Johnson, M. W., Hendricks, P. S., Barrett, F. S., & Griffiths, R. R. (2019). Classic psychedelics: An integrative review of epidemiology, therapeutics, mystical experience, and brain network function. Pharmacology & therapeutics, 197, 83-102.
Abstract
L’objectif de cet article est de fournir une revue intégrative et d’offrir de nouvelles perspectives concernant la recherche humaine sur les psychédéliques classiques (hallucinogènes classiques), qui sont des agonistes des récepteurs de la sérotonine 2A (5-HT2AR) tels que le diéthylamide de l’acide lysergique (LSD), la mescaline et la psilocybine. Les psychédéliques classiques sont administrés comme des sacrements depuis l’Antiquité. Ils ont suscité un vif intérêt en psychiatrie et en neurosciences dans les années 1950 et 1960, et ont contribué à l’émergence du domaine des neurosciences moléculaires. Des résultats prometteurs ont été rapportés pour le traitement de la détresse psychologique en fin de vie et de l’addiction, et les psychédéliques classiques ont servi d’outils pour l’étude des bases neurobiologiques des troubles psychologiques. En outre, il a été démontré que les psychédéliques classiques provoquaient des expériences mystiques, qui sont des expériences subjectives rapportées dans différentes cultures et religions et qui impliquent un fort sentiment d’unité, entre autres caractéristiques. Cependant, l’utilisation récréative des psychédéliques classiques et leur association avec la contre-culture ont mis fin à la recherche humaine sur les psychédéliques classiques au début des années 1970. Nous présentons l’examen le plus complet des études épidémiologiques sur les psychédéliques classiques à ce jour. Parmi celles-ci, un certain nombre d’études ont suggéré la possibilité que l’utilisation naturaliste non médicale (hors laboratoire) des psychédéliques classiques soit associée à des résultats positifs en termes de santé mentale et de comportement prosocial, bien qu’il soit clair que certaines personnes subissent les effets néfastes des psychédéliques classiques dans des environnements non supervisés. Nous passons ensuite en revue les études thérapeutiques récentes qui suggèrent une efficacité dans le traitement de la détresse psychologique associée à des maladies mortelles, dans le traitement de la dépression et dans le traitement des addictions à la nicotine et à l’alcool. Nous décrivons également le concept d’expérience mystique et fournissons un examen complet des études modernes portant sur les expériences mystiques classiques provoquées par les psychédéliques et leurs conséquences. Ces études ont montré que les psychédéliques classiques provoquent de manière assez fiable des expériences mystiques. De plus, les expériences mystiques provoquées par les psychédéliques classiques sont associées à une amélioration des résultats psychologiques chez les volontaires sains et les patients. Enfin, nous passons en revue les études de neuro-imagerie qui suggèrent des mécanismes neurobiologiques des psychédéliques classiques. Ces études ont également élargi notre compréhension du cerveau, du système sérotoninergique et de la base neurobiologique de la conscience. Dans l’ensemble, ces différentes lignes de recherche suggèrent que les psychédéliques classiques pourraient avoir un fort potentiel thérapeutique et servir d’outils pour étudier expérimentalement les expériences mystiques et les fonctions comportementales et cérébrales de manière plus générale.
Introduction
1.1. Définition des psychédéliques classiques
Les psychédéliques classiques (ou hallucinogènes classiques) sont des composés psychoactifs qui exercent leurs effets par le biais d’une activité agoniste (y compris agoniste partielle) sur le récepteur de la sérotonine 2A (5-HT2AR). Des preuves substantielles suggèrent que le 5-HT2AR, qui est un récepteur couplé à la protéine G, est le récepteur le plus important qui sous-tend les effets psychédéliques classiques (Nichols, 2016). Par exemple, des études sur le rat ont montré pour une variété de psychédéliques classiques que les antagonistes du 5-HT2AR bloquent la capacité des psychédéliques classiques à servir de stimuli discriminants (Glennon, Young, & Rosecrans, 1983 ; Glennon, Titeler, & McKenney, 1984). Des études humaines ont également montré que l’antagonisme 5-HT2AR bloque les effets subjectifs et autres de la psilocybine, un psychédélique classique (Kometer et al., 2012 ; Quednow, Kometer, Geyer, & Vollenweider, 2012 ; Kometer, Schmidt, Jancke, & Vollenweider, 2013 ; Vollenweider, Vollenweider-Scherpenhuyzen, Bäbler, Vogel, & Hell, 1998). Conformément à ces résultats, les souris knockout 5-HT2AR ne présentent pas de réaction de contraction de la tête, une réaction caractéristique des rongeurs aux psychédéliques classiques (Halberstadt, Koedood, Powell, & Geyer, 2011).
Malgré le rôle principal de l’agonisme des récepteurs 5-HT2, d’autres mécanismes au niveau des récepteurs contribuent également aux effets psychédéliques classiques. Par exemple, les récepteurs 5-HT2C et, pour certains psychédéliques classiques, les récepteurs 5-HT1A, jouent un rôle dans les effets psychédéliques classiques (Nichols, 2016 ; Halberstadt & Geyer, 2011). Les effets de certains psychédéliques classiques impliquent également des récepteurs autres que les 5-HT, par exemple, à fortes doses, le LSD a des effets dopaminergiques et adrénergiques (Kyzar, Nichols, Gainetdinov, Nichols, & Kalueff, 2017 ; Nichols, 2016). Plusieurs psychédéliques classiques activent le récepteur 1 associé aux amines traces (TAAR1) (Bunzow et al., 2001 ; De Gregorio et al., 2016), ce qui suggère la possibilité que ce récepteur contribue aux effets psychédéliques classiques (Kyzar et al., 2017). Cependant, les conséquences comportementales et subjectives de l’activation de TAAR1 par les psychédéliques classiques doivent être étudiées, et de multiples drogues autres que les psychédéliques classiques (par exemple, l’amphétamine) activent également TAAR1, ce qui suggère que l’activation de TAAR1 peut ne pas sous-tendre les effets qui sont la quintessence des psychédéliques classiques. Au-delà de l’activation des récepteurs, il a été démontré que les psychédéliques classiques, mais pas un agoniste non psychoactif du 5-HT2AR, augmentent les gènes précoces immédiats qui codent pour des facteurs de transcription, qui à leur tour régulent de multiples gènes (González-Maeso et al., 2003). De nombreux gènes précoces immédiats régulés par les psychédéliques classiques codent pour des protéines impliquées dans la synapse, probablement avec des effets sur la structure synaptique en plus de la neurotransmission, fournissant des mécanismes potentiels sous-jacents aux effets psychédéliques classiques persistants et aigus (Kyzar et al., 2017).
Les psychédéliques classiques appartiennent à l’une des deux catégories structurelles générales. La première catégorie comprend des variations de la structure de la tryptamine. Les exemples incluent le LSD, la psilocybine et la diméthyltryptamine (DMT), un composé psychoactif présent dans la boisson sacramentelle sud-américaine, l’ayahuasca. La deuxième catégorie comprend des variations de la structure de la phénéthylamine. La mescaline, principal agent psychoactif du peyotl (Lophophora williamsii), du cactus San Pedro (Echinopsis pachanoi) et du cactus torche péruvien (Echinopsis peruvianus), en est un exemple (Nichols, 2016). Divers composés synthétiques dont la présence dans la nature n’est pas connue entrent également dans la catégorie des phénéthylamines (par exemple, 2C-B, 25I-NBOMe). Les cultures indigènes de l’hémisphère occidental ont utilisé des composés des deux classes structurelles dans l’utilisation sacramentelle de l’ayahuasca, des champignons contenant de la psilocybine et des cactus contenant de la mescaline. Un analogue de la phénéthylamine est la méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA), qui provoque des effets psychoactifs ne se recoupant que partiellement avec les psychédéliques classiques et qui agit principalement par libération de sérotonine plutôt que par agonisme des récepteurs 5-HT2AR (Nichols, Lloyd, Hoffman, Nichols et Yim, 1982). Comme la MDMA, d’autres drogues parfois qualifiées de psychédéliques (par exemple, les antagonistes NMDA, les anticholinergiques, les cannabinoïdes, la salvinorine A, l’ibogaïne) qui ne sont pas des psychédéliques classiques, ne seront pas examinées ici en raison de leurs mécanismes et de leurs effets très différents. Bien que des revues avec un certain chevauchement avec le présent manuscrit aient été publiées (par exemple, Barrett & Griffiths, 2017 ; dos Santos et al., 2016 ; Johnson & Griffiths, 2017 ; Mahapatra & Gupta, 2017 ; Nichols et al., 1982 ; Patra, 2016), aucune d’entre elles ne fournit une couverture détaillée de chaque domaine de la présente revue (épidémiologie, thérapeutique, expérience mystique, et fonction du réseau cérébral).
1.2 Effets psychédéliques classiques
La meilleure description d’un psychédélique classique se trouve peut-être chez Grinspoon et Bakalar (1979, page 9), qui le définissent comme “une drogue qui, sans provoquer d’addiction physique, de manque, de troubles physiologiques majeurs, de délire, de désorientation ou d’amnésie, produit de manière plus ou moins fiable des changements de pensée, d’humeur et de perception rarement expérimentés autrement que dans les rêves, l’exaltation contemplative et religieuse, les flashs de mémoire involontaire vive et les psychoses aiguës”. Les psychédéliques classiques provoquent souvent des changements extrêmes dans l’expérience subjective pendant l’action aiguë de la drogue (Passie, Seifert, Schneider, & Emrich, 2002), englobant des changements complexes dans les domaines affectif, cognitif et perceptuel (Griffiths, Richards, McCann, & Jesse, 2006 ; Griffiths et al., 2011 ; Preller & Vollenweider, 2016). Un type d’expérience subjective appelé expérience de type mystique peut être provoqué par l’administration de doses relativement élevées de psychédéliques classiques dans des conditions optimales (Gasser et al., 2014 ; Griffiths et al., 2006, 2011 ; Pahnke, 1963 ; Pahnke, 1969 ; Pahnke & Richards, 1966 ; Richards, Rhead, Dileo, Yensen, & Kurland, 1977), et sera discuté en détail dans une section ultérieure.
Le terme “hallucinogène”, qui a été largement appliqué aux psychédéliques classiques dans les cercles scientifiques, n’est pas idéal car ces substances ne produisent généralement pas d’hallucinations franches, et ce terme, qui ne connote que des effets perceptuels, est une description insuffisante des effets souvent radicaux que ces drogues ont sur la conscience humaine et le sentiment d’identité. C’est pourquoi le terme “hallucinogène” est tombé en désuétude, tandis que l’usage scientifique du terme “psychédélique” pour désigner ces substances refait surface (Nichols, 2016). Le terme “psychédélique”, qui signifie “qui manifeste l’esprit”, a été inventé par le pionnier de la recherche classique sur les psychédéliques, Humphrey Osmond, en 1957 (Dyck, 2006). Comme résumé plus loin dans cette revue, des recherches psychologiques et biologiques récentes indiquent l’exactitude de ce terme en suggérant que cette classe de drogues provoque une forme de conscience non ordinaire et plus variable, moins centrée sur le sentiment normal de soi, et qui implique un souvenir autobiographique amélioré (Carhart-Harris et al., 2012a ; Carhart-Harris et al., 2012b).
