Skóra, M. N., Pattij, T., Beroun, A., Kogias, G., Mielenz, D., de Vries, T., … & Müller, C. P. (2020). Personality driven alcohol and drug abuse: New mechanisms revealed. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 116, 64-73.
Abstract.
Alors que la majorité des consommateurs réguliers d’alcool contrôlent leur consommation tout au long de leur vie et en tirent même des avantages sur le plan de l’instrumentalisation, une minorité, mais néanmoins un nombre total élevé d’utilisateurs, développe une dépendance à l’égard de l’alcool. On sait depuis longtemps que certains types de personnalité sont plus enclins à la dépendance que d’autres. Nous passons ici en revue les progrès récents dans la compréhension des voies neurobiologiques qui déterminent la personnalité et facilitent l’abus de drogues. De nouvelles approches pour caractériser les traits de personnalité menant à la dépendance dans des contextes sociaux chez la souris sont discutées. Une base génétique et neurobiologique commune pour les traits comportementaux de recherche de sensations ou un phénotype dépressif et une consommation d’alcool croissante sont examinés. En outre, les progrès récents sur la façon dont les facteurs sociaux et cognitifs, y compris l’impulsivité et la prise de décision, agissent au niveau du cerveau pour rendre un individu plus vulnérable à l’abus d’alcool, sont discutés. Dans l’ensemble, cette étude fait le point sur les mécanismes cérébraux qui sous-tendent un large éventail de traits de personnalité rendant un individu plus enclin à l’abus d’alcool et de drogues et à la toxicomanie.
1. Introduction
La consommation d’alcool est un comportement largement répandu dans de nombreuses sociétés humaines, qui peut évoluer vers un comportement d’abus et de dépendance. L’addiction à l’alcool est un trouble psychiatrique très courant qui a de graves conséquences sur la santé de l’individu et des effets néfastes sur l’environnement social et la société. Bien que les symptômes de la dépendance à l’alcool soient, selon la définition des manuels de diagnostic actuels, très similaires d’un individu à l’autre, il existe différentes voies de développement qui façonnent la transition de la consommation contrôlée d’alcool, qui est un élément accepté de la culture de la société occidentale, à l’abus et à la dépendance. La personnalité d’un individu est un facteur important dans la manière dont l’alcool interagit avec lui et lui fait courir le risque de développer une dépendance. Il a été démontré que les individus ayant des traits de personnalité différents présentent des risques distincts d’établir une consommation d’alcool, d’instrumentaliser les effets de l’alcool et de développer une dépendance. Les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à ces relations peuvent être trouvés dans des facteurs génétiques/épigénétiques (G), des facteurs environnementaux (E) et une interaction G x E. Il a été démontré que les facteurs génétiques, tels que les polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) de l’ADN, déterminent la probabilité qu’un individu commence à consommer de l’alcool et l’âge auquel il le fait. Ces facteurs peuvent déterminer la manière dont un individu instrumentalise l’alcool afin d’améliorer d’autres comportements non liés à la drogue ou de faire face aux conditions environnementales. Les mêmes facteurs, mais dans une autre expression, déterminent le risque de développement et de maintien de la dépendance à l’alcool. Il est important de noter que les différentes étapes du développement d’une addiction, et peut-être aussi les différents comportements liés à l’addiction, sont sous le contrôle de facteurs génétiques distincts. Ainsi, il semble y avoir peu de chevauchement entre les facteurs qui contribuent à l’installation de la consommation d’alcool et ceux qui contribuent à l’escalade de la consommation d’alcool et à la transition vers l’addiction à l’alcool. Indépendamment des facteurs génétiques, il existe des facteurs environnementaux non pharmacologiques qui, au cours du développement, contribuent au risque de dépendance à l’alcool, tels que la disponibilité de différentes drogues, les comportements alternatifs récompensés, le stress et les événements défavorables de la vie (Ahmed et al., 2020). En outre, ces facteurs peuvent contribuer individuellement aux différentes étapes du développement de la dépendance. Étant donné que le comportement d’un individu est, tout au long de sa vie, déterminé génétiquement et soumis à l’influence environnementale, sociale et culturelle, il existe également un facteur de causalité résultant de l’interaction G x E.
Le concept de personnalité permet de regrouper des individus humains et animaux en fonction de leur comportement affiché afin de mieux prédire les comportements futurs. Cette démarche repose sur l’observation de groupes de personnalités. Les êtres humains ne présentent pas de profils comportementaux totalement uniques, mais des groupes de personnes semblent partager certains traits de comportement. On suppose que la similitude des traits comportementaux résulte de traits neurobiologiques communs. Cela peut s’appliquer à des comportements normaux, mais peut également être utile pour prédire le risque de troubles psychiatriques. Pour la consommation, l’abus et la dépendance à l’alcool, des dimensions de personnalité précédemment définies ont été utilisées et testées pour déterminer si elles permettent de prédire comment un individu peut développer une consommation, un abus ou une dépendance à l’alcool.
