Luoma, J. B., Chwyl, C., Bathje, G. J., Davis, A. K., & Lancelotta, R. (2020). A meta-analysis of placebo-controlled trials of psychedelic-assisted therapy. Journal of Psychoactive Drugs, 52(4), 289-299.
Abstract
Après une interruption de deux décennies au cours de laquelle la recherche sur les psychédéliques a été essentiellement stoppée, des essais cliniques contrôlés par placebo sur la thérapie assistée par les psychédéliques pour les problèmes de santé mentale ont commencé à être publiés. Nous avons identifié neuf essais cliniques randomisés, contrôlés par placebo, de thérapie assistée par des psychédéliques, publiés depuis 1994. Les études ont porté sur la psilocybine, le LSD (diéthylamide de l’acide lysergique), l’ayahuasca (qui contient une combinaison de N,N-diméthyltryptamine et d’alcaloïdes inhibiteurs de la monoamine oxydase harmala) et la MDMA (3,4-méthylènedioxyméthamphétamine). Nous avons comparé la différence moyenne standardisée entre le groupe expérimental et le groupe de contrôle placebo au niveau du critère d’évaluation principal. Les résultats ont indiqué une taille d’effet moyenne significative entre les groupes de 1,21 (Hedges g), ce qui est plus important que la taille d’effet typique trouvée dans les essais d’interventions psychopharmacologiques ou psychothérapeutiques. Pour les trois études qui ont maintenu un contrôle placebo jusqu’à l’évaluation de suivi, les effets se sont généralement maintenus au moment du suivi. Dans l’ensemble, les analyses soutiennent l’efficacité de la thérapie psychédélique assistée dans quatre conditions de santé mentale – le syndrome de stress post-traumatique, l’anxiété/dépression associée à une maladie potentiellement mortelle, la dépression unipolaire et l’anxiété sociale chez les adultes autistes. Bien que la qualité des études soit élevée, nous avons identifié plusieurs domaines à améliorer en ce qui concerne la conduite et le compte-rendu des essais. Des essais de plus grande envergure avec des échantillons plus diversifiés sont nécessaires pour examiner les modérateurs et médiateurs possibles des effets, et pour établir si les effets se maintiennent dans le temps.
Introduction
La recherche clinique sur les psychédéliques classiques, principalement le LSD (diéthylamide de l’acide lysergique) et la psilocybine, était autrefois très répandue dans les années 1950 et 1960 (Grinspoon et Bakalar 1997). Les premières preuves de l’utilisation thérapeutique des psychédéliques classiques étaient prometteuses pour les difficultés de santé mentale non psychotiques (Krebs et Johansen 2012 ; Rucker Illiff Nutt 2018), mais les études ne disposaient pas des méthodes rigoureuses typiques des essais cliniques modernes, telles que les conditions de placebo, les mesures validées, l’aveuglement et la randomisation (Carhart-Harris et Goodwin 2017). La recherche a été largement interrompue dans les années 1970 après que les drogues ont été reclassées aux États-Unis en tant que substances de l’annexe I (substances qui n’ont pas de but médical établi et qui présentent un risque élevé d’abus), puis interdites dans la plupart des pays (Drug Enforcement Administration Intelligence Division 2016). Avant que la MDMA (3,4-méthylènedioxyméthamphétamine) ne soit interdite en 1985 (Drug Enforcement Administration Intelligence Division 2019), elle était largement utilisée à des fins thérapeutiques, les premiers rapports suggérant que la MDMA avait des avantages psychothérapeutiques (Greer et Tolbert 1998 ; Metzner et Adamson 2001). Cependant, la première étude systématique sur la psychothérapie assistée par la MDMA n’a été publiée qu’en 2008 (Bouso Doblin Farré Alcázar et Gómez-Jarabo 2008). Cette étude s’inscrit dans le cadre d’une résurgence de la recherche sur l’application thérapeutique des psychédéliques classiques, tels que la psilocybine, le LSD et l’ayahuasca (qui contient une combinaison de N,N-diméthyltryptamine et d’alcaloïdes inhibiteurs de la monoamine oxydase harmala) et des composés psychédéliques non classiques, tels que la MDMA. Ces essais plus récents comprennent plusieurs essais cliniques randomisés, contrôlés par placebo, qui remédient à de nombreuses faiblesses des études plus anciennes.
À notre connaissance, cet article est la première méta-analyse d’essais cliniques modernes contrôlés par placebo sur la thérapie assistée par les psychédéliques. Bien que les mécanismes d’action biologiques et psychologiques de la MDMA, de la psilocybine, de l’ayahuasca et du LSD puissent varier, nous examinons les résultats de ces thérapies psychédéliques ensemble parce qu’elles présentent plusieurs similitudes. Tout d’abord, les études examinées ont des conceptions comparables, dans lesquelles la substance est généralement administrée entre 1 et 3 fois. Deuxièmement, dans la plupart des essais, les patients ont reçu un soutien psychothérapeutique concomitant qui suit une structure similaire. Par exemple, le soutien psychothérapeutique intervient généralement pendant une période de préparation, pendant les séances d’administration, et après les séances d’administration, pendant une période d’intégration. Troisièmement, ces substances ne sont généralement prises que dans le cadre d’un soutien psychothérapeutique, étant entendu que leur efficacité dépend de la personne qui les consomme, du contexte dans lequel elles sont utilisées et de la psychothérapie qui permet de mettre l’accent sur le changement de comportement après l’administration de la drogue. C’est ce que l’on appelle généralement “l’ensemble et le contexte”, “l’ensemble” faisant référence aux attributs de l’individu (par exemple, son intention, son état d’esprit, sa personnalité) et “le contexte” faisant référence à des facteurs extérieurs à l’individu (par exemple, la présence d’un thérapeute, la culture et l’environnement dans lequel la substance est consommée ; Hartogsohn 2016). Nous faisons référence à ces interventions collectivement, dans le présent document, comme des thérapies assistées par les psychédéliques.
Une méta-analyse est opportune pour plusieurs raisons. Tout d’abord, la recherche sur les effets des thérapies assistées par les psychédéliques augmente rapidement. De nombreuses organisations progressent vers des essais cliniques qui pourraient aboutir à l’approbation de l’utilisation médicale de la MDMA et de la psilocybine aux États-Unis et en Europe au cours des prochaines années. Des composés dotés de nouveaux mécanismes d’action, tels que les psychédéliques, sont nécessaires. Le développement de médicaments psychiatriques est largement reconnu comme ayant ralenti, la plupart des nouveaux médicaments étant considérés comme des médicaments “me too” qui représentent de petites modifications à des médicaments existants, tels que de petits changements moléculaires ou le reconditionnement du même médicament et la modification de son mode d’administration (O-Brien Thomas Hodgkin Levit et Mark 2014). En outre, les efforts politiques liés aux psychédéliques ont commencé. En Californie, en 2018, une campagne pour la dépénalisation de la psilocybine a été menée sans succès. En 2019, Denver, Colarado et Oakland, en Californie, ont réduit l’application locale des lois sur les drogues contre certaines plantes et champignons contenant des psychédéliques à des niveaux très bas. En outre, une initiative de vote en cours dans l’Oregon fournirait un mécanisme juridique pour les services thérapeutiques de champignons à psilocybine. Ainsi, un examen scientifique des résultats actuels pourrait éclairer les initiatives législatives en cours, favoriser le développement d’essais cliniques avec des thérapies assistées par des psychédéliques, et faire progresser le développement de médicaments à base de psychédéliques.
Dans cette méta-analyse, nous avons synthétisé les résultats de tous les essais randomisés et contrôlés par placebo sur les thérapies psychédéliques publiés après 1993. Nous avons comparé l’ampleur de l’effet regroupé entre le groupe expérimental et le groupe placebo (contrôle) au niveau du critère d’évaluation principal. À titre exploratoire, nous avons également examiné les tailles d’effet des psychédéliques classiques (LSD, ayahuasca et psilocybine) par rapport à la MDMA en raison de leurs effets biologiques et phénoménologiques différents. Pour étudier la durabilité des effets, nous avons analysé les données des études qui ont maintenu un contrôle par placebo dans le cadre d’une évaluation de suivi à long terme. Pour déterminer dans quelle mesure les essais convergent vers une taille d’effet typique, nous avons examiné la variabilité entre les études. Nous avons également caractérisé le risque de biais (Higgins et Green 2011) dans ces études afin de suggérer des pistes d’amélioration méthodologique pour les futurs essais cliniques. Enfin, bien que la puissance statistique soit limitée, nous avons examiné si les modérateurs pouvaient prédire les tailles d’effet. Dans l’ensemble, nous avons cherché à synthétiser les meilleures preuves cliniques disponibles sur ces thérapies et à suggérer des orientations pour la recherche future.