L’administration classique de psychédéliques comporte des risques. Ceux-ci se répartissent en trois grandes catégories. L’AN qui concerne tout individu prenant une dose suffisamment élevée d’un psychédélique classique est une réaction aiguë anxieuse, dysphorique, confuse et, plus rarement, délirante, souvent appelée “bad trip” dans le langage familier. Bien que ces réactions puissent être gérées en toute sécurité grâce aux mesures de protection mises en place dans le cadre de la recherche clinique, ces expériences difficiles peuvent potentiellement conduire à des accidents ou à d’autres comportements dangereux dans des environnements non supervisés (Carbonaro et al., 2016). Un autre risque est l’exacerbation des troubles psychotiques ou le déclenchement d’une réaction psychotique prolongée. Pour les cas où des réactions psychotiques initiales au cours de la vie surviennent après la prise d’un psychédélique classique, une vulnérabilité psychotique est suspectée, mais il n’est pas possible de déterminer si cette personne aurait finalement eu une réaction psychotique ou non si elle n’avait pas été exposée à la drogue (Grinspoon & Bakalar, 1979). Les premières enquêtes menées auprès d’investigateurs ayant administré des psychédéliques classiques à des humains suggèrent que les réactions psychiatriques prolongées (>48 h) sont limitées à ces individus vulnérables, avec un seul cas sur 1200 participants non patients, et ce seul patient était un jumeau identique d’un patient atteint de schizophrénie. Le même rapport a révélé que les réactions psychiatriques prolongées se produisaient à un taux de 1,8 pour 1000 individus chez les patients psychiatriques. Il n’y a eu aucune tentative de suicide chez les 1 200 participants non malades, les tentatives de suicide et les suicides réussis se produisant à des taux respectifs de 1,2 et 0,4 pour 1 000 patients (Cohen, 1960). S’appuyant sur de nombreux rapports d’études menées dans les années 1960 et 1970, Abraham, Aldridge et Gogia (1996) ont indiqué que les taux de développement de psychoses suite à l’administration de LSD variaient de 0,08 % à 4,6 %, avec des taux plus élevés chez les patients psychiatriques. Le dépistage des troubles psychotiques et de la vulnérabilité est donc une garantie importante contre de telles réactions psychiatriques (Johnson, Richards, & Griffiths, 2008). Il convient de noter que les réactions anxieuses, dysphoriques, confuses et/ou délirantes aiguës évoquées ci-dessus ont parfois été étudiées comme des symptômes de psychose, et que les psychédéliques classiques ont donc parfois été considérés comme des modèles de symptômes psychotiques (par exemple, Gouzoulis-Mayfranc et al, Gouzoulis-Mayfrank et al., 1998 ; Gouzoulis-Mayfrank et al., 2005 ; Heekeren et al., 2007 ; Hoch, 1951 ; Hoffer, Osmond, & Smythies, 1954 ; Vollenweider et al., 1998 ; Halberstadt & Geyer, 2013 ; Murray, Paparelli, Morrison, Marconi, & Di Forti, 2013). Toutefois, des différences importantes ont été mises en évidence. Par exemple, chez les participants en bonne santé, les effets psychédéliques classiques présentent une certaine similitude avec, ou modélisent, les symptômes positifs (par exemple, trouble de la pensée, affect inapproprié) mais pas les symptômes négatifs (par exemple, affect plat, manque de motivation) des troubles psychotiques (Gouzoulis-Mayfrank et al., 2005 ; Heekeren et al., 2007). Peut-être plus important encore, ces expériences subjectives négatives provoquées par les médicaments diffèrent des troubles psychotiques en ce qu’elles ont une cause claire (c’est-à-dire les effets aigus des médicaments) et qu’elles se résolvent au moment de la résolution des effets des médicaments dans l’écrasante majorité des populations soumises à un dépistage psychiatrique dans le cadre des mesures de protection appropriées mentionnées ci-dessus (par exemple, Cohen, 1960 ; Johnson et al., 2008). Cependant, de telles expériences subjectives négatives chez des personnes non dépistées et non supervisées semblent précipiter des réactions psychotiques durables chez certaines personnes (par exemple, 3 personnes sur 1993 qui ont fait part d’expériences subjectives négatives dans une enquête axée sur de telles expériences ; Carbonaro et al., 2016).
Une autre catégorie de risques concerne les effets physiologiques à court terme. Les psychédéliques classiques augmentent modestement la pression artérielle et le rythme cardiaque au cours de leurs effets aigus (Griffiths et al., 2006 ; Griffiths et al., 2011 ; Hasler, Grimberg, Benz, Huber, & Vollenweider, 2004 ; Isbell, 1959 ; Strassman & Qualls, 1994 ; Gouzoulis-Mayfrank et al., 1999 ; Passie et al., 2002 ; Wolbach, Isbell, & Miner, 1962 ; Wolbach, Miner, & Isbell, 1962). Par conséquent, les personnes souffrant d’une maladie cardiaque grave doivent être exclues (Johnson et al., 2008). Les effets indésirables qui peuvent être causés par l’administration de psychédéliques classiques, mais qui ne posent pas d’obstacles substantiels à leur administration clinique pour la plupart des individus, sont les maux de tête liés à la dose (Johnson, Sewell, & Griffiths, 2012), des évaluations relativement faibles de la nausée (Griffiths et al…, 2011 ; Carbonaro, Johnson, Hurwitz et Griffiths, 2018) et des vomissements relativement peu fréquents (par exemple, 2 des 20 participants ont vomi après avoir reçu une dose élevée de 30 mg/70 kg de psilocybine, alors qu’aucun participant n’a vomi après 10 ou 20 mg/70 kg ; Carbonaro et al., 2018). Un examen des risques de la recherche sur l’administration de psychédéliques classiques chez l’homme et des lignes directrices pour minimiser ces risques (Johnson et al., 2008), ainsi qu’un examen des préjudices pour la santé publique associés à la psilocybine et à d’autres psychédéliques classiques (Johnson, Griffiths, Hendricks, & Henningfield, 2018), sont disponibles ailleurs.
1.3 Utilisation préhistorique et historique des psychédéliques classiques
L’utilisation des psychédéliques classiques par les humains semble être ancienne (par exemple, Akers, Ruiz, Piper, & Ruck, 2011 ; Bruhn, De Smet, El-Seedi, & Beck, 2002 ; Carod-Artal & Vázquez-Cabrera, 2006). Parmi les diverses sociétés indigènes qui les ont utilisés, les psychédéliques classiques sont largement considérés comme des sacrements à utiliser dans des contextes religieux et/ou de guérison (Johnson et al., 2008 ; Schultes, 1969 ; Schultes, Hofmann, & Rätsch, 2001). Bien que la mescaline ait été isolée et identifiée comme le principal composé psychoactif du peyotl au début du siècle (Heffter, 1898), ce n’est que près d’un demi-siècle plus tard, lorsque les effets psychoactifs du composé synthétique LSD ont été découverts en utilisant des doses humaines étonnamment faibles inférieures au milligramme (Hofmann & Ott, 1980), que l’intérêt clinique pour les psychédéliques classiques a véritablement commencé (Grinspoon & Bakalar, 1979). Les psychédéliques classiques ont suscité un grand intérêt en psychiatrie et dans les domaines émergents de la neuroscience moléculaire et de la neuroscience de la sérotonine dans les années 1950 et 1960 (Grinspoon, 1981). Des résultats prometteurs ont été rapportés à la fois pour la détresse psychologique en fin de vie et pour l’addiction, et les psychédéliques classiques ont servi d’outils pour l’étude des bases biologiques des troubles psychologiques. Les indications les plus prometteuses examinées pour le traitement psychédélique classique étaient la détresse psychologique liée au cancer (Cohen, 1965 ; Kast, 1967 ; Kast & Collins, 1964 ; Kurland, 1985 ; Kurland, Pahnke, Unger, Savage, & Goodman, 1969 ; Kurland, Grof, Pahnke, & Goodman, 1973 ; Pahnke, Kurland, Goodman, & Richards, 1969 ; Richards, 1979 ; Richards, Grof, Goodman, & Kurland, 1972 ; Richards et al…, 1979) et l’addiction (Bowen, Soskin, & Chotlos, 1970 ; Chwlos, Blewett, Smith, & Hoffer, 1959 ; Hollister, Shelton, & Krieger, 1969 ; Kurland, Savage, Pahnke, Grof, & Olsson, 1971 ; Ludwig, Levine, Stark, & Lazar, 1969 ; Savage & McCabe, 1973 ; Tomsovic & Edwards, 1970). Malgré des résultats prometteurs, cette première ère de recherche humaine sur les psychédéliques classiques s’est arrêtée au début des années 1970, car l’utilisation des composés en dehors des cadres de recherche contrôlés était devenue populaire et associée au mouvement de la contre-culture de l’époque (Stevens, 1987 ; Nutt, King, & Nichols, 2013). Après des décennies de sommeil, la recherche classique sur les psychédéliques a refait surface dans les années 1990 (par exemple, Spitzer et al., 1996 ; Strassman & Qualls, 1994 ; Vollenweider et al., 1997).
2. Épidémiologie de l’usage classique des psychédéliques
2.1. Contexte historique
Plusieurs sources de preuves archéologiques suggèrent que les humains ont utilisé des psychédéliques classiques dans des contextes de guérison sacramentelle depuis la préhistoire (Guerra-Doce, 2015 ; Schultes, 1969). Par exemple, des peintures et des sculptures représentent des humanoïdes stylisés avec des caractéristiques de champignon (Froese, Guzmn, & Guzmn-Dvalos, 2016), les bulbes de peyotl stockés dans les grottes du sud-ouest du Texas ont été datés au radiocarbone de 3780-3660 avant JC (El-Seedi, De Smet, Beck, Possnert, & Bruhn, 2005), et des alcaloïdes psychédéliques classiques ont été trouvés à la fois dans des artefacts et des restes de squelettes humains (Guerra-Doce, 2015). On a également émis l’hypothèse que le sacrement rituel soma, mentionné dans les anciens textes indiens du Rig-Veda, contenait des champignons à psilocybine, de l’amanite tue-mouches et/ou d’autres plantes psychoactives (Levitt, 2011 ; McKenna, 1993), et la boisson grecque ancienne kykeon, utilisée comme rite cérémoniel pendant des millénaires à Eleusis, pourrait avoir contenu des alcaloïdes de l’ergoline, y compris des amides de l’acide lysergique (Webster, 2000). Néanmoins, on ne connaît pas la prévalence de l’usage des psychédéliques classiques avant le XXe siècle.
Les scientifiques ont étudié les effets psychoactifs du cactus peyotl à la fin du XIXe siècle et au début du XXe siècle, isolant son composant psychoactif, la mescaline (Bruhn & Holmstedt, 1974 ; Schultes, 1969). En 1943, Albert Hofmann a découvert par hasard les effets psychédéliques du LSD, ce qui a suscité un intérêt généralisé pour les applications psychiatriques de ce nouveau composé (Hofmann et al., 2013 ; Osmond, 1957). Peu après, en 1955, le banquier et mycologue amateur R. Gordon Wasson s’est rendu dans la Sierra Mazateca, dans le sud du Mexique, pour documenter l’utilisation traditionnelle des champignons à psilocybine par les indigènes. L’hebdomadaire américain Life, largement diffusé, a publié les expériences de Wasson en 1957 (“Seeking the Magic Mushroom”, 1957), faisant ainsi connaître les champignons à psilocybine au grand public. Aidés par plusieurs défenseurs très en vue (Cary Grant, Ken Kesey, Timothy Leary et Paul McCartney ; Lee & Slain, 1992 ; Stevens, 1987), les psychédéliques classiques ont rapidement fait partie de la culture vernaculaire occidentale et de la pharmacopée scientifique et clinique.
2.2. Premières enquêtes épidémiologiques
L’une des premières enquêtes épidémiologiques sur l’usage des psychédéliques classiques a été Life Styles and Campus Communities : A Report of a Survey of American Colleges and Universities, financée par les National Institutes of Mental Health et réalisée par l’Université Johns Hopkins. Publiée pour la première fois en 1972, elle a ensuite été incluse dans l’ouvrage de 1974 intitulé Recent Surveys of Nonmedical Drug Use : A Compendium of Abstracts, cette étude menée auprès de 7948 étudiants américains a révélé que 8,6 % d’entre eux ont déclaré avoir déjà consommé un psychédélique classique en 1970 et 12,6 % ont déclaré avoir déjà consommé un psychédélique classique en 1971. Parmi l’échantillon, 1,5 % ont déclaré avoir fait un usage régulier de psychédéliques classiques, c’est-à-dire avoir consommé au moins une fois toutes les une à deux semaines pendant l’année universitaire (Rossi, Groves, & Grafstein, 1972 ; Glenn & Richards, 1974).
Drug Experience, Attitudes, and Related Behavior among Adolescents and Adults : Detailed Tabulation, réalisé par la Response Analysis Corporation (Response Analysis Corporation, 1973), porte sur un échantillon national de 2411 adultes américains interrogés en 1972. Ce rapport a révélé que 4,6 % de toutes les personnes interrogées ont déclaré avoir déjà consommé du LSD, les hommes (7,2 %) étant plus nombreux que les femmes (2,2 %). En outre, 22 % des 18-21 ans et 18,2 % des 18-25 ans ont déclaré avoir déjà consommé du LSD. La Société d’analyse des réponses a également interrogé 880 jeunes américains âgés de 12 à 17 ans. Parmi eux, 4,8 % ont déclaré avoir déjà consommé du LSD, les filles (5,4 %) affichant une prévalence légèrement supérieure à celle des garçons (4,4 %).
Deux autres enquêtes antérieures comprenaient une étude portant sur 5050 étudiants américains (Gergen, Gergen et Morse, 1972 ; Glenn et Richards, 1974) et une étude portant sur 1517 garçons entrant en dixième année dans des écoles secondaires publiques à l’automne 1966 (Johnston, 1973). Parmi les étudiants des collèges américains interrogés, 11,7 % ont déclaré avoir déjà consommé du LSD ou de la mescaline. En outre, parmi les garçons de dixième année, 6,8 % ont déclaré avoir déjà consommé des psychédéliques classiques d’une manière ou d’une autre.
En résumé, les premières enquêtes épidémiologiques étaient limitées dans leur portée (par exemple, elles ne concernaient que des jeunes ou des étudiants) et dans leur taille (880 à 7 948 volontaires), mais elles suggèrent que l’usage de psychédéliques classiques et de LSD en particulier n’était pas rare chez les adolescents et les jeunes adultes à la fin des années 1960 et au début des années 1970.
2.3. L’enquête “Monitoring the Future
Monitoring the Future (MTF) est l’une des premières enquêtes épidémiologiques systématiques et rigoureuses à avoir évalué l’usage classique de psychédéliques. Financé par le National Institute on Drug Abuse, MTF a interrogé environ 50 000 élèves de 12e année chaque année depuis 1975 et un nombre similaire d’élèves de 8e année, de 10e année, de collégiens et de jeunes adultes chaque année depuis 1991 (Miech et al., 2017).
La figure 1 présente la prévalence de la consommation de LSD au cours des 12 derniers mois chez les élèves de 8e, 10e et 12e année, les étudiants et les jeunes adultes de 1975 à 2016, et la figure 2 présente la prévalence de la consommation d'”hallucinogènes autres que le LSD” au cours des 12 derniers mois dans ces mêmes groupes au cours de la même période. Bien que les hallucinogènes agrégés autres que le LSD comprennent, selon les méthodes du MTF, la phencyclidine, anesthésique dissociatif, le tétrahydrocannabinol concentré et les hallucinogènes inconnus, ils incluent également les psychédéliques classiques que sont la mescaline, le peyotl et la psilocybine. Selon la MTF, la psilocybine représente la majorité des hallucinogènes autres que le LSD. Comme le montre la figure 1, la prévalence de la consommation de LSD au cours des 12 derniers mois a atteint un pic au milieu des années 1990 pour tous les groupes, avant de diminuer et de rester relativement constante depuis le début des années 2000. Comme le montre la figure 2, la prévalence de la consommation d’hallucinogènes autres que le LSD au cours des 12 derniers mois a atteint son niveau le plus élevé chez les élèves de 12e année au cours de la première année de l’enquête de la FTM en 1975, a diminué jusqu’en 1992, puis a augmenté avant d’atteindre un autre niveau élevé dans tous les groupes au début des années 2000. La prévalence de la consommation d’hallucinogènes autres que le LSD au cours des 12 derniers mois n’a cessé de diminuer depuis lors. La prévalence de l’usage au cours de la vie et de l’usage au cours des 30 derniers jours, également estimée par le MTF mais non rapportée ici, présente des tendances temporelles similaires, bien que, comme prévu, la prévalence de l’usage au cours de la vie soit plus importante et la prévalence de l’usage au cours des 30 derniers jours plus faible que la prévalence de l’usage au cours des 12 derniers mois. Il convient de noter que, dans la figure 2, le pic uniforme de prévalence chez les élèves de 8e, 10e et 12e année entre 2000 et 2001 est probablement dû à un changement de méthode au cours duquel le terme “shrooms” a été ajouté à la requête évaluant la consommation de psilocybine (Miech et al., 2017).
2.4. Enquête nationale sur la consommation de drogues et la santé
L’enquête nationale sur la consommation de drogues et la santé (NSDUH) de la Substance Abuse and Mental Health Services Administration du Département américain de la santé et des services sociaux (USDHHS) est menée depuis 1979 pour estimer la prévalence de la consommation de substances et des maladies mentales dans la population civile générale des États-Unis non institutionnalisée (âgée de 12 ans et plus ; Center for Behavioral Health Statistics and Quality, 2016). Au départ, la NSDUH demandait aux répondants combien de fois ils avaient consommé un “hallucinogène” (y compris l’anesthésique dissociatif phencyclidine) au cours de leur vie, ce qui rendait difficile la détermination de la prévalence de l’usage classique de psychédéliques. En 1985, la NSDUH a commencé à interroger les répondants sur les substances spécifiques consommées, ce qui a permis d’estimer la prévalence de la consommation de LSD, de peyotl, de mescaline et de psilocybine au cours de la vie. Ces données sont présentées dans la figure 3 ci-dessous.
2.5. Réseau d’alerte sur l’abus de drogues
Une autre source d’information importante concernant la prévalence de l’usage classique des psychédéliques est le nombre de visites aux services d’urgence (EDS), ou “cas”, liés à ces substances. Le Drug Abuse Warning Network (DAWN) a été créé en 1972 par la Drug Enforcement Administration (DEA) pour surveiller les cas d’urgence liés à la drogue. Les données relatives aux cas d’EDS associés à l’usage classique de psychédéliques sont disponibles de 2004 à 2011 (Center for Behavioral Health Statistics and Quality, 2012 ; Center for Behavioral Health Statistics and Quality, 2013). Ces données sont présentées dans la figure 4 ci-dessous. Comme le montre cette figure, les cas d’EDS associés à l’usage classique de psychédéliques ont légèrement augmenté entre 2004 et 2011, d’environ un cas sur cette période. Les “hallucinogènes divers” (définis comme les nouveaux composés 2C-X, le Datura stramonium, la mescaline, les graines de gloire du matin, la psilocybine, Salvia divinorum et les “hallucinogènes non spécifiés ailleurs”) représentent le pourcentage le plus élevé de cas de DE parmi toutes les catégories associées aux psychédéliques, et certaines de ces substances ne sont pas considérées comme des psychédéliques classiques (par exemple, Salvia divinorum). La catégorie “Hallucinogènes non spécifiés” comprend le 5-MEO-AMT, le 5-MEO-DPT, le 5-MEO-DMT, l’AMT, l’ayahuasca, le DMT, le LSA, la noix de muscade et d’autres plantes et graines prétendument hallucinogènes. Certaines de ces substances ne sont pas non plus considérées comme des psychédéliques classiques. Ainsi, les psychédéliques classiques semblent être à l’origine d’un très petit nombre de visites aux EDS liées à la drogue. En effet, pour replacer ces résultats dans leur contexte, la cocaïne a été associée à une moyenne de 163,8 cas pour 100 000 visites aux urgences et les opioïdes ont été associés à une moyenne de 69,2 cas pour 100 000 visites aux urgences au cours de la même période de sept ans. Bien entendu, ces rapports peuvent en partie refléter la prévalence relative de la consommation de psychédéliques classiques par rapport à la consommation de cocaïne et d’opioïdes.
2.6. Saisies de la DEA
La DEA fournit sur son site web des statistiques sur les saisies de drogues par année à partir de 1986. La DEA rapporte les saisies d'”hallucinogènes” en unités de dosage, qui varient d’un composé à l’autre. En outre, la catégorie “hallucinogène” semble englober le LSD et les champignons psilocybines ainsi que les anesthésiques dissociatifs que sont la phencyclidine et la kétamine et l’empathogène/entactogène qu’est la MDMA. Les données relatives aux saisies de drogues de la DEA ne sont donc pas de bons indicateurs de la prévalence de la consommation de psychédéliques classiques, mais elles sont néanmoins présentées ici car elles reflètent les tendances du marché des drogues illicites. La figure 5 présente les doses d’hallucinogènes saisies par la DEA depuis 1985. Comme le montre cette figure, les saisies ont diminué depuis le début des années 2000. En 2000, la DEA a découvert une vaste opération de fabrication de LSD, ce qui explique probablement le pic des saisies cette année-là (site web de la DEA, 2016 ; communiqué de presse de la DEA, 2003). Les données de 2014 sont citées comme étant “préliminaires et sujettes à mise à jour”, bien qu’elles soient restées inchangées jusqu’en 2018.
2.7. Enquêtes épidémiologiques en dehors des États-Unis
Bien que les enquêtes épidémiologiques les plus complètes aient été menées aux États-Unis, un certain nombre d’enquêtes réalisées en dehors de ce pays fournissent des informations sur la prévalence mondiale de l’usage classique de psychédéliques. L’Observatoire européen des drogues et des toxicomanies (OEDT) rassemble depuis 1990 des données provenant de manière intermittente des pays de l’Union européenne. Chez les jeunes adultes âgés de 15 à 34 ans, les enquêtes nationales font état de taux de prévalence au cours des 12 derniers mois inférieurs à 1 % pour le LSD et la psilocybine combinés, bien que les répondants de Finlande, du Royaume-Uni, des Pays-Bas et de la République tchèque fassent état de taux d’utilisation légèrement plus élevés (1 % à 2,3 % ; Observatoire européen des drogues et des toxicomanies, 2016). L’Angleterre et le Pays de Galles surveillent indépendamment la prévalence de l’usage de LSD au cours de la vie, au cours des 12 derniers mois et au cours des 30 derniers jours. Les taux de prévalence de l’usage de LSD au cours de la vie ont atteint leur maximum en Angleterre et au Pays de Galles à la fin des années 1990 et au début des années 2000, avec un taux d’environ 6 %. En 2015, la prévalence de la consommation de LSD au cours de la vie était de 4,4 %, la prévalence de la consommation de LSD au cours des 12 derniers mois était de 0,2 % et la prévalence de la consommation de LSD au cours des 30 derniers jours approchait 0 % en Angleterre et au Pays de Galles (Observatoire européen des drogues et des toxicomanies, 2016).
La Global Drug Survey est une enquête en ligne auto-sélectionnée auprès d’individus échantillonnés au Royaume-Uni (33,9 %), en Australie (35,9 %), aux États-Unis (17,3 %), dans la zone euro (10 %) et au Canada (2,9 %), initiée en 2012 (Lawn et al., 2014). Au total, l’enquête mondiale sur les drogues a permis d’interroger 22 289 personnes, dont 68,6 % étaient des hommes et dont l’âge moyen était de 31,4 ans. La figure 6 résume les résultats de l’enquête mondiale sur les drogues. Il convient de noter que 6,2 % des personnes interrogées dans le cadre de la Global Drug Survey ont déclaré pratiquer le microdosage, ou utiliser des doses sub-perceptuelles de psychédéliques classiques dans l’intention d’améliorer l’humeur, la productivité et la créativité (Linstock et al., 2017). Il convient de noter que, comme les participants à la Global Drug Survey se sont auto-sélectionnés, ces statistiques ne sont pas représentatives de la population générale et, selon toute vraisemblance, surestiment la prévalence de l’utilisation des psychédéliques classiques.
2.8. Populations particulières
L’Église amérindienne (NAC), l’Église Sainto Daime et l’União do Vegetal (UDV) utilisent des composés psychédéliques classiques dans le cadre de leurs pratiques religieuses aux États-Unis et ailleurs. Avant l’adoption de l’American Indian Religious Freedom Act (AIRFA) en 1994, qui a accordé à la NAC une exemption d’usage religieux pour le peyotl, entre 1 et 2 % des Amérindiens déclaraient avoir déjà consommé cette substance. Après l’adoption de l’AIRFA, environ 10 % des Amérindiens ont déclaré avoir déjà consommé du peyotl. Le nombre de membres de la NAC est estimé à environ 600 000 personnes (Prue, 2014). L’Église Santo Daime rapporte qu’environ 100 000 personnes participent à ses cérémonies d’ayahuasca (santodaime.com/fr/asks/#28), et l’UDV revendique plus de 17 000 membres au Brésil, ainsi que 270 membres aux États-Unis (udvusa.org). Un certain nombre d’études indiquent que la participation à ces pratiques religieuses n’est pas préjudiciable, et plusieurs résultats suggèrent même un effet protecteur sur la santé mentale (par exemple, Barbosa et al., 2009 ; Bouso et al., 2012 ; Doering-Silveira et al., 2005 ; Fbregas et al., 2010 ; Halpern et al., 2005, Halpern et al., 2008 ; Miranda et al., 1995).
L’armée américaine a une histoire particulière avec le LSD, puisqu’elle a testé la drogue comme agent incapacitant potentiel, sans succès, après sa découverte par Albert Hofmann en 1943 (Lee et Slain, 1992). Le Dr James Ketchum, qui a participé aux essais du LSD au Centre chimique de l’armée dans les années 1960, a signalé un taux réduit de décès ultérieurs (évalué entre 1980 et 1981) chez les personnes ayant déjà reçu du LSD (entre 1955 et 1975). Plus précisément, sur plus de 100 personnes ayant reçu du LSD, un seul décès a été enregistré, alors que 7,1 décès étaient attendus (Ketchum, 2006).
2.9. Associations au niveau de la population
Un certain nombre d’études récentes ont examiné les associations au niveau de la population de l’usage classique de psychédéliques. S’appuyant sur les données de plusieurs années de la NSDUH, Krebs et Johansen (2013) et Johansen et Krebs (2015) ont constaté des tendances positives mais pas d’associations statistiquement significatives entre la consommation de psychédéliques classiques au cours de la vie et les résultats en matière de santé mentale, et ont en fait trouvé certaines preuves que la consommation de psychédéliques classiques au cours de la vie était associée à une probabilité réduite de problèmes de santé mentale. S’appuyant sur un plus grand nombre d’années de données NSDUH que l’étude de Krebs et Johansen (2013), mais montrant des rapports de cotes de taille similaire, Hendricks et al. 2015a, Hendricks et al. 2015b ont constaté que le fait d’avoir déjà consommé un psychédélique classique et d’avoir déjà consommé de la psilocybine en particulier étaient tous deux significativement associés à une diminution de la probabilité de détresse psychologique et de suicidalité. Argento et al. (2017) ont reproduit et étendu ces résultats en montrant que le fait d’avoir déjà consommé un psychédélique, au sens large (par exemple, y compris la MDMA), permettait de prédire une diminution de la probabilité de suicidalité chez 766 travailleuses du sexe en Colombie-Britannique. Conformément aux récents essais pilotes sur le traitement de l’addiction assisté par la psilocybine (Bogenschutz et al., 2015 ; Johnson et al., 2014 ; Johnson et al. 2017), Pisano et al. (2017) ont constaté que le fait d’avoir déjà utilisé un psychédélique classique était associé à une diminution du risque d’abus et de dépendance aux opioïdes sur plusieurs années de l’enquête NSDUH. Abordant une ligne de travail qui a attiré l’attention de la recherche au cours de la première vague de la science psychédélique classique (Andersen-Hein, 1963 ; Leary, 1969 ; Tenenbaum, 1961), Hendricks et al. (2014) ont constaté que l’utilisation naturaliste d’hallucinogènes prédisait une probabilité réduite d’échec de la supervision (c.-à-d. la récidive criminelle) parmi plus de 25 000 personnes sous surveillance correctionnelle communautaire ayant des antécédents d’abus de substances psychoactives. Walsh et al. (2016) ont également constaté que l’usage naturaliste d’hallucinogènes permettait de prévoir une réduction des arrestations pour violence entre partenaires intimes parmi 302 détenus, et Hendricks et al. (2018) ont constaté que le fait d’avoir déjà consommé un psychédélique classique était associé à une probabilité réduite de larcin/vol et d’agression en utilisant plusieurs années de données de l’enquête NSDUH. Il convient toutefois de répéter que l’utilisation non supervisée de psychédéliques classiques peut potentiellement entraîner un comportement dangereux et provoquer ou exacerber des troubles psychotiques chez les personnes prédisposées à de tels troubles (Johnson et al., 2008). Bien qu’aucune étude contemporaine n’ait fait état de psychoses suite à l’administration d’un psychédélique classique, les taux de développement de psychoses suite à l’administration de LSD dans les études menées dans les années 1960 et 1970 varient de 0,08 % à 4,6 %, avec des taux plus élevés chez les patients psychiatriques (Abraham et al., 1996). Il est donc clair que, malgré ces associations au niveau de la population, les psychédéliques classiques ne sont pas sans risque et que leur utilisation en dehors des environnements cliniques approuvés est fortement déconseillée.
3. Effets thérapeutiques
Nous passons ici en revue les recherches cliniques contemporaines examinant les psychédéliques classiques dans le traitement de la détresse psychologique liée au cancer, et le traitement des addictions. Une étude a examiné les effets liés à la dose de psilocybine dans le traitement des troubles obsessionnels compulsifs (Moreno et al., 2006). Bien que les symptômes aient été réduits temporairement après l’administration de psilocybine, l’efficacité similaire observée pour la dose élevée et la très faible dose administrée dans l’étude suggère la possibilité considérable que les résultats aient été influencés par l’attente. D’autres études de cas ont suggéré l’efficacité potentielle des psychédéliques classiques dans le traitement des céphalées en grappe, qui sont notoirement douloureuses et résistantes au traitement (Sewell et al., 2006). Ces rapports de patients suggèrent que même de très faibles doses sub-psychédéliques de psychédéliques classiques peuvent effectivement faire disparaître et prévenir les céphalées en grappe. Cependant, comme les mécanismes potentiels en jeu sont probablement distincts du traitement des troubles psychologiques examinés ici, cette recherche n’est pas examinée ici. Les essais cliniques en laboratoire et les études pilotes discutées ci-dessous ont régulièrement rapporté les effets indésirables les plus courants auxquels on peut s’attendre dans les études sur l’administration de psychédéliques classiques, en particulier une élévation de la pression artérielle et du rythme cardiaque, un malaise psychologique (par exemple, des réactions anxieuses ou dysphoriques) et une détresse physique (par exemple, des nausées, des vomissements et des maux de tête). Bien que ces effets indésirables soient fréquents, ils peuvent être gérés avec des mesures de protection appropriées (Johnson et al., 2008) et ne semblent pas exclure la possibilité d’un bénéfice thérapeutique.
3.1. Détresse psychologique liée au cancer
Toutes les études examinées dans cette section et dans les sections suivantes sur la dépression et l’addiction ont utilisé une approche thérapeutique particulière qui a été rapportée pour la première fois dans la littérature scientifique en 1959 (Chwlos et al., 1959 ; Majic et al., 2015), et qui est désormais connue sous le nom de psychothérapie ” psychédélique “. Contrairement à l’approche “psycholytique” qui utilise des doses plus faibles de psychédéliques classiques, l’objectif de l’approche psychédélique est d’administrer une dose élevée afin de provoquer une expérience de type mystique (parfois désignée par des termes apparentés tels que “expérience de pointe” ou “dissolution de l’ego”) et un changement de comportement ultérieur. Outre l’administration d’une forte dose d’un composé psychédélique classique, la psychothérapie “psychédélique” comprend la préparation et l’établissement d’un rapport avec les animateurs avant les séances, un environnement physique et interpersonnel réconfortant, l’utilisation d’œillