ; Nucleus Accumbens (NAc) ; Aire tegmentale ventrale (VTA).

Une des premières études impliquant le système de récepteurs N/OFQ-NOP dans la modulation de l’activité mésolimbique a été publiée quelques mois après la désorphanisation du système par Murphy et al. (1996). Dans cette étude, utilisant la microdialyse in vivo chez les rongeurs, les auteurs ont démontré que l’administration i.c.v. de N/OFQ diminue les concentrations extracellulaires de DA dans la NAc. Ces premiers résultats ont été confirmés par des expériences dans lesquelles la N/OFQ a été appliquée directement dans la VTA et dans lesquelles il a été démontré qu’une modulation directe des cellules DAergiques dans cette région est responsable de la réduction de la libération de DA dans la NAc. En conséquence, des enregistrements électrophysiologiques de tranches ont démontré une inhibition directe (insensible au TTX) de l’activité neuronale DAergique de la VTA induite par la perfusion de N/OFQ. Ces effets sont médiés par les récepteurs NOP et semblent dépendre de l’augmentation de la conductance du potassium. Ce mécanisme d’action conventionnel a été récemment remis en question dans une étude proposant la possibilité que la N/OFQ puisse atténuer la transmission DA par des mécanismes indirects impliquant la transmission GABA présynaptique [68]. Cependant, des expériences plus concluantes sont nécessaires pour soutenir cette hypothèse alternative. Ainsi, à l’heure actuelle, il est peu probable que les effets produits par la N/OFQ sur les neurones DAergiques de la VTA soient principalement médiés par une activation directe des récepteurs NOP situés dans ces cellules. En conséquence, une publication récente a démontré que les récepteurs NOP exprimés dans les neurones DAergiques de la VTA sont nécessaires et suffisants pour médier la réduction de la motivation pour le saccharose produite par le traitement avec l’agoniste NOP SCH221510, suggérant que la diminution du tonus DA produite par la N/OFQ dépend principalement des récepteurs NOP exprimés dans les cellules DAergiques de la VTA.

Les récepteurs NOP sont également exprimés dans les terminaux présynaptiques DAergiques et post-synaptiques dans le NAc, ce qui augmente encore la complexité des modulations des fonctions DA mésolimbiques par la N/OFQ. À ce niveau, le traitement par N/OFQ a entraîné une diminution de la phosphorylation de la tyrosine hydroxylase (TH), de la synthèse de la DA et de la signalisation du récepteur D1 de la DA postsynaptique. D’autre part, des études de microdialyse in vivo et de voltampérométrie cyclique à balayage rapide ex vivo ont révélé que l’application de N/OFQ dans la NAc a peu ou pas d’effets basaux sur l’accumulation et la libération de DA. Dans l’ensemble, ces données indiquent un rôle prédominant de la VTA dans la médiation des effets de la N/OFQ sur la libération de DA. Néanmoins, l’activation de la NOP dans la NAc a contrecarré l’augmentation de la concentration extracellulaire de DA produite par une exposition aiguë à la cocaïne, ce qui suggère que la N/OFQ pourrait exercer une modulation de la libération de DA en fonction de l’état, selon le taux d’activation du système.

L’activité inhibitrice généralisée de la N/OFQ sur la libération de DA a suscité l’intuition que le blocage des récepteurs augmenterait au contraire ses niveaux extracellulaires. Guidées par cette hypothèse, quelques études ont examiné l’effet du blocage de la NOP sur la transmission de l’AD.

Les premières preuves ont montré que l’antagonisme sélectif du NOP empêche l’inhibition de la DA provoquée par l’administration intracrânienne de N/OFQ. Il convient de noter que l’UFP-101, un antagoniste peptidique de la NOP, en plus de bloquer l’effet de la N/OFQ sur la libération de l’AD, a induit en soi une suppression légère mais durable de l’AD mésolimbique. En revanche, des études ultérieures ont montré que l’administration périphérique de J-113397, un autre antagoniste sélectif du NOP, augmentait également la libération de DA dans la NAc et l’activité neuronale DAergique de la VTA. Cependant, ces résultats doivent être évalués avec soin car les effets du J-113397 sur la libération de DA étaient également présents chez les souris knock-out du récepteur NOP (NOP-/-), ce qui suggère que cet effet est, au moins en partie, indépendant du récepteur NOP.

Enfin, dans une série d’études intéressantes, il a été signalé que le blocage des récepteurs NOP réduisait le glutamate et augmentait la libération de GABA dans la voie nigrostriatale. Sur la base de ces données, il est tentant d’émettre l’hypothèse que l’inhibition de la transmission DA mésolimbique par les agonistes NOP dépend de l’hyperpolarisation directe des neurones DAergiques de la VTA, médiée par les récepteurs NOP exprimés sur ces cellules. Alors que la réduction de la transmission DA par l’antagoniste NOP dépend de la suppression de l’inhibition N/OFQ sur la libération de GABA, l’augmentation subséquente de la transmission GABA résulte de l’hyperpolarisation des neurones DA de la VTA. Cette hypothèse heuristique implique que, dans des conditions physiologiques, il existe une inhibition tonique des neurones GABAergiques de la VTA par la N/OFQ. Cette inhibition tonique est supprimée par l’administration d’antagonistes de la N/OFQ. En revanche, en cas d’administration exogène d’agonistes, la transmission de la VTA est inhibée par l’activation des récepteurs NOP directement exprimés par les neurones DAergiques. Ce point de vue est corroboré par des données récentes montrant que la modulation de la recherche de récompense par les neurones de la VTA est contrôlée par l’activation du système N/OFQ en fonction de l’état.

2.2 N/OFQ et le système de stress extrahypothalamique

Le facteur de libération de la corticotrophine (CRF) est le principal médiateur du stress chez les mammifères. Lorsqu’il est libéré, il active l’axe HPA par la stimulation du CRF1R dans l’hypophyse antérieure, évoquant la sécrétion de l’hormone adrénocorticotrope (ACTH) et la production et la libération subséquentes de glucocorticoïdes par la glande surrénale. Cependant, le CRF agit également par le biais de circuits extra-hypothalamiques qui médient l’état affectif négatif et les troubles de l’humeur associés au stress et à la toxicomanie. En accord avec les rôles multiples de ce système, le CRF et les récepteurs CRF1 ont été identifiés dans plusieurs régions du cerveau. En effet, outre le noyau paraventriculaire de l’hypothalamus (PVN), une forte concentration de corps cellulaires contenant du CRF a été identifiée dans le néocortex, le thalamus et la VTA. Le CRF et le CRF1R sont également exprimés dans le noyau du lit de la stria terminalis (BNST) et dans le noyau central de l’amygdale (CeA) qui, avec l’enveloppe du NAc, forment l’amygdale étendue, un élément crucial du système de stress cérébral extrahypothalamique. Quelques études ont démontré que l’administration de N/OFQ provoque une réponse pro-stress en activant l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) (provoquant une augmentation de l’hormone adrénocorticotrophine et des niveaux de corticostérone dans le plasma). D’autre part, le N/OFQ exerce un antagonisme fonctionnel vis-à-vis du CRF extrahypothalamique et du CRF1R, exerçant des actions antistress et anxiolytiques.

Étant donné le rôle anxiolytique et anti-stress de la N/OFQ, une grande attention a été portée sur sa fonction dans la modulation des réseaux extrahypothalamiques (Figure 2). Des études ont démontré que les récepteurs N/OFQ et NOP sont fortement exprimés dans le CeA, et des micro-injections du peptide dans ce noyau ont diminué l’anxiété chez des rats naïfs et stressés. Plusieurs études analysant le mécanisme électrophysiologique par lequel la N/OFQ module l’activité de la CeA ont été publiées au cours des deux dernières décennies. En 2006, Roberto et Siggins ont démontré que la perfusion de N/OFQ diminuait la transmission du GABA dans les neurones de la CeA par un mécanisme d’action présynaptique. De même, le traitement par N/OFQ a également été lié à une réduction des entrées glutamatergiques dans les cellules de CeA. Ces effets étaient accompagnés d’une hyperpolarisation postsynaptique directe dans un sous-ensemble de neurones de CeA, ce qui est cohérent avec l’activation d’une conductance de potassium rectifiant vers l’intérieur. De façon intrigante, lorsque les enregistrements ont été dirigés sélectivement vers les neurones de l’amygdale centromédiane (CeM) projetant du gris périaqueducal (PAG), le pourcentage de neurones inhibés par N/OFQ a augmenté de façon spectaculaire, ce qui appuie l’hypothèse selon laquelle les agonistes NOP pourraient exercer leurs effets anxiolytiques en émoussant les sorties de l’amygdale. Le système de récepteurs N/OFQ-NOP est susceptible de s’adapter à la suite d’expériences comportementales pertinentes, telles que le stress ou la consommation de substances abusives. Par exemple, une exposition aiguë au stress de la défaite sociale a augmenté l’expression des récepteurs NOP mais pas celle de l’ARNm PPNOC dans l’amygdale chez les rats. En accord partiel, des rats exposés à un stress de contrainte aigu ont montré une augmentation des niveaux des ARNm N/OFQ et NOP dans l’amygdale. Ceci a été confirmé par des expériences électrophysiologiques en tranches qui ont montré une inhibition significativement plus importante, dépendante de la N/OFQ, de la signalisation GABAergique de la CeA chez les rats soumis à la contrainte par rapport aux contrôles. De façon cohérente avec l’augmentation de la NOP suite au stress, le traitement avec l’antagoniste de la NOP [Nphe1]-nociceptine(1-13)NH2, a potentialisé les entrées GABAergiques enregistrées à partir de la CeA de rats sous contrainte mais pas de rats témoins. De même, il a été démontré que les rats post-dépendants à l’alcool exprimaient une inhibition accrue des entrées GABAergiques de la CeA, mais pas des entrées glutamatergiques, après une exposition au N/OFQ. Cet ensemble de données suggère que le stress et la dépendance, en modifiant la force des différents composants du réseau, pourraient modifier les effets comportementaux globaux produits par l’exposition aux agonistes et antagonistes des récepteurs NOP.

Figure 2. Représentation schématique de la relation entre le système N/OFQ-NOP et les autres neurocircuits du système extrahypothalamique du stress. Cortex préfrontal (PFC) ; Nucléus de l’aire terminale (BNST) ; Noyau central de l’amygdale (CeA) ; Noyau baso-latéral de l’amygdale (BLA) ; Locus Coeruleus (LC) ; Noyau Raphé Dorsal (DRN).

La N/OFQ ne se lie pas aux récepteurs du CRF, mais plusieurs sources de données suggèrent qu’elle peut agir comme un antagoniste fonctionnel de la corticotrophine. Par exemple, des enregistrements électrophysiologiques ont montré que le N/OFQ abolit complètement l’augmentation dépendante du CRF de l’inhibition GABAergique du CeA par un mécanisme d’action médié par le NOP. Un autre site cérébral dans lequel l’interaction entre le CRF et la N/OFQ peut se produire est le BNST, où la micro-infusion de N/OFQ a bloqué les effets anxiogènes et/ou anorexigènes du CRF et du stress. Des expériences d’électrophysiologie ont également démontré que la N/OFQ réduisait le tir neuronal dans environ 50 % des neurones de la BNST antérieure, indépendamment de leur emplacement anatomique dorsal/ventral et du sous-type neuronal. Le complexe basolatéral de l’amygdale (BLA) est une troisième zone susceptible de médier les effets de type anxiolytique des agonistes du NOP. La BLA joue un rôle fondamental dans l’acquisition et l’expression de la peur conditionnée et une hyperactivation de la BLA a été liée à l’anxiété pathologique. Bien qu’il n’y ait pas de présence significative d’ARNm de N/OFQ, la BLA exprime l’ARNm du récepteur NOP et est ciblée par les fibres N/OFQ-positives. Des enregistrements électrophysiologiques effectués dans la partie latérale de la BLA ont démontré un mélange d’effets pré- et postsynaptiques médiés par la N/OFQ, entraînant une diminution de la libération de glutamate et de GABA accompagnée d’une inhibition postsynaptique directe de la grande majorité des neurones enregistrés.

Outre l’interaction avec le CRF dans l’amygdale étendue, la N/OFQ module également la libération de catécholamines qui sont connues pour jouer un rôle important dans les processus liés au stress. Par exemple, une diminution de la libération de norépinéphrine (NE) en réponse à l’application de N/OFQ a été régulièrement rapportée dans des tranches de cerveau néocortical et des synaptosomes. En conséquence, des enregistrements électrophysiologiques de tranches ont montré que la N/OFQ active une conductance potassique de redressement vers l’intérieur dans la grande majorité des cellules du locus coeruleus (LC), qui représentent la principale source de NE dans le cerveau. Ces résultats ont été confirmés et étendus par des études de microdialyse in vivo chez des rats éveillés qui ont signalé une diminution de la libération de NE dans le cortex préfrontal (PFC) et l’amygdale après des microinjections locales ou intra-LC de N/OFQ ou d’agonistes synthétiques du NOP. Plusieurs études in vitro et in vivo ont révélé que l’administration de N/OFQ atténuait également la libération de sérotonine (5-hydroxytryptamine, 5-HT). De plus, des enregistrements électrophysiologiques effectués dans le noyau du raphé dorsal (DRN), l’une des principales sources de neurones 5-HTergiques, ont révélé que la N/OFQ active les canaux potassiques de redressement vers l’intérieur et diminue le taux d’excitation des neurones 5-HTergiques putatifs [111,117,118]. Il convient de noter que les effets inhibiteurs de la N/OFQ sur la libération de 5-HT et l’activité neuronale du DRN ont été renforcés par une exposition aiguë au stress de la nage. Cet effet n’était pas médié par une modification de l’expression ou de l’affinité des récepteurs NOP, mais il était imité par le CRF et inhibé par l’antagonisme du CRF1R. Ces résultats indiquent que les effets inhibiteurs de la N/OFQ sur la neurotransmission de la 5-HT sont fortement régulés par le CRF. Des diminutions de l’activité 5-HT après administration locale de N/OFQ dans le NAc ont également été rapportées, indiquant un rôle fonctionnel des récepteurs NOP dans la modulation de la transmission 5-THergique dans ce noyau.
L’activité inhibitrice généralisée de la N/OFQ sur la libération des monoamines a suscité l’intuition que le blocage des récepteurs augmenterait plutôt leurs niveaux extracellulaires. Guidées par cette hypothèse, quelques études ont examiné l’effet du blocage du NOP sur la libération de DA, 5-HT et NE chez les rongeurs.

Les premières études ont montré que l’antagonisme sélectif de la NOP empêchait l’inhibition de la transmission catécholaminergique provoquée par l’administration intracrânienne de N/OFQ. De plus, en utilisant divers bloqueurs de NOP, il a été observé que l’antagonisme au niveau du récepteur de la N/OFQ augmentait la libération de plusieurs neurotransmetteurs. Par exemple, le traitement intrapéritonéal (i.p.) avec l’antagoniste NOP J-113397 (précédemment connu sous le nom de Composé B) a produit une augmentation significative de la libération de NE dans l’amygdale. Une augmentation de la libération de 5-HT dans le DRN a été observée après perfusion intra-DRN de l’antagoniste NOP [Nphe1]-nociceptin(1-13)NH2. Cet effet a été reproduit chez des rats stressés (mais pas non stressés) après exposition à l’antagoniste NOP UFP-101. Enfin, dans une série d’études intéressantes, il a été signalé que le blocage des récepteurs NOP réduisait le glutamate et augmentait la libération de GABA dans la voie nigrostriatale. Dans l’ensemble, ces résultats démontrent d’une part que le système N/OFQ joue un rôle inhibiteur tonique sur la transmission catécholaminergique et GABAergique. D’autre part, il est possible que le blocage des récepteurs puisse représenter une stratégie appropriée pour améliorer ces transmissions et éventuellement traiter des troubles psychiatriques, tels que la dépression et l’anxiété, qui sont étroitement associés à une dérégulation de la transmission catécholaminergique mésocorticolimbique. Il convient de noter que, dans une étude récente, il a été démontré que le LY2940094, un antagoniste très puissant et sélectif du NOP, bloque la capacité de l’alcool à stimuler la libération de DA dans la NAc. Dans l’ensemble, ces données suggèrent que le lien entre la N/OFQ et le stress peut être en partie lié à son antagonisme fonctionnel du CRF, mais qu’il peut aussi dépendre de sa capacité à moduler la transmission catécholaminergique.

2.3 La N/OFQ-NOP et le système de stress hypothalamique

En contradiction apparente avec les propriétés anti-stress de la N/OFQ extrahypothalamique, une littérature importante rapporte que la N/OFQ stimule des réponses biologiques de type stress dans l’hypothalamus (Figure 3). La N/OFQ et son récepteur sont fortement enrichis dans plusieurs zones hypothalamiques, y compris le PVN. Le PVN est considéré comme le principal intégrateur des signaux de stress et est impliqué dans la modulation de l’activité de l’axe HPA. L’administration de N/OFQ (i.c.v.) a été liée à une expression accrue de c-Fos dans le PVN, favorise l’activation de l’axe HPA et augmente les concentrations plasmatiques d’ACTH et de corticostérone chez des rats naïfs et légèrement stressés. L’administration de l’antagoniste sélectif de la NOP, l’UFP-101, n’a pas eu d’effet significatif sur la concentration plasmatique de corticostérone mais a complètement bloqué l’effet de la N/OFQ sur la libération de corticostérone. L’UFP-101 a également bloqué l’augmentation de l’ARNm du CRF et de l’ARNm de la POMC induite par la N/OFQ, indiquant que l’activation de l’axe HPA induite par la N/OFQ est médiée par les récepteurs NOP centraux. Dans d’autres études utilisant des procédures de stress léger chronique, il a été montré que l’administration répétée d’UFP-101 diminue également l’augmentation des niveaux de corticostérone sérique et l’anhédonie induites par le stress.

Figure 3. Représentation schématique de la relation entre le système N/OFQ-NOP et les autres neurocircuits de l’axe de stress HPA. Nucléus paraventriculaire de l’hypothalamus (PVN).

Il est important de noter que l’expression de la N/OFQ et des récepteurs NOP dans le cerveau est modifiée par l’exposition au stress, et que chez les rats exposés à des conditions de stress plus extrêmes, comme le stress aigu par contention, l’administration de N/OFQ n’a produit aucune modification des concentrations plasmatiques d’ACTH et de corticostérone. De façon intrigante, l’administration i.c.v. de l’antagoniste du récepteur NOP UFP-101 le matin était inefficace chez les rats non stressés, mais prolongeait de façon significative les élévations de corticostérone induites par un stress de contrainte aigu. Une interaction fonctionnelle entre la BNST et le système de stress hypothalamique a été proposée. En effet, les micro-injections intra-BNST de N/OFQ ont produit des concentrations plasmatiques accrues d’ACTH et de corticostérone. Cet effet était spécifique à la BNST, puisque les micro-injections intra-CeA de N/OFQ étaient inefficaces. Bien que hautement spéculative, une explication intrigante est que la N/OFQ pourrait favoriser la réponse au stress en réduisant au silence les signaux inhibiteurs que la BNST envoie toniquement au PVN. Les ARNm des récepteurs N/OFQ et NOP sont également enrichis dans le noyau suprachiasmatique de l’hypothalamus (SCN). Le SCN est considéré comme le régulateur principal de l’horloge circadienne animale, et son action modulatrice sur l’axe HPA est partiellement médiée par ses projections vers le PVN. En conséquence, les niveaux plasmatiques des hormones de stress présentent des fluctuations circadiennes. Il convient de noter que la N/OFQ augmente la conductance du potassium et réduit de manière présynaptique les entrées glutamatergiques et GABAergiques vers la grande majorité des neurones du SCN. Dans des préparations de tranches de cerveau, l’incubation avec l’agoniste hautement sélectif du NOP, le MT-7716, a diminué le taux de tir spontané des neurones du SCN. Ces résultats ont été confirmés par des expériences in vivo qui ont montré une diminution de l’activation de c-Fos induite par la photique dans les neurones du SNC après l’administration de N/OFQ. En outre, le traitement par N/OFQ chez le rat a inhibé ou stimulé le retard de phase induit par la lumière pendant la nuit ou le jour, respectivement. De même, chez les rats, l’administration d’UFP-101 a prolongé l’augmentation des niveaux plasmatiques de corticostérone après une exposition à un stress de contrainte aigu le matin, mais cet effet était absent le soir.

Dans l’ensemble, ces données ont stimulé l’hypothèse selon laquelle l’activation du NOP pourrait réguler l’axe HPA en partie par une altération des rythmes circadiens des animaux. Des études supplémentaires sont nécessaires pour vérifier ces hypothèses et pour mieux comprendre les interactions bidirectionnelles qui se produisent entre le stress et le système de récepteurs N/OFQ-NOP dans différentes situations physiopathologiques.

3. Rôle du système de récepteurs N/OFQ-NOP dans l’anxiété et les troubles de l’humeur

Les travaux précurseurs indiquant un rôle du système des récepteurs N/OFQ-NOP dans la modulation de l’anxiété ont été publiés en 1997, lorsque Jenck et ses collègues ont démontré que la perfusion i.c.v. de doses non sédatives de N/OFQ (0,1-0,3 nmol) induisait des effets de type anxiolytique chez les souris et les rats dans plusieurs paradigmes comportementaux, notamment le labyrinthe en croix élevé (EPM), le test de la boîte lumière-obscurité, le comportement exploratoire libre dans un environnement non familier et le test du conflit opérant. Cette découverte initiale a été reproduite dans des études ultérieures utilisant l’administration centrale de N/OFQ, ainsi que l’administration systémique d’agonistes synthétiques non peptidiques du NOP. À notre connaissance, seules deux études ont rapporté des résultats contrastant avec l’effet anxiolytique des agonistes du N/OFQ et du NOP. Ces études ont montré que l’administration de N/OFQ par voie i.c.v. (0,01, 0,1, 1,0 nmol), par voie intra-BNST (1,0 nmol) et par voie intra-amygdalienne (0,1, 1,0 nmol) induisait des comportements de type anxieux testés dans les tests de champ libre, de labyrinthe en croix élevé et de néophobie dans l’obscurité et la lumière. Il faut cependant tenir compte du fait que la N/OFQ entraîne une altération des capacités motrices à partir de 0,1 nmol i.c.v.. L’effet moteur de la N/OFQ est biphasique, il est stimulant à de très faibles concentrations (005-0,05 nmol) mais il est inhibiteur à des concentrations plus élevées. Il est donc possible que, suite à l’administration de N/OFQ, la moindre propension des animaux à explorer les labyrinthes utilisés pour les tests d’anxiété soit secondaire à une altération de leurs capacités motrices. Si cette interprétation peut expliquer l’effet anxiogène après l’administration de 1,0 nmol de N/OFQ dans le test EPM, il est plus difficile de comprendre l’effet pro-anxiété du peptide à la dose de 0,01 nmol dans la boîte lumière/obscurité. Pour interpréter ce dernier résultat, les auteurs ont suggéré que l’administration de N/OFQ pourrait exercer des effets différents sur l’anxiété en fonction du statut basal d’anxiété de l’animal et du degré de stress des conditions de test au moment de l’administration de N/OFQ. En accord avec ce point de vue, il a été démontré que les propriétés anxiolytiques de la N/OFQ étaient renforcées chez les rats soumis à des expériences stressantes. Par exemple, dans une étude où la N/OFQ a été administrée dans la CeA, elle a exercé des effets anxiolytiques chez des rats stressés mais pas chez des rats non stressés.

Le système N/OFQ-NOP a également été impliqué dans le syndrome de stress post-traumatique (PTSD). Dans une étude translationnelle, les symptômes du PTSD chez les patients ayant subi un traumatisme pendant l’enfance ont été associés à un polymorphisme nucléotidique unique (SNP) dans le gène du récepteur NOP. En conséquence, les souris exposées au test de conditionnement à la peur, un modèle de PTSD, ont montré une augmentation de l’expression du gène du récepteur NOP dans l’amygdale, tandis que le traitement intra-amygdalien avec l’agoniste sélectif NOP SR-8993 a bloqué la consolidation du souvenir de la peur. Dans la lignée de ce rapport, une étude TEP utilisant le radioligand 11C-NOP-1A a rapporté une augmentation de la liaison des récepteurs NOP chez les étudiantes exposées à des abus sexuels, suggérant une contribution cruciale du système de récepteurs N/OFQ-NOP dans la modulation des symptômes anxieux qui suivent un événement traumatique. Enfin, une expression accrue de N/OFQ a été observée dans l’hippocampe et le gyrus denté de rats soumis à un stress de contention et de défaite sociale. Dans l’ensemble, ces résultats soutiennent l’implication du système N/OFQ-NOP dans la mémoire et l’aspect émotionnel des événements traumatiques associés au PTSD. Une interprétation plausible est que l’expression ou l’activité accrue du système N/OFQ-NOP est un changement adaptatif visant à contrer l’émergence des symptômes du PTSD. D’autre part, la possibilité que la facilitation de la transmission N/OFQ-NOP contribue à l’émergence des signes du PTSD doit également être envisagée. Par exemple, dans la même étude TEP mentionnée ci-dessus, il a été constaté que des niveaux plus faibles de récepteurs NOP dans le cerveau sont associés à des symptômes moins sévères de PTSD. Dans l’ensemble, ces données indiquent que la transmission N/OFQ-NOP est nécessaire pour inhiber le développement d’un état anxieux, ce qui est corroboré par des études menées sur des animaux knock-out pour les récepteurs NOP. Les souris N/OFQ knockout (-/-) et NOP-/- présentent des niveaux d’anxiété innée plus élevés que leurs congénères de type sauvage dans plusieurs tests et les rats NOP-/- présentent un phénotype de type anxiété dans l’EPM tout en montrant une mobilité intacte, ce qui indique que l’ablation de la signalisation N/OFQ-NOP est associée à une anxiété généralisée anormale mais n’altère pas l’activité locomotrice. Dans l’ensemble, les preuves discutées jusqu’à présent indiquent que la signalisation N/OFQ-NOP est nécessaire pour moduler l’anxiété et que, à deux exceptions près, l’agonisme du NOP induit des effets anxiolytiques.

L’antagoniste du récepteur NOP UFP-101 (10 nmol, i.c.v.) contrecarre l’effet anxiolytique du N/OFQ (0,5-10 nmol, i.c.v.) dans l’EPM sans modifier le comportement anxieux en soi, alors qu’il a montré des propriétés anxiolytiques dans le labyrinthe en T élevé dans la gamme 1-10 nmol (i.c.v.) d’une manière inverse dose/dépendante. Le LY2940094 a réduit le gel dans le test de conditionnement à la peur chez la souris, mais n’a pas réussi à induire des effets de type anxiolytique dans d’autres tests comportementaux, tels que la réponse émotionnelle conditionnée chez le rat, le test des quatre assiettes chez la souris, l’alimentation supprimée par la nouveauté chez le rat, l’enfouissement de marbre chez la souris. Plus récemment, dans un modèle de chocs électriques inéluctables au pied, l’antagoniste NOP SB-612111 (0,1, 1,0, 10,0 mg/kg, i.p.) a inversé les comportements de type anxiété induits par l’impuissance, alors qu’il a augmenté les niveaux d’anxiété chez les souris non impuissantes et qu’il était inefficace chez les animaux non stressés testés dans l’EPM. Enfin, l’administration aiguë d’un autre antagoniste de la NOP, JC-113397 (7,5, 20,0 mg/kg, i.p.) a inversé l’anxiété induite par l’exposition à un prédateur (chat) chez le rat. Dans l’ensemble, ces données démontrent que les antagonistes de la NOP peuvent exercer des effets de type anxiolytique, mais ces propriétés anxiolytiques des antagonistes de la NOP n’apparaissent que dans des conditions de stress.

Des preuves à l’appui d’un rôle du système de récepteurs N/OFQ-NOP dans la dépression ont également été publiées. Les patients chez qui on a diagnostiqué une dépression post-partum, un trouble dépressif majeur (TDM) et un trouble bipolaire présentaient des taux plasmatiques accrus de N/OFQ. Cependant, lors d’études précliniques, on a constaté que ni la N/OFQ ni les agonistes synthétiques des récepteurs NOP n’affectaient le comportement dépressif. Pourtant, les rats NOP-/- expriment un comportement antidépressif, ce qui suggère que la diminution de la signalisation N/OFQ-NOP pourrait avoir des effets antidépressifs. En effet, le blocage du récepteur NOP a montré des effets antidépresseurs lorsqu’il a été testé dans diverses études précliniques et cliniques liées à la dépression. La première preuve d’un effet antidépresseur de l’antagonisme du récepteur NOP a été publiée en 2002. Dans cette étude, les antagonistes peptidergiques du NOP [Nphe1]N/OFQ(1-13)-NH2 (25-50 nmol, i.c.v.) et non peptidergiques J-113397 (20 mg/kg, i.p.) ont réduit le temps d’immobilité dans le test de la nage forcée chez les souris. Par la suite, des résultats cohérents ont été obtenus en testant trois antagonistes différents des récepteurs NOP, le SB-612111, l’UFP-101 et le LY2940094, dans des tests de nage forcée et de suspension de la queue chez la souris et le rat. De plus, l’administration chronique d’UFP-101 (5,0, 10, 20 nmol, i.c.v.) a permis d’atténuer les comportements de type dépressif induits par un modèle de dépression basé sur un stress léger chronique (CMS), avec des résultats comparables à ceux d’autres antidépresseurs, comme la fluoxétine et l’imipramine. L’efficacité des antagonistes des récepteurs NOP comme antidépresseurs a également été démontrée dans d’autres modèles de dépression. Le SB-612111 (10 mg/kg, i.p.) et l’UFP-101 (1,0-10 nmol, i.c.v.) ont atténué les symptômes de type dépressif dans le modèle d’impuissance apprise de la souris. De plus, l’UFP-101 (10 nmol, i.c.v.) et le SB-612111 (10 mg/kg, i.p.) ont inversé les comportements de type dépressif induits par le lipopolysaccharide (LPS) chez les souris soumises au test de suspension de la queue. De même, lorsque le LPS a été injecté à des souris NOP knockout (NOP-/-), il n’a pas provoqué d’effets dépressifs, alors qu’il a nettement augmenté le temps d’immobilité chez les souris de type sauvage. Il convient de noter qu’il a été démontré que l’effet antidépresseur de l’antagonisme des récepteurs NOP se traduit chez l’homme par un diagnostic de trouble dépressif majeur (TDM). Dans un essai en double aveugle contrôlé par placebo, un traitement de 8 semaines par LY2940094 (40 mg/jour) a réduit de manière significative les symptômes dépressifs mesurés par l’échelle d’évaluation de la dépression de GRID-Hamilton. En résumé, les résultats précliniques et cliniques soutiennent un rôle du système des récepteurs N/OFQ-NOP dans la dépression et indiquent que le traitement avec des antagonistes des récepteurs NOP peut être une stratégie efficace pour traiter les troubles dépressifs et de l’humeur.

Il est intéressant de noter que les antagonistes des récepteurs NOP ont montré des propriétés à la fois antidépressives et anxiolytiques, et qu’en tant qu’anxiolytiques, ils ne sont efficaces que dans les tests dans lesquels l’anxiété est mesurée par l’absence d’un comportement d’adaptation induit par un facteur de stress. Ceci est similaire au modèle de dépression chez les rongeurs, dans lequel le comportement de type dépressif est également mesuré par l’absence de comportement d’adaptation induit par une condition stressante et/ou frustrante (par exemple, l’immobilité dans le test de natation forcée et le test de suspension de la queue). Cela suggère que les effets de type anxiolytique des antagonistes de la NOP pourraient découler de leurs propriétés antidépressives. En effet, il a été démontré que, comme les antagonistes de la NOP, les antidépresseurs réduisent le comportement anxieux dans le test de conditionnement à la peur et dans le labyrinthe en T surélevé, mais pas dans l’EPM. Par conséquent, il est possible que les effets de type anxiolytique des antagonistes de la NOP découlent de leurs propriétés antidépressives.

En conclusion, un double rôle du système de récepteurs N/OFQ-NOP dans la modulation de l’anxiété et de la dépression est ressorti des études précliniques et cliniques. L’activation du récepteur NOP entraîne une réduction de la réponse anxieuse, tandis que son blocage provoque des effets de type antidépresseur. Compte tenu de l’efficacité limitée des traitements actuels de l’anxiété et des troubles de l’humeur, le système de récepteurs N/OFQ-NOP représente une nouvelle cible pharmacologique intéressante pour le traitement de plusieurs troubles liés à l’humeur, notamment l’anxiété, la dépression et le syndrome de stress post-traumatique (PTSD).

4. Rôle du système de récepteurs N/OFQ-NOP dans l’interaction entre le stress et la toxicomanie

La N/OFQ et le récepteur NOP sont distribués dans les zones du cerveau qui modulent la motivation et le stress, ce qui en fait des composants clés des neurocircuits de la dépendance. Grâce à sa large distribution, le système N/OFQ-NOP joue un rôle dans les propriétés de renforcement primaire des drogues d’abus et leur interaction avec le système de stress. Des études TEP ont révélé une expression accrue du système NOP dans les zones du cerveau liées au stress et à la motivation chez les cocaïnomanes mais pas chez les alcooliques humains. Cependant, l’hypométhylation du récepteur NOP a été associée à une exposition accrue au stress psychosocial et à une fréquence plus élevée d’épisodes de consommation excessive d’alcool chez les adolescents. En outre, une diminution de l’expression des récepteurs PPNOC et NOP a été signalée dans la CeA et l’hippocampe de cerveaux post-mortem d’alcooliques humains. Ces données indiquent un rôle du système N/OFQ-NOP dans l’interaction entre le stress et la dépendance. Nous nous concentrerons ici sur cet aspect spécifique du rôle du système de récepteurs N/OFQ-NOP dans l’addiction ; pour une revue plus générale et complète du rôle du système N/OFQ-NOP dans l’addiction, le lecteur peut se référer à.

Comme pour les drogues, les neuropeptides et les hormones liés au stress ciblent le système mésolimbique et, comme pour les drogues, renforcent la transmission dopaminergique. Cela explique le rôle du stress dans les propriétés de renforcement des drogues et dans le développement de la toxicomanie. En effet, il a été démontré que l’exposition au stress facilite l’initiation et l’escalade de l’auto-administration de drogues et augmente la vulnérabilité à la dépendance. Par conséquent, les propriétés anti-stress du N/OFQ et la distribution des récepteurs NOP suggèrent que l’activation de ce système par des agonistes diminuerait l’auto-administration de drogues. Conformément à cette hypothèse, l’injection i.c.v. de N/OFQ a atténué l’auto-administration d’alcool chez des rats Marchigian Sardinian préférant l’alcool (msP) ; une lignée génétiquement sélectionnée pour sa préférence élevée pour l’alcool et présentant une anxiété élevée innée et une réponse élevée au stress, qui consomme de grandes quantités d’alcool pour atténuer son état affectif négatif inné [187,188]. Dans un article de suivi, le même groupe a confirmé que la N/OFQ atténuait la consommation d’alcool chez les rats MsP alors qu’elle était inefficace chez les rats Wistar sans préférence. Les rats MsP ont montré une augmentation de l’expression des récepteurs N/OFQ et NOP et de la liaison ligand-récepteur dans l’amygdale et ont trouvé que le site d’action du N/OFQ était le CeA. De plus, la consommation chronique intermittente d’éthanol a normalisé la surexpression amygdalienne des gènes PPNOC et NOP chez les rats msP au niveau Wistar. Confirmant le rôle central de la N/OFQ dans la médiation de l’interaction entre le stress et l’alcool dans la CeA, il a été démontré que la N/OFQ inversait les potentiels post-synaptiques inhibiteurs (IPSP) médiés par le CRF dans des tranches de CeA de rats naïfs et intoxiqués à l’éthanol. La N/OFQ a également atténué l’expression des signes psychologiques et physiques du sevrage alcoolique, un phénomène conduisant à l’intoxication par l’alcool médié par les neurocircuits pivotés dans la CeA. En accord avec la livraison exogène du neuropeptide, l’administration périphérique de l’agoniste NOP MT-7716 a réduit la consommation d’alcool chez les rats msP pendant deux semaines de traitement sans signe de tolérance et l’effet a persisté pendant une semaine supplémentaire après l’arrêt du traitement. Là encore, comme pour le N/OFQ, le MT-7716 n’a pas affecté la consommation d’alcool chez les rats Wistars non dépendants, mais il a été efficace chez les animaux post-dépendants. Cependant, un autre agoniste de la NOP, le SR-8993, a pu réduire l’auto-administration et la motivation pour l’alcool, ainsi que la réintégration induite par la yohimbine chez des rats Wistars non dépendants. Les données sur l’auto-administration d’alcool ont récemment été mises en parallèle avec celles sur la cocaïne. Nous avons démontré que l’agoniste NOP Ro64-6198 réduisait l’auto-administration progressive de cocaïne chez les rats msP mais pas chez les rats Wistar, tandis que Cippitelli et ses collègues ont démontré qu’un autre agoniste NOP, AT-312, réduisait l’auto-administration progressive de cocaïne et le point de consigne hédonique de la cocaïne chez les rats Sprague Dawley.

Le stress est un déterminant majeur de la rechute chez les toxicomanes humains. La rechute induite par le stress est modélisée dans des études précliniques par un choc électrique au pied ou par une réintégration de la recherche de drogue induite par la yohimbine. L’activation des récepteurs NOP par injection i.c.v. de N/OFQ a empêché la réintégration de la recherche d’éthanol, mais pas de cocaïne, induite par le choc du pied, tandis que l’agoniste NOP MT-7716 a bloqué la réintégration induite par le choc du pied exclusivement chez les rats post-dépendants. L’activation des récepteurs NOP par des agonistes synthétiques a bloqué la réintégration de la recherche d’alcool induite par la yohimbine à la fois chez les Wistars outbred et chez les rats msP.

Ces publications indiquent que les agonistes de la N/OFQ et de la NOP réduisent l’auto-administration et la recherche de drogues en stimulant la transmission de la NOP. Cependant, des résultats inattendus obtenus récemment avec des rats NOP-/- ont mis en doute cette interprétation. Ces animaux, exprimant un NOP non fonctionnel, contrairement aux attentes, ont montré une réduction de l’auto-administration et de la motivation pour l’alcool, la cocaïne et l’héroïne, suggérant que la transmission des récepteurs NOP est nécessaire pour maintenir l’auto-administration de drogues. Conformément aux résultats obtenus chez les rats knock-out NOP, l’antagoniste NOP LY2940094 a empêché la prise d’alcool, la motivation et la réintégration induite par la yohimbine chez les rats msP et Indiana (P) préférant l’alcool ; le site d’action de l’antagonisme NOP étant la CeA et la VTA, comme vérifié avec LY2817412. Le LY2940094 s’est également avéré efficace lors de tests cliniques, où il a réduit les symptômes dépressifs chez les patients souffrant de troubles dépressifs majeurs et chez les gros buveurs d’alcool. Cela indique que les agonistes et les antagonistes de la NOP diminuent la consommation et la recherche de drogues et que le mécanisme d’action de la N/OFQ-NOP n’est pas aussi simple qu’on le pensait initialement. Il est possible que les agonistes et les antagonistes de la NOP agissent par le biais de microcircuits différents, mais cela est peu probable étant donné notre récent rapport selon lequel le LY2817412 diminue la consommation d’alcool par le biais du CeA, le même site d’action de la N/OFQ. Cependant, étant donné qu’aucune donnée n’est disponible à l’heure actuelle sur l’effet intra-VTA des agonistes NOP sur l’absorption de drogues et que le LY2817412 a également agi par la VTA, cette hypothèse ne peut être complètement exclue. Une autre hypothèse est que les agonistes NOP fonctionnent comme des antagonistes fonctionnels. Outre Gi/o, la liaison de N/OFQ à NOP active la voie β-arrestine 2 favorisant l’internalisation du récepteur. On peut donc émettre l’hypothèse que les agonistes NOP peuvent agir comme des antagonistes fonctionnels en favorisant la désensibilisation du récepteur. En conséquence, seuls les agonistes NOP montrant une activité sur la voie de la β-arrestine 2 exercent des effets anxiolytiques. Cela correspondrait à l’effet des agonistes NOP sur la consommation d’alcool chez les rats préférant l’alcool, qui boivent de l’alcool pour soulager leur anxiété élevée innée, et serait cohérent avec nos résultats récents montrant que LY2817412 bloque la consommation d’alcool chez les rats msP par le biais du CeA.

5. Rôle du système N/OFQ-NOP dans la régulation de l’alimentation et des troubles liés à l’alimentation

La N/OFQ et son récepteur font partie d’un réseau neuronal complexe qui régule le comportement de consommation, par le biais d’une interaction avec plusieurs autres systèmes neuropeptidergiques. Les récepteurs N/OFQ et NOP sont largement distribués dans le cerveau du rat, y compris dans les zones associées au comportement alimentaire et à l’équilibre énergétique. L’agonisme du NOP régule l’activité des neurones dans ces sites, affectant l’activité de plusieurs autres neurotransmetteurs impliqués dans la régulation de l’alimentation. De plus, en considérant les points communs importants entre les troubles alimentaires et l’abus de drogues et le rôle du système N/OFQ-NOP dans la modulation des comportements motivés (voir paragraphes ci-dessus), il est concevable que la fonction du système N/OFQ-NOP ne soit pas limitée à la régulation métabolique de l’alimentation et à l’induction d’antioxydants endogènes dans certaines conditions, comme le diabète sucré. En effet, il joue un rôle dans la motivation pour la nourriture, contribuant peut-être à l’étiopathologie des troubles alimentaires.

En 1996, Pomonis et al. ont rapporté que l’administration centrale de N/OFQ favorise la prise alimentaire chez les rongeurs, et les injections intra-hypothalamiques du noyau arqué (ARC) se sont révélées être les plus puissantes pour induire une hyperphagie. Plus tard, il a été démontré que cet effet hyperphagique était durable et robuste chez les rats soumis à un régime alimentaire normal, ou à un régime modérément riche en graisses (HFD). De plus, chez les souris, l’administration chronique par voie i.c.v. a augmenté la prise alimentaire et le poids corporel, en particulier chez les animaux soumis à un régime alimentaire riche en graisses. Une étude électrophysiologique des neurones VMN a observé que le N/OFQ, par l’activation du courant de potassium à redressement interne (GIRK), inhibait les neurones VMN exprimant le récepteur de la leptine, ce qui entraînerait une suppression de leur production anorexigène.

Récemment, l’effet hyperphagique de N/OFQ a été associé à l’inhibition de l’activité neuronale critique, telle que la neurotransmission au niveau des synapses impliquant les neurones POMC de l’ARC et les neurones du facteur stéroïdogène (SF)-1 dans le VMN, en particulier chez les mâles et en condition de HFD (voir détails dans. A noter que cette neurotransmission anorexigène est impliquée dans la modulation de l’équilibre énergétique homéostatique car, si elle est activée, elle atténue la prise alimentaire et améliore la dépense énergétique. Il est remarquable qu’une longue exposition à l’HFD augmente également l’excitabilité des neurones N/OFQ de l’ARC, conduisant à une sensibilité accrue des synapses VMN SF-1/ARC POMC à l’action inhibitrice du N/OFQ et donc à une surconsommation significative.

Des travaux antérieurs ont également montré qu’à des doses orexigènes de N/OFQ, la température corporelle était significativement diminuée pendant au moins une heure après l’injection intrahypothalamique. Cet effet a été attribué à la capacité du peptide à moduler l’activité des neurones sensibles à la chaleur dans la zone préoptique de l’hypothalamus antérieur. Compte tenu de la stimulation concomitante du comportement de consommation et de la diminution de la température corporelle, il a été suggéré que la N/OFQ agit comme un neuropeptide « anabolique » qui régule l’équilibre énergétique.

En réponse à des restrictions alimentaires répétées, l’expression des transcriptions des récepteurs N/OFQ et NOP est significativement régulée à la baisse dans le BNST et augmentée dans l’hypothalamus ventromédial et dans la VTA. L’effet orexigène de la N/OFQ est accru après des épisodes de restriction alimentaire. Il est intéressant de noter que l’administration centrale de N/OFQ stimule l’expression de c-Fos, un marqueur d’activation neuronale, dans le PVN et dans des sites extrahypothalamiques comme le tractus solitaire, le CeA, le noyau septal latéral et le noyau habénulaire. Les expériences sur le C-Fos ont également montré que l’administration intracrânienne de N/OFQ réduisait l’activation des neurones à ocytocine dans le PVN et des cellules de l’hormone α-mélanocyte-stimulante (α-MSH) dans l’ARC.

L’ensemble de ces résultats suggère d’une part que la fonction du N/OFQ est modulée par les conditions d’alimentation et indique d’autre part que les effets orexigènes du peptide sont probablement liés à l’inhibition des signaux de satiété hypothalamiques tels que ceux médiés par les systèmes de l’ocytocine et de l’α-MSH. L’ocytocine, une hormone neuropeptidique hypophysaire largement exprimée dans le PVN, est un important médiateur anorexigène lié à la régulation de l’apport calorique, de la vidange gastrique et, comme cela a été découvert récemment, impliqué dans la modulation de la frénésie alimentaire. L’α-MSH est au contraire un neuropeptide anorexigène, synthétisé par des neurones situés dans la partie latérale de l’ARC, qui favorise la cessation de l’alimentation induite par la satiété et augmente la dépense énergétique.

De plus, la N/OFQ pourrait induire une hyperphagie en inhibant le transcrit endogène régulé par la cocaïne et les amphétamines (CART), qui est un autre peptide anorexigène également régulé par la leptine. Au-delà de la modulation de ces mécanismes hypothalamiques, la N/OFQ module l’activité des neurones 5-HT dans le DRN (voir ci-dessus), ce qui peut également modifier les réponses alimentaires. La stimulation de la transmission de 5-HT diminue la prise alimentaire chez les animaux et des médicaments agissant comme agonistes de ce système ont été proposés pour le traitement de la prise de poids et de l’obésité.

Une autre possibilité est que les effets orexigènes de la N/OFQ dépendent de l’augmentation de la motivation pour la nourriture médiée par des mécanismes liés à la récompense. Cette autre hypothèse est en partie soutenue par une étude récente très élégante démontrant que les propriétés de renforcement et de récompense de la prise d’aliments hautement appétissants (HPF) sont liées à l’activité des cellules exprimant le transcrit de la N/OFQ dans la CeA.

Récemment, en utilisant un modèle préclinique de comportement alimentaire de type frénésie alimentaire chez des rats femelles, déclenché par un régime yo-yo et le stress, il a été observé qu’à de faibles doses (0,5 nmol/rat, i.c.v.) de N/OFQ réduisait sélectivement la prise d’aliments hautement appétissants [222]. Cependant, à une dose plus élevée (1 nmol/rat, i.c.v.), la consommation d’HPF a augmenté, suite à des restrictions alimentaires et des modifications épigénétiques des systèmes N/OFQ et CRF ont été détectées chez des rats souffrant d’hyperphagie boulimique. Notamment, des études sur l’hyperphagie boulimique chez les rongeurs ont également été menées pour tester l’effet du LY2940094 et du SB 612111, deux antagonistes sélectifs des récepteurs NOP. Les résultats ont montré que les deux molécules réduisaient de façon marquée la consommation de HPF dans des modèles de rongeurs, alors que la consommation basale de nourriture en chow n’est pas affectée par l’antagonisme NOP. De manière cohérente, comme mentionné ci-dessus, les neurones exprimant le PNOC dans l’ARC se sont révélés être activés par le HFD et inhiber les neurones POMC anorexigènes, entraînant une hyperphagie. En conséquence, la N/OFQ injectée dans l’ARC exacerbe l’épisode d’hyperphagie boulimique lors d’un régime riche en aliments. En revanche, l’administration de N/OFQ dans la VTA réduit l’hyperphagie boulimique, en inhibant les neurones dopaminergiques A10 codant pour la récompense, chez les hommes obèses mais non maigres, et chez les femmes maigres et obèses. Ces résultats suggèrent que les actions spécifiques à la VTA de la N/OFQ sont influencées par le régime alimentaire et le sexe. De même que pour le système N/OFQ-NOP, de nombreuses preuves suggèrent des différences entre les sexes dans d’autres mécanismes de signalisation orexigènes impliqués dans l’hyperphagie boulimique, comme ceux qui dépendent du peptide-3 de la famille de la relaxine et des récepteurs de l’orexine-1. Cela n’est pas surprenant si l’on considère que le dimorphisme sexuel a été décrit dans le comportement d’hyperphagie boulimique tant chez l’homme que chez l’animal. À la lumière du rôle complexe de N/OFQ dans la régulation de l’alimentation, et sur la base des connaissances actuelles, il est difficile de fournir une interprétation sans ambiguïté de l’effet de NOP sur les crises de boulimie.

Néanmoins, il est utile de rappeler la forte association entre l’obésité, les troubles alimentaires et la dépression. Par conséquent, compte tenu des propriétés antidépressives des antagonistes de la NOP, il est tentant de spéculer qu’ils peuvent non seulement agir directement en bloquant l’effet orexigène de la N/OFQ mais aussi atténuer indirectement les symptômes des troubles alimentaires en soulageant l’affect négatif (c’est-à-dire les symptômes de type dépressif). À cet égard, il convient de mentionner que la fluoxétine, un antidépresseur agissant comme un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS), est efficace pour atténuer l’envie de manger des glucides, la boulimie et les attitudes alimentaires pathologiques chez l’homme et l’hyperphagie boulimique chez les rongeurs.

6. Remarques finales

Des preuves indiquent que le système de récepteurs N/OFQ-NOP joue un rôle important dans la modulation du stress, de l’humeur et de la motivation. Les trois principales actions modulatrices de la N/OFQ sont : l’antagonisme fonctionnel vis-à-vis de la transmission médiée par le CRF au niveau des sites extrahypothalamiques ; la modulation de l’activité de l’axe HPA et le contrôle de la transmission catécholaminergique au sein du système mésolimbique. Grâce à son rôle de modulateur du stress, le système N/OFQ-NOP est devenu une cible thérapeutique potentielle pour traiter les troubles psychiatriques associés au stress. Par exemple, des preuves cliniques soutenant l’efficacité des antagonistes NOP dans la dépression ont été obtenues. D’autre part, de nombreuses données précliniques soutiennent l’efficacité des agonistes NOP dans le traitement de l’anxiété et de la rechute induite par le stress dans la recherche de drogues dans des modèles animaux de troubles liés à l’utilisation de substances. Le potentiel thérapeutique des agonistes NOP dans le traitement de la toxicomanie est corroboré par le fait que le système de récepteurs N/OFQ-NOP module également la transmission de la dopamine mésolimbique, agissant comme un signal d’arrêt de la récompense, réduisant ainsi la consommation de drogues. Notamment, des données récentes indiquent que la consommation de ces substances est également réduite après blocage du système NOP, suggérant un rôle complexe du système N/OFQ-NOP dans l’abus de drogues. Enfin, ce système peptidergique semble jouer un rôle complexe dans l’alimentation et il est possible que les troubles du comportement alimentaire tels que la boulimie et l’hyperphagie soient liés à son dérèglement. À cet égard, les données précliniques soutiennent le potentiel thérapeutique de l’antagonisme NOP.

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