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Résultats
Caractéristiques des études
Les caractéristiques des neuf études sont détaillées dans le tableau 1. Au total, 211 personnes ont participé à ces études. La race a été mentionnée dans sept études (85 % ont déclaré être de race blanche) et le genre a été mentionné dans toutes les études (53 % ont déclaré être des femmes). Cinq études ont porté sur la MDMA, deux sur la psilocybine, une sur l’ayahuasca et une sur le LSD. Le nombre moyen de séances de dosage avant le critère d’évaluation principal (tel que défini dans cette méta-analyse) était de 1,9 (écart-type = 0,8), avec une fourchette de 1 à 3 séances de dosage d’une étude à l’autre. Les contrôles placebo consistaient en de très faibles doses de psychédéliques dans cinq études, en un placebo inerte dans trois études et en un placebo actif (c.-à-d. la niacine) dans une étude. Trois études comprenaient des évaluations de suivi à long terme contrôlées par placebo.
L’annexe 1 en ligne résume nos conclusions sur le risque de biais. Toutes les études ont été préenregistrées sur clinicaltrials.gov. Dans la plupart des essais, la séquence de randomisation n’était pas clairement décrite. La plupart des études ne décrivaient pas les méthodes de dissimulation de la séquence d’attribution avec suffisamment de détails pour permettre de déterminer la qualité. Nous avons jugé que cinq des neuf études présentaient un risque élevé ou incertain en ce qui concerne l’aveuglement des patients, du personnel de recherche et des cliniciens quant à l’affectation du traitement. Nous avons jugé trois études comme présentant un risque élevé en ce qui concerne l’insu de l’évaluation des résultats. Les taux d’attrition de toutes les études étaient excellents, d’où un faible risque de biais dû à l’abandon de l’étude. Toutes les études ont analysé des résultats primaires prédéterminés, d’où un très faible risque de biais dû à la communication sélective des résultats.
Effets globaux
L’analyse de l’effet groupé de la thérapie assistée par les psychédéliques dans ces neuf études a donné un effet moyen entre les groupes de Hedges g = 1,21 (voir figure 2), qui était significativement différent de zéro, z = 9,48, p < 0,001. Nous avons évalué l’hétérogénéité à l’aide de la statistique Qw. Un test Q non significatif suggère qu’il n’y a pas d’hétérogénéité significative au-delà de ce qui peut être expliqué par l’erreur d’échantillonnage, Qw(8) = 5,61, p = 0,69. La valeur I2, qui décrit le pourcentage de variation entre les études qui est dû à l’hétérogénéité plutôt qu’au hasard, n’a pas pu être calculée en raison d’un numérateur négatif, ce qui suggère des niveaux d’hétérogénéité très faibles. Nous avons utilisé l’AN de Rosenthal pour évaluer le nombre d’études supplémentaires avec une taille d’effet de zéro qui seraient nécessaires pour ramener les associations statistiquement significatives au niveau p = 0,05 (Rosenthal 1991). Le N de sécurité était de 193, ce qui suggère que les effets observés sont tolérants aux résultats nuls. Le diagramme en entonnoir (voir figure 3) suggère également de faibles niveaux d’hétérogénéité et une absence de biais de publication (Sterne et al. 2011).
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Discussion
Cette méta-analyse de neuf essais cliniques randomisés contrôlés par placebo sur les thérapies assistées par les psychédéliques apporte un soutien à leur efficacité dans quatre conditions de santé mentale : PTSD, anxiété/dépression associée à une maladie potentiellement mortelle, dépression unipolaire et anxiété sociale chez les adultes autistes. La taille de l’effet global entre les groupes pour le critère d’évaluation principal de la thérapie psychédélique assistée par rapport au placebo était très importante (Hedges g = 1,21). Cette taille d’effet reflète une probabilité de 80% qu’un patient sélectionné au hasard et suivant une thérapie assistée par des psychédéliques aura un meilleur résultat qu’un patient sélectionné au hasard et recevant un placebo (McGraw et Wong 1992).
Les tailles d’effet rapportées ont été obtenues en utilisant un agent thérapeutique que les participants n’ont reçu qu’une à trois fois au total, contrairement à la plupart des agents psychopharmacologiques que les patients reçoivent au moins une fois par jour. Cela suggère la possibilité d’un nouveau mécanisme d’action dans lequel les effets vont au-delà des effets biologiques directs de la substance psychédélique. Outre l’ampleur de l’effet observé, les autres points forts de ces essais sont le faible taux d’attrition, l’absence documentée d’effets indésirables graves et le fait que tous les essais n’ont pas dévié de leurs résultats primaires préenregistrés. Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que la thérapie assistée par les psychédéliques est efficace avec un minimum d’effets indésirables.
Afin de comprendre l’ampleur de l’effet observé, nous avons identifié d’autres méta-analyses d’essais cliniques randomisés portant sur des interventions pharmacologiques et psychologiques dans le domaine de la santé mentale. Les méta-analyses comparant les pharmacothérapies à un placebo ont révélé des tailles d’effet faibles à modérées : 0,30 pour le PTSD (Cipriani et al. 2018), 0,32 pour le trouble dépressif majeur (Leucht Hierl Kissling Dold et Davis 2012), 0,31 pour le trouble anxieux généralisé (Huhn et al. 2014), 0,55 pour le trouble d’anxiété sociale (Huhn et al. 2014) et 0,40 pour l’ensemble des problèmes de santé mentale (Huhn et al. 2014). Les méta-analyses comparant les traitements psychothérapeutiques de référence aux traitements de contrôle ont révélé des tailles d’effet modérées : 0,53 pour la dépression (Cuijpers et al. 2013), 0,56 pour le trouble d’anxiété sociale (Mayo-Wilson et al. 2014) et 0,65 pour le PTSD (Powers Halpern Ferenschak Gillihan et Foa 2010). Il est possible que la taille de l’effet observée dans notre revue soit plus importante en partie parce que la thérapie psychédélique assistée est un traitement combiné. Des méta-analyses ont trouvé, par exemple, que les traitements combinés de psychothérapie et de pharmacothérapie pour la dépression étaient plus importants que pour la pharmacothérapie (Huhn et al. 2014 ; Cuijpers et al. 2013) ou la psychothérapie (Huhn et al. 2014) seule. Bien que nous ayons comparé l’ampleur de l’effet dans notre étude à ceux rapportés dans des revues et méta-analyses antérieures, les recherches futures bénéficieraient de la comparaison directe de l’efficacité de la thérapie assistée par les psychédéliques avec des interventions pharmacologiques, psychothérapeutiques ou combinées plus traditionnelles. Les études futures gagneraient également à examiner le rapport coût-efficacité, étant donné que la thérapie psychédélique assistée, telle qu’elle est dispensée actuellement, peut être relativement coûteuse par rapport aux traitements à modalité unique.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour examiner la fiabilité des tailles d’effet observées. Des examens antérieurs ont montré que les tailles d’effet peuvent diminuer au fur et à mesure que des essais plus importants sont menés (Johnsen et Friborg 2015). On ne sait pas dans quelle mesure cela peut se produire dans les futurs essais. Il est également possible que la taille de l’effet soit plus importante dans les essais futurs, étant donné que cinq des neuf essais de notre méta-analyse incluaient des populations chroniques ou résistantes au traitement et que certains essais ne comportaient qu’une seule session de dosage, car nous avons analysé les données avant le cross-over. En outre, le type de placebo peut avoir influencé les résultats : cinq des études ont utilisé des placebos consistant en des doses supposées inactives sur le plan thérapeutique de la substance étudiée, deux ont utilisé des placebos inactifs et deux ont utilisé des placebos actifs. Les effets de ces différents placebos doivent être examinés dans le cadre d’études futures.
Nous n’avons trouvé aucun modérateur significatif des effets du traitement dans l’analyse de modération planifiée, y compris les comparaisons des tailles d’effet des psychédéliques classiques à celles de la MDMA. Ceci n’est peut-être pas surprenant étant donné le faible niveau d’hétérogénéité dans l’échantillon et le petit nombre d’études dans la méta-analyse, ce qui entraîne une faible puissance statistique. Les résultats suggèrent une efficacité comparable dans les deux classes de traitements (MDMA versus psychédéliques classiques). La valeur p n’a pas approché le niveau p = 0,05 (p = 0,67), ce qui suggère qu’une puissance accrue n’aurait peut-être pas donné de résultats significatifs. L’absence de différence statistiquement significative pourrait également s’expliquer par le fait que les études portaient sur des troubles mentaux différents : alors que les études sur la MDMA portaient sur le PTSD et l’anxiété sociale, les études sur les psychédéliques classiques portaient sur la dépression/l’anxiété en fin de vie et la dépression majeure. Les recherches futures gagneraient à s’appuyer sur des échantillons plus importants permettant des analyses de modération et de médiation.
Les données de suivi à long terme contrôlées par placebo disponibles suggèrent que les effets du traitement ont été maintenus après l’évaluation du critère principal, les tailles d’effet diminuant en moyenne de 7,5% au cours de la période de suivi (Danforth et al. 2018 ; Mithoefer et al. 2011 ; Ross et al. 2016). Néanmoins, ces résultats doivent être interprétés avec prudence, car seules trois études incluaient des données de suivi contrôlées par placebo et une psychothérapie supplémentaire a eu lieu pendant cette période de suivi dans l’un des essais (Mithoefer et al. 2011). Les études qui maintiennent les contrôles placebo par le biais d’une évaluation de suivi à long terme (lorsqu’elles sont éthiques) pourraient aider à clarifier la durabilité de ces interventions. De futures méta-analyses axées sur les tailles d’effet au sein des groupes pourraient fournir des informations supplémentaires sur la durabilité des effets, car les analyses pourraient inclure des études supplémentaires qui n’ont pas eu de contrôle placebo.
Les tailles d’effet observées sont les plus indicatives des effets probables des psychédéliques chez les personnes souffrant de détresse en fin de vie et de PTSD, et chez les volontaires de race blanche. Seules quatre pathologies mentales ont été étudiées dans les neuf études : PTSD (n = 4), anxiété/dépression associée à une maladie mortelle (n = 3), dépression unipolaire (n = 1) et anxiété sociale chez les adultes autistes (n = 1). Malgré une bonne représentation des femmes (53%), les personnes de couleur étaient largement absentes de ces études sur la thérapie psychédélique assistée et des efforts supplémentaires sont nécessaires pour inclure les personnes de couleur dans ces essais. Des approches telles que la recherche participative pourraient aider à recruter des échantillons plus diversifiés (Israel Eng Schulz Parker et Satcher 2005).
Notre évaluation du risque de biais (voir l’annexe 1 en ligne) nous a permis d’identifier plusieurs sources potentielles de biais, notamment des défaillances possibles dans la randomisation, des défaillances dans la dissimulation de l’attribution, l’absence d’aveuglement du personnel de traitement, des patients et des évaluateurs, et l’absence d’aveuglement de l’évaluation des résultats dans certaines études. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer comment réaliser efficacement l’aveuglement lors de l’étude de composés qui ont souvent des effets subjectifs aigus évidents, un défi méthodologique bien connu dans la recherche pharmacologique (Lee et al. 2016). Cela peut nécessiter des modèles d’étude qui s’écartent des méthodes d’essai clinique standard pour évaluer l’influence de différentes procédures d’insu et de conditions de placebo. Une option pourrait consister à faire varier les effets d’attente des agents pharmacologiques utilisés dans l’essai et à randomiser l’attribution de la session placebo. Parmi les mesures prises par les auteurs des études actuelles pour parvenir à l’insu, citons l’utilisation d’une faible dose de psychédélique (Gasser et al. 2014 ; Griffiths et al. 106 ; Mithoefer et al. 2011 ; Oehen et al. 2013 ; Ot’alora et al. 2018) ou d’une substance imitant certains des effets des substances psychoactives (Palhano-Fontes et al. 2019 ; Ross et al. 2016) en tant que contrôle. Pour que le succès de l’insu puisse être évalué quantitativement, nous recommandons que les futurs chercheurs évaluent directement si l’insu a été rompu en demandant aux évaluateurs, au personnel de traitement et aux patients de deviner s’ils ont reçu le traitement actif.
Dans le même ordre d’idées, les études pourraient être améliorées en décrivant mieux, en contrôlant et en étudiant les pratiques de psychothérapie concomitantes, en particulier compte tenu du rôle de l’ensemble et du cadre dans les résultats de la thérapie assistée par les psychédéliques. Par exemple, les essais qui randomisent le type ou la quantité de psychothérapie, tout en maintenant la cohérence du dosage psychédélique, seraient utiles pour comprendre le rôle des pratiques psychothérapeutiques concomitantes. Parce qu’il est généralement reconnu que les psychédéliques ne peuvent pas être administrés de manière éthique à des fins de traitement sans soutien psychothérapeutique concomitant (Carhart-Harris et Goodwin 2017), le rôle de cet aspect du traitement mérite d’être étudié plus avant. Dans plusieurs rapports, la psychothérapie concomitante et le contact de soutien n’étaient pas bien décrits ou quantifiés. En outre, il n’était pas clair si la quantité de contacts avec les thérapeutes était équilibrée entre les conditions. Compte tenu des recherches montrant un effet dose-réponse pour des quantités plus importantes de psychothérapie (Falkenström Josefsson Berggren et Holmqvist 2016), les niveaux de contacts simultanés devraient être équilibrés entre les conditions et rapportés.
Nous n’avons pas trouvé d’indication statistique d’un biais de déclaration. Dans le même temps, un rapport récent de six essais randomisés de phase 2 sur la psychothérapie assistée par la MDMA pour le traitement du PTSD a démontré une taille d’effet combinée entre les groupes de Cohen d = 0,8 (Mithoefer et al. 2019), ce qui est inférieur à ce que nous avons calculé sur la base des quatre essais de MDMA qui avaient été publiés et ont donc été inclus dans ce rapport (Hedges g = 1,21). Il est possible que notre taille d’effet soit plus importante que celle observée dans le récent rapport (Mithoefer et al. 2019) parce que nous avons calculé les tailles d’effet différemment ou parce que les deux essais non publiés que nous n’avons pas examinés présentaient des résultats moins favorables que les quatre qui ont été publiés. Cela pourrait refléter un biais de publication qui aurait pu affecter nos estimations.
Nous suggérons que les futurs chercheurs se conforment à la déclaration CONSORT (Schulz Altman et Moher 2010) pour rapporter les essais cliniques et rapportent les informations nécessaires pour permettre la catégorisation du risque de biais (Higgins et Green 2011). En particulier, des améliorations par rapport aux études actuelles pourraient être apportées en termes de rapport sur les procédures de randomisation, les procédures d’allocation, les procédures d’aveuglement des conditions et le succès, les méthodes d’aveuglement des évaluateurs, et le rapport des événements indésirables (Carhart-Harris et Goodwin 2017).
Conclusion
Cette étude méta-analytique soutient les recherches en cours sur la thérapie assistée par les psychédéliques. L’ampleur de l’effet de ces essais randomisés contrôlés par placebo était importante, comparée à l’ampleur de l’effet obtenu avec des agents pharmacologiques et des interventions psychothérapeutiques autonomes mieux étudiés. La qualité des études examinées était élevée, avec de faibles taux d’attrition, une absence documentée d’effets indésirables graves et aucun écart par rapport aux résultats primaires préenregistrés. Cependant, un certain nombre de faiblesses ont été identifiées et des améliorations sont nécessaires en ce qui concerne la conduite et le rapport des essais à l’avenir. Malgré ces limites, les effets de grande taille sont rares en psychiatrie et en psychologie et nos résultats suggèrent que la thérapie psychédélique assistée présente une nouvelle orientation prometteuse dans le traitement de la santé mentale.