Les traits de personnalité associés à la consommation d’alcool et à la dépendance sont la recherche de sensations, l’impulsivité, le désespoir et la sensibilité à l’anxiété. La recherche de sensations et de nouveautés se caractérise par une faible tolérance à l’ennui, un fort besoin de stimulation, une volonté de prendre des risques pour vivre des expériences nouvelles et variées, et une faible anxiété trait dans les environnements nouveaux. Une forte recherche de sensations est associée à l’abus de drogues et d’alcool en général, et à un début précoce de consommation d’alcool en particulier. L’impulsivité est un trait de caractère qui comprend une diminution de la réflexion, une prise de décision et une action rapides, ainsi qu’une incapacité à inhiber un comportement. L’impulsivité est également associée à des problèmes d’externalisation et de comportement en général. En outre, le désespoir est associé à l’abus d’alcool et à la dépendance. Ce trait est également lié à l’instrumentalisation déclarée de la drogue pour faire face à l’anxiété et à la dépression. La sensibilité à l’anxiété décrit la peur des sensations physiques liées à l’anxiété et aux conséquences désastreuses. Elle est également liée aux effets de renforcement négatifs des drogues psychoactives et aux problèmes d’abus d’alcool.
2. Mesurer les traits de personnalité, la consommation d’alcool et la dépendance dans les modèles animaux
L’usage récréatif de l’alcool est très répandu, mais seule une minorité d’individus développe un trouble de l’usage de l’alcool (AUD). Selon l’OMS, la prévalence de l’AUD en Europe est estimée à 14,8 % et 3,5 % chez les hommes et les femmes respectivement. Il est donc cliniquement pertinent d’élucider les caractéristiques des facteurs qui prédisposent les individus à perdre le contrôle de leur consommation d’alcool et, en fin de compte, à développer une dépendance. Des études humaines indiquent que certains traits de personnalité, tels qu’une forte impulsivité, la recherche de nouveauté et de sensations et l’anxiété sont des facteurs de risque importants pour la consommation d’alcool au début de la vie et le développement de l’AUD. La question de savoir si ces traits prédisent la vulnérabilité à la dépendance ou s’ils sont induits par une consommation prolongée d’alcool est toujours débattue. La recherche sur les modèles animaux de consommation d’alcool peut aider à répondre à cette question. Les données expérimentales recueillies à ce jour décrivent le plus largement un phénotype prédisposé à l’addiction à la cocaïne chez le rat. Ce phénotype peut cependant être très différent des phénotypes sensibles à la consommation compulsive d’alcool ou d’autres drogues. Des efforts considérables ont donc été déployés pour identifier et caractériser les phénotypes sensibles à l’alcool chez la souris et le rat et de développer des modèles animaux qui imitent différents aspects de la dépendance à l’alcool chez l’homme. L’identification des traits comportementaux qui prédisposent à la consommation compulsive d’alcool chez les animaux de laboratoire pourrait permettre d’affiner les substrats neuronaux et moléculaires de l’alcoolisme et fournir des modèles pour développer et tester de nouvelles thérapies pour cette maladie. Nous passons ici en revue les études visant à déterminer si les trois principaux traits de personnalité liés à l’AUD chez l’homme – l’impulsivité, la recherche de nouveauté et l’anxiété – prédisposent à la consommation d’alcool et à l’AUD chez les modèles animaux.
2.1 Impulsivité élevée
La recherche suggère que les personnes ayant une personnalité impulsive et qui prennent des risques sont plus enclines à développer une addiction. Des études animales, dans lesquelles l’impulsivité humaine a été opérationnalisée comme une capacité réduite à retarder l’action avant d’exécuter une réponse appropriée (action impulsive), ont également étayé cette notion. Une forte impulsivité chez les rats prédit une escalade de la consommation de cocaïne lors d’un accès prolongé à la drogue, une auto-administration compulsive de cocaïne et une rechute de la consommation de cocaïne après une abstinence prolongée. De même, chez les rats et les souris exposés à l’auto-administration d’alcool, un score élevé d’impulsivité prédit une consommation accrue d’éthanol. Une corrélation significative entre l’impulsivité et la consommation d’éthanol a été observée chez 13 souches consanguines de souris (Logue et al., 1998), ainsi que chez les souris mutantes nulles de la protéine kinase C gamma et les souris knock-out de la sous-unité ɣ2 du récepteur GABAA. Les souris et les rats élevés sélectivement pour une consommation élevée d’alcool présentent une impulsivité de choix plus élevée et une prise de risque accrue, ainsi qu’une inhibition de la réponse altérée. Le (-)-OSU6162 (OSU6162) est un stabilisateur de monoamine qui stabilise l’activité dopaminergique en fonction du tonus dopaminergique dominant. L’OSU6162 a amélioré le contrôle des impulsions motrices, atténué la consommation volontaire d’alcool, l’auto-administration opérante d’alcool, les symptômes de sevrage alcoolique et la réintégration induite par des indices de la recherche d’alcool chez les rats. Pour tester la corrélation entre l’impulsivité et l’AUD chez la souris, un protocole de dépistage comportemental a été conçu dans le système IntelliCage. Il mesurait l’impulsivité, c’est-à-dire les réponses prématurées produites avant la disponibilité d’une récompense signalée, et les comportements liés à l’addiction définis par le DSM-5. Il s’agit notamment de la motivation élevée pour la recherche persistante et compulsive d’alcool et la consommation d’alcool, même lorsqu’un individu est soumis à une punition. Elles couvrent également la rechute après le sevrage de l’alcool. Cette étude a confirmé des résultats antérieurs et démontré qu’une forte impulsivité prédispose à une forte consommation d’alcool et à un phénotype de dépendance chez les souris. Contrairement à la consommation de cocaïne et d’alcool, une forte impulsivité chez les rats ne prédit pas l’escalade de l’auto-administration d’héroïne, ce qui indique que les mécanismes de vulnérabilité sous-jacents à la dépendance aux opioïdes sont peut-être différents.
2.2 Recherche de sensations/ recherche de nouveauté
La recherche de nouveauté, définie comme la recherche d’une expérience et de sensations nouvelles et intenses, est un facteur de vulnérabilité crucial pour les alcooliques. Dans les études animales, ce trait humain a été opérationnalisé soit comme une activité locomotrice induite par la nouveauté, soit comme une préférence de lieu induite par la nouveauté. Le rôle de la recherche de nouveauté en tant que facteur de risque pour la consommation d’alcool n’a été que partiellement reproduit dans les études animales. L’activité locomotrice induite par la nouveauté s’est avérée être un facteur prédictif du phénotype enclin à la consommation de cocaïne ou d’alcool, et la préférence de place induite par la nouveauté s’est avérée être un facteur prédictif du phénotype enclin à la dépendance à la cocaïne chez les rats. D’autres études n’ont cependant trouvé aucune corrélation entre la recherche de nouveauté et la consommation d’alcool et d’amphétamines chez les souris et les rats. Dans des expériences où l’activité induite par la nouveauté était mesurée par le nombre de visites exploratoires dans les coins au cours de la première heure dans le nouveau système IntelliCage, les souris ayant un trait de recherche de nouveauté plus faible ont été diagnostiquées plus tard avec des scores d’addiction plus élevés. Ce résultat contraste avec les études précédentes sur les rats consommateurs d’alcool et de cocaïne et pourrait indiquer des différences importantes dans les mécanismes conduisant à la prise compulsive de drogues chez les rats et les souris.
2.3 Forte anxiété
La consommation compulsive et incontrôlée d’alcool en dépit des conséquences négatives est une caractéristique de l’AUD. Les troubles liés à la consommation d’alcool sont souvent comorbides avec les troubles anxieux chez l’homme, les troubles obsessionnels compulsifs étant les plus fréquents. Dans les études animales, le trait d’anxiété a été opérationnalisé comme une réaction à des facteurs stressants (vocalisation d’ultrasons élevés en réaction à un choc électrique ou à une bouffée d’air), une tendance à éviter les situations stressantes (faible exploration des zones ouvertes ou très éclairées dans le test en champ libre, les labyrinthes surélevés ou le test de transfert lumière/obscurité), ou la suppression du comportement alimentaire en réponse à une situation stressante (suppression de l’alimentation induite par la nouveauté). Le lien entre l’anxiété et la consommation d’alcool n’a été que partiellement confirmé par des études animales. Aucune corrélation n’a été trouvée entre le niveau d’anxiété des souris et leur préférence pour la consommation d’éthanol. Cependant, les souris élevées sélectivement pour une préférence élevée pour l’alcool présentent un sursaut plus marqué par la peur que les souris élevées sélectivement pour une faible préférence pour l’alcool. En outre, le stress prénatal et adolescent et l’isolement social ont entraîné une augmentation de l’anxiété et de la consommation d’alcool dans des modèles animaux, tandis qu’un environnement enrichi, qui a des effets anxiolytiques, a réduit la consommation compulsive d’alcool. La surexpression du facteur de transcription de la myéline 1 (MyT1) dans le gyrus denté a atténué les comportements liés à l’anxiété dans le labyrinthe plus élevé et le test en champ libre. Elle a également réduit la consommation et la préférence pour l’éthanol chez les rats. Sur la base du modèle classique, la résistance à la punition liée à l’anxiété a été mesurée dans l’IntelliCage, en calculant la réduction de la consommation de saccharose lorsqu’elle était associée à une punition anxiogène par bouffée d’air. Une forte anxiété prédit une augmentation de la consommation d’alcool et un score de dépendance élevé. En outre, il a été constaté qu’une forte persistance dans la recherche de saccharose en cas de signal de non-disponibilité de saccharose, qui ressemble à des comportements compulsifs (répétitifs et inflexibles), précède également une forte consommation d’alcool. Ces données indiquent donc qu’un niveau élevé de traits liés à l’anxiété et de comportements compulsifs peut être un facteur critique de la consommation compulsive d’alcool chez l’animal.
Il est important de noter qu’il existe une analogie entre les études humaines et animales en ce qui concerne le rôle des circuits cérébraux qui contrôlent la consommation compulsive d’alcool. Dans les études IRMf chez l’homme, l’inhibition de la réponse a été corrélée à la fonction des circuits fronto-striataux et est prédictive d’une future consommation compulsive d’alcool chez les adolescents. Des résultats similaires ont été observés chez des souris adeptes de la consommation excessive d’alcool, le schéma d’activité des neurones du cortex préfrontal médian se projetant vers le tronc cérébral s’étant avéré prédictif de l’auto-administration compulsive d’alcool.
Dans l’ensemble, la recherche sur les animaux indique que des niveaux élevés de traits liés à l’anxiété, par exemple une faible recherche de nouveauté, une faible résistance à la punition et un niveau élevé de comportements compulsifs, et éventuellement une forte impulsivité, peuvent facilement prédire une consommation d’alcool de type addictif. Toutefois, le phénotype de prédisposition à la consommation de drogues n’était pas totalement cohérent entre les différentes espèces et les différentes drogues. Il est donc important de reconnaître à la fois les prédispositions génétiques et les effets épigénétiques qui peuvent sous-tendre la vulnérabilité à différentes drogues d’abus.
3. L’impulsivité comme marqueur neurocognitif des troubles liés à la consommation d’alcool
Au cours des dernières décennies, de nombreuses recherches se sont concentrées sur la découverte de facteurs de risque susceptibles de prédisposer au SUD et à l’AUD. À cet égard, il est de plus en plus évident que les déficits du fonctionnement cognitif jouent un rôle clé dans le développement, l’évolution et la rechute de la consommation dans les cas de SUD et d’AUD.
En effet, des déficiences cognitives, y compris une altération du contrôle du comportement, ont été régulièrement constatées dans l’AUD, et une diminution du fonctionnement cognitif dans l’AUD a été liée à une réduction de la réponse au traitement et à une rechute précoce. L’idée que le fonctionnement cognitif est impliqué dans le développement de l’AUD est étayée par les résultats de plusieurs études prospectives qui démontrent une forte association entre la diminution des capacités de contrôle comportemental dans la petite enfance (3-5 ans) et la consommation problématique d’alcool et d’autres drogues illicites à l’adolescence (15-17 ans). Ces études suggèrent donc que la vulnérabilité à l’abus d’alcool et de drogues pourrait trouver son origine dès l’enfance et que le moindre contrôle sur son comportement à cet âge pourrait affecter les processus motivationnels plus tard dans la vie. Dans un sens, ces données font écho aux travaux novateurs de Walter Mischel, qui a démontré que le comportement de retardement de la gratification pendant l’enfance est un trait stable qui perdure tout au long de la vie et peut influencer le fonctionnement motivationnel et cognitif. Une explication scientifique de l’interrelation entre l’altération du fonctionnement cognitif et l’abus de substances a été postulée dans un article de référence influent de Jentsch et Taylor (1999). Dans cet article, qui a suscité beaucoup d’intérêt dans ce domaine de recherche, les auteurs affirment qu’une consommation prolongée de substances entraîne une réduction du fonctionnement du cortex frontal, qui à son tour altère le contrôle du comportement et contribue en fin de compte à une augmentation de la consommation de drogues et des comportements de recherche de drogues. Il est donc possible de percevoir qu’une altération du contrôle du comportement en tant que facteur de risque neurocognitif s’étend à divers stades de la “spirale descendante” des SUD et de l’AUD, y compris l’apparition et le maintien de ces troubles.
D’un point de vue plus large, la diminution du contrôle comportemental, c’est-à-dire le contrôle de son propre comportement, est l’expression d’une impulsivité accrue. Il est généralement admis que l’impulsivité, en tant que concept comportemental, consiste en des formes distinctes et des expressions comportementales qui les accompagnent, avec des circuits neuroanatomiques et des voies neurochimiques (en partie) séparables. Une forme importante d’impulsivité est la capacité d’inhiber/de retenir des réponses comportementales ou d’annuler un comportement en cours. Le terme général souvent utilisé pour désigner ces expressions comportementales de l’impulsivité est celui d’action impulsive. Un exemple d’action impulsive dans la vie quotidienne est, par exemple, la capacité à se retenir de parler avant son terme. D’autre part, l’impulsivité peut également résulter d’une altération de la prise de décision et d’une modification de l’évaluation du résultat de son comportement. Cette forme d’impulsivité est le plus souvent appelée choix impulsif et est souvent illustrée par l’aversion au délai, c’est-à-dire la préférence accrue pour les résultats à court terme par rapport à la préférence réduite pour les résultats plus tardifs et plus bénéfiques du comportement. Un exemple de choix impulsif dans la vie quotidienne est, par exemple, le fait de reporter ou d’éviter la visite périodique chez le dentiste. À court terme, cela peut apporter un soulagement, mais à long terme, cela peut signifier des dents négligées et un traitement désagréable. Ensemble, l’action impulsive et le choix impulsif représentent les principales formes d’impulsivité auxquelles nous ferons référence dans cette section (bien que l’on puisse également distinguer des formes d’impulsivité “d’arrêt” et “d’attente”, voir par exemple Dalley et Robbins, 2017). Il est important de noter que les tâches neuropsychologiques chez l’homme et les modèles animaux translationnels adoptés à partir de ces tâches peuvent être utilisés pour mesurer ces différentes formes d’impulsivité, et ce de manière fiable d’une espèce à l’autre. Alors que les tâches de signal d’arrêt, les tâches Go-NoGo et la tâche translationnelle de temps de réaction en série à 5 choix sont largement utilisées pour mesurer l’action impulsive chez les humains et les animaux, les tâches d’actualisation des délais sont principalement utilisées pour mesurer le choix impulsif.
Au cours de la dernière décennie, de nombreux travaux ont été menés pour démêler l’interrelation entre les différentes formes de comportement impulsif et les SUD/ AUD. À cet égard, une revue récente de ce journal a discuté avec éloquence du rôle de l’impulsivité dans l’AUD. En effet, dans de nombreuses études cliniques, des interrelations entre la (ab)consommation d’alcool selon le DSM-5 et les mesures de l’impulsivité (par exemple, avec des tâches de retard ou d’actualisation de l’effort) ont été rapportées, montrant une impulsivité accrue dans l’AUD. En outre, il a été constaté que les interventions qui modifient simultanément la consommation d’alcool et/ou les mesures de réactivité liées à l’alcool pourraient réduire les mesures de l’impulsivité. L’une des limites de ces résultats cliniques est qu’il est difficile d’en déduire la causalité et, à cette fin, les modèles animaux translationnels sont tout à fait adaptés pour mieux comprendre l’interrelation entre l’impulsivité et la (ab)consommation de drogues et d’alcool. En particulier, les études animales peuvent permettre de mieux comprendre si l’impulsivité précède le début de la consommation de drogues ou d’alcool et de mieux cerner les mécanismes neurobiologiques.
Comme indiqué plus haut, divers modèles animaux mesurent de manière fiable l’impulsivité. Pour étudier les aspects de la (sur)consommation de drogues et d’alcool, on utilise souvent le modèle d’auto-administration volontaire de drogues et de réintégration de la rechute. Dans ce modèle, les animaux s’auto-administrent des drogues ou de l’alcool et le modèle permet de mesurer plusieurs aspects de la consommation de drogues ou d’alcool, y compris la motivation à s’auto-administrer, la sensibilité à la drogue ainsi que l’extinction de la recherche de drogue et la rechute induite par des indices ou des drogues. La plupart des travaux translationnels sur les animaux se sont concentrés sur les relations entre l’impulsivité et l’auto-administration de psychostimulants tels que la cocaïne, le méthylphénidate et la nicotine. Ces travaux collectifs ont montré de manière convaincante que l’action impulsive et le choix impulsif prédisent la recherche et la consommation de drogues, ainsi que la rechute. Il est intéressant de noter qu’en plus de l’auto-administration de psychostimulants, l’action impulsive s’est également avérée prédictive de la consommation de saccharose. En revanche, la situation semble différente pour l’héroïne, car plusieurs études ont montré que l’action et le choix impulsifs ne permettaient pas de prédire la consommation et la rechute de cette drogue. Dans l’ensemble, la conclusion que l’on peut tirer de ces travaux est qu’une impulsivité élevée est un facteur de risque neurocognitif pour l’apparition de l’auto-administration de psychostimulants et de saccharose, ainsi que pour le maintien de ce comportement. La question qui se pose alors est de savoir si la réduction de l’impulsivité est une stratégie efficace pour traiter les troubles liés à l’utilisation de substances. Des travaux récents ont démontré que, alors que le choix impulsif prédit fortement la rechute dans la recherche de cocaïne, des défis pharmacologiques aigus avec le méthylphénidate pour réduire le choix impulsif augmentent simultanément la rechute dans la recherche de cocaïne chez les mêmes animaux. En outre, un traitement subchronique à l’atomoxétine, un inhibiteur de la recapture de la noradrénaline dont il a été démontré qu’il réduisait l’impulsivité chez les rats, s’est avéré réduire la rechute à la recherche de cocaïne sans effets concomitants sur le choix impulsif. Ces données soulignent donc l’interdépendance entre l’impulsivité et la vulnérabilité à la rechute, et indiquent que le traitement pharmacologique aigu du choix impulsif (d’état) n’est pas nécessairement efficace pour supprimer la propension à la rechute. Les approches comportementales visant à réduire l’impulsivité (trait), telles que l’entraînement à la mémoire de travail, seraient peut-être plus efficaces à cet égard.
La relation entre l’impulsivité et l’auto-administration d’alcool dans les travaux translationnels sur les animaux est équivoque et a fait l’objet d’une étude moins approfondie. Les premiers travaux ont en effet soutenu cette association et démontré que le choix impulsif prédit la consommation d’alcool chez les rats. Cependant, des études ultérieures n’ont pas été en mesure de reproduire ces résultats et n’ont trouvé aucune preuve que l’action impulsive ou le choix impulsif prédisent différents aspects de l’auto-administration d’alcool et de la rechute. Il est intéressant de noter que les approches génétiques comportementales chez les rats et les souris indiquent plus fortement une interrelation entre l’impulsivité et la consommation d’alcool. Par exemple, comme décrit précédemment dans cette revue, les souches de souris consanguines et les souches recombinantes de souris présentant un phénotype impulsif ont également une préférence plus marquée pour l’alcool, consomment plus d’alcoolet présentent un taux de rechute plus élevé dans la recherche d’alcool. En outre, les souris et les rats sélectivement élevés pour préférer l’alcool sont plus impulsifs en termes de choix impulsif et, dans une moindre mesure, d’action impulsive. Néanmoins, ces derniers résultats contrastent avec d’autres travaux qui n’ont pas fait état d’une augmentation des actions impulsives chez les rats préférant l’alcool. En ce qui concerne ces données génétiques comportementales positives, il serait très intéressant d’étudier si les associations observées entre l’impulsivité et la récompense de l’alcool peuvent être attribuées à des loci génétiques communs ou distincts.
En conclusion, sur la base des données disponibles à ce jour, le verdict n’est pas encore tombé sur la question de savoir si l’impulsivité est un facteur de risque neurocognitif pour l’AUD. Il y a certainement de fortes indications qui suggèrent que la réduction de l’impulsivité pourrait avoir des effets bénéfiques sur l’AUD, ce qui est prometteur pour de nouvelles interventions thérapeutiques pour l’AUD. À cet égard, les résultats des études de génétique comportementale sur des modèles animaux translationnels sont encourageants et pourraient permettre de découvrir de nouveaux gènes ou de nouvelles voies de signalisation pouvant être ciblés. Pour ce faire, il est primordial de comprendre la causalité de manière plus détaillée afin de garantir l’efficacité des nouvelles cibles thérapeutiques.
4. Recherche de sensations et abus d’alcool
La recherche de sensations et une faible anxiété sont des traits de personnalité associés à un comportement à haut risque. Cela inclut également un début de consommation d’alcool plus précoce, des quantités plus importantes de drogue consommée et un risque accru de développer une dépendance à l’alcool.
Des souris présentant une délétion du gène D4Wsu27e codant pour la protéine EF hand domain containing 2 (EFhd2, également connue sous le nom de Swiprosin-1) ont montré un phénotype comportemental de recherche de sensations amélioré, caractérisé par une activité exploratoire potentialisée dans un nouveau champ ouvert et une anxiété réduite dans le test du labyrinthe plus élevé (Mielenz et al., 2018). Le comportement lié à la dépression a été réduit dans le test de nage forcée et dans le test d’alimentation supprimée par la nouveauté, tandis que la consommation d’un stimulus alimentaire hédonique n’a pas été modifiée chez ces souris. La recherche de sensations est liée à l’éveil et au traitement attentionnel. En accord avec cela, il a été constaté que les souris EFhd2 KO présentaient non seulement une réponse exploratoire accrue à un environnement nouveau, mais aussi des niveaux de noradrénaline tissulaire (NA) accrus dans le noyau accumbens (Nac) et le cortex préfrontal (PFC). Cela peut suggérer un niveau d’éveil de base plus élevé chez les souris EFhd2 KO. Dans une analyse translationnelle, les résultats obtenus chez les souris ont été confirmés dans un échantillon humain d’adultes en bonne santé. Les humains ont montré une association entre le SNP intronique rs112146896 de la région codante de l’EFhd2 et les traits d’anxiété, mesurés par la réponse moyenne aux items de sensibilité à l’anxiété de l’échelle de profil de risque de consommation de substances (SURPS).
EFhd2 est une protéine capteur de Ca2+ initialement découverte dans les lymphocytes. Elle se compose d’une région N-terminale peu complexe avec un étirement en alanine, d’un motif de liaison SH3 fonctionnel, de deux mains EF fonctionnelles et d’un domaine coiled-coil C-terminal. EFhd2 se lie directement à la F-actine dont elle contrôle le renouvellement, ce qui suggère qu’elle pourrait affecter la plasticité synaptique. L’EFhd2 est largement exprimé dans le cerveau de l’homme et de la souris, avec une expression maximale dans le cortex et l’hippocampe. Dans le cerveau, on la trouve dans les neurones, en particulier dans les axones, les dendrites et les complexes synaptiques. Dans les neurones, EFhd2 contrôle le transport axonal et le glissement des microtubules médié par la kinésine, ainsi que la composition de la densité pré-synaptique.
Maclaren et Sikela (2005) ont comparé des souris consanguines à sommeil court (ISS) à des souris consanguines à sommeil long (ILS) pour leurs profils d’expression génique et leur sensibilité aux effets sédatifs de l’alcool. Ils ont rapporté une expression EFhd2 significativement plus élevée dans le cervelet des souris ILS par rapport aux souris ISS. Les souris ISS étaient également plus sensibles aux effets sédatifs de l’alcool. Ces données suggèrent que l’EFhd2 est un facteur potentiel de résilience à l’alcool. Dans un paradigme de choix libre, les souris EFhd2 KO boivent plus d’alcool que les témoins. De plus, les souris EFhd2 KO augmentent spontanément leur consommation d’alcool. Un traitement subchronique avec l’agoniste anxiogène des récepteurs inverses des benzodiazépines, la β-carboline, a augmenté le niveau d’anxiété des souris EFhd2 KO jusqu’au niveau de type sauvage (WT). En même temps, elle a normalisé la préférence pour l’alcool fort de ces souris. Ces résultats suggèrent une relation EFhd2-driven entre les traits de personnalité et la préférence pour l’alcool. En outre, cette relation a été confirmée dans une analyse translationnelle chez l’homme. Dans un échantillon humain d’adolescents en bonne santé, une association positive du SNP D4Wsu27e rs112146896 avec la consommation d’alcool au cours de la vie a été rapportée.
Chez la souris, la réduction de la fonction EFhd2 a atténué les niveaux de DA extracellulaire dans le Nac, mais a renforcé la réponse dopaminergique à l’alcool dans cette structure. Cet effet était spécifique à la région, limité au Nac et non observé dans le PFC. Chez les souris EFhd2 KO, l’expression génique était réduite pour la tyrosine hydroxylase, Eomes et Pax6. Ces derniers sont des gènes importants pour le développement cortical. Ces résultats ont été confirmés dans un modèle de knockdown EFhd2 chez les têtards de Xenopus. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) chez la souris a montré que l’absence d’EFhd2 entraînait une diminution des volumes des régions corticales, mais pas des régions sous-corticales du cerveau, lorsqu’ils étaient mesurés à l’âge adulte. Une étude IRM humaine a également confirmé l’association négative entre la consommation d’alcool au cours de la vie et le volume du gyrus frontal supérieur. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent une base génétique commune pour les traits de personnalité de recherche de sensations/faible anxiété et un risque accru d’escalade de la consommation d’alcool. Ils ont également mis en évidence des mécanismes cérébraux susceptibles d’expliquer le développement de ces traits de personnalité spécifiques et, parallèlement, une plus grande sensibilité aux effets gratifiants de l’alcool.
Une étude ultérieure a cherché à savoir si le rôle de résilience de l’EFhd2 s’appliquait également à d’autres drogues d’abus, comme les psychostimulants que sont la cocaïne et la méthamphétamine (METH). La recherche de sensations et une faible anxiété sont des traits de personnalité également associés à un risque plus élevé de consommer ces drogues. Une étude de Kogias et al. (2020) a montré que l’EFhd2 ne joue aucun rôle majeur dans l’établissement des effets gratifiants conditionnés de la cocaïne ou de la méthamphétamine, tels que mesurés dans un test de préférence de place conditionnée. Alors que l’absence d’EFhd2 provoque une hyperactivité dans un environnement nouveau, elle réduit l’activation locomotrice induite par la METH. La METH a même partiellement normalisé le trait de faible anxiété chez les souris EFhd2 KO vers le niveau de type sauvage. EFhd2 a contrôlé l’amplitude de l’augmentation de la DA et de la 5-HT après les deux drogues d’une manière similaire à la résilience. En cela, EFhd2 a réduit les réponses DA- et 5-HT principalement dans le Nac et, à un moindre degré, dans le PFC. L’absence d’EFhd2 a renforcé l’excitabilité des neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale (VTA). Chez les souris EFhd2 KO, les neurones dopaminergiques présentaient un taux plus élevé d’amorçage spontané. On a également observé une augmentation du taux d’amorçage après stimulation des neurones dopaminergiques de la VTA dépourvus d’EFhd2. Cette observation est en accord avec l’augmentation des réponses DA extracellulaires après l’application de psychostimulants. Les neurones dopaminergiques de la VTA des souris EFhd2 KO ont montré une réponse hyperpolarisante plus forte à l’agoniste du récepteur DA D2, le quinpirole, appliqué localement dans la VTA. Cela pourrait suggérer que les neurones dépourvus d’EFhd2 sont plus sensibles au contrôle auto-inhibiteur de la DA D2. Ces résultats ont élargi la base génétique commune d’un trait de personnalité distinct de l’addiction à l’alcool à l’abus et à l’addiction aux psychostimulants.
5. Personnalité anxieuse/dépressive et instrumentalisation de l’alcool
L’alcool est fréquemment instrumentalisé par des individus ayant une personnalité marquée par une forte anxiété et un comportement de type dépressif, ce qui entraîne souvent des troubles psychiatriques comorbides de dépression majeure et d’addiction à l’alcool. Ce phénomène peut être étudié dans des modèles animaux qui détectent le comportement émotionnel, les comportements liés à l’alcool ainsi que l’effet de l’exposition à l’alcool sur la régulation émotionnelle. Des découvertes récentes ont démontré qu’une perturbation du rhéostat des sphingolipides dans le cerveau peut d’abord conduire à une personnalité anxieuse/dépressive, qui donne lieu à une forte consommation d’alcool afin d’auto-titrer le déséquilibre neurochimique et d’atténuer les traits comportementaux défavorables.
Les souris surexprimant l’enzyme sphingomyélinase acide (ASM ; souris tgASM) présentent un phénotype caractérisé par une forte anxiété et un comportement de type dépressif. L’ASM intervient dans la transformation de la sphingomyéline en céramide dans les lysosomes et la membrane plasmique. Alors que plusieurs sphingomyélinases ont été identifiées en fonction de leur pH optimal pour l’activité enzymatique jusqu’à présent, pour les traits de personnalité, seule l’ASM a été caractérisée de manière approfondie. Il a été démontré que l’activité accrue de l’ASM dans le cerveau entraîne une augmentation de la céramide hippocampique, qui peut directement atténuer la neurogenèse locale, la maturation neuronale et la survie neuronale. Il s’agit d’un marqueur neurobiologique précédemment associé à un phénotype dépressif dans des modèles de rongeurs. Ces observations ont été confirmées par des études pharmacologiques qui ont montré que de nombreux antidépresseurs couramment prescrits agissent comme des inhibiteurs fonctionnels de la SAM. De plus, cette inhibition de la SAM est une condition nécessaire aux effets antidépresseurs de ces médicaments. Les médicaments antidépresseurs peuvent également atténuer les effets dépressifs d’un stress chronique imprévisible sur le comportement des souris de type sauvage et des souris tgASM. Ils perdent leur efficacité chez les souris dépourvues d’ASM (ASM KO). Ces résultats suggèrent qu’un déséquilibre du rhéostat des sphingolipides, tel qu’il peut être causé par un stress chronique imprévisible à court terme ou par une mutation génétique tout au long de la vie, peut donner lieu à une personnalité anxieuse/dépressive.
Des modèles animaux ont montré que l’auto-administration volontaire d’alcool peut réduire les symptômes dépressifs chez les souris déprimées. Chez les rongeurs, cet effet pourrait être le principal facteur de maintien d’une consommation élevée d’alcool sur une longue période. Des souris dont l’activité de l’ASM dans le cerveau est génétiquement renforcée étaient non seulement déprimées, mais buvaient également beaucoup plus d’alcool dans un paradigme de choix libre. Elles ont également augmenté leur consommation après des périodes de sevrage répétées. Seule l’autotitration volontaire avec l’alcool, mais pas une exposition forcée, a normalisé les symptômes comportementaux dépressifs chez ces animaux vers des niveaux de type sauvage. Chez les souris déprimées, l’alcool a atténué l’activité ASM génétiquement renforcée dans le cerveau, alors qu’il n’a eu aucun effet sur l’activité ASM chez les témoins de type sauvage. L’hyperactivité de l’ASM a réduit les niveaux des espèces de sphingomyéline les plus abondantes dans le Nac et l’hippocampe dorsal (DH). La consommation d’alcool chez les souris WT a également entraîné une réduction des espèces de sphingomyéline. Chez les souris tgASM, l’alcool auto-administré a eu un effet paradoxal. Il a atténué le déficit en sphingomyéline dans le Nac, mais pas dans le DH. Les souris tgASM dépressives présentent des niveaux largement réduits d’innervation monoaminergique par la dopamine et la sérotonine dans plusieurs zones du cerveau, ce qui est en accord avec un phénotype inactif et dépressif. En revanche, la réactivité dopaminergique, c’est-à-dire l’augmentation induite des taux extracellulaires de DA, à un défi alcoolique aigu était renforcée, ce qui pourrait expliquer la valeur incitative amplifiée de l’alcool chez ces animaux. La consommation d’alcool a inversé presque complètement le déficit des tissus monoaminergiques chez les souris tgASM, mais a eu des effets plutôt opposés chez les souris WT. Ces études suggèrent que l’autotitration de l’alcool peut avoir des effets distincts selon le type de personnalité. Alors qu’elle peut induire une dépression chez les individus sains, elle peut avoir des effets plutôt paradoxaux chez les individus anxieux/dépressifs. Chez ces derniers, elle inverse partiellement certains traits comportementaux négatifs ainsi que les mécanismes neurobiologiques qui les ont provoqués
6. Conclusions
Si l’on sait depuis longtemps qu’il existe un lien entre des traits de personnalité distincts et une consommation élevée d’alcool et de drogues, l’abus et un taux de dépendance plus élevé, les mécanismes psychologiques et neurobiologiques ont largement résisté à l’exploration. Récemment, cependant, de meilleurs modèles explicitement axés sur le rôle des traits de personnalité ont permis une interrogation plus ciblée. Ces modèles ont révélé que les différentes dimensions de la personnalité, qui sont toutes associées à une plus grande consommation d’alcool et de drogues, le sont par des mécanismes psychologiques et neurobiologiques distincts. Les traits de personnalité distincts résultent de différents modes de fonctionnement du cerveau qui sont façonnés par des facteurs génétiques/épigénétiques, environnementaux et développementaux. Ainsi, l’alcool et les autres drogues touchent des systèmes cérébraux assez différents, qui se ressemblent dans leur macrostructure, mais qui diffèrent largement dans leur microstructure, lorsqu’ils sont consommés par différents types de personnalité et, sans surprise, peuvent produire des effets distincts. Ces effets peuvent être plus bénéfiques chez certains types de personnalité que chez d’autres et permettre une instrumentalisation sélective d’une drogue psychoactive, par exemple pour l’automédication et le contrôle de traits de personnalité aversifs et non désirés. La base neurobiologique de la manière dont différentes personnalités peuvent bénéficier initialement d’une drogue et développer par la suite une dépendance est aujourd’hui de mieux en mieux comprise. De multiples voies moléculaires distinctes sont apparues qui, en même temps, façonnent les traits de personnalité et les réponses aux drogues psychoactives. Associés à une évaluation psychologique des types de personnalité, les marqueurs neurobiologiques pourraient à l’avenir permettre d’identifier une personnalité à risque dès le plus jeune âge et d’améliorer les stratégies de prévention sélective contre la dépendance. Ils pourraient également contribuer à un traitement pharmacologique plus personnalisé lorsqu’une dépendance plutôt spécifique à la personnalité s’est développée.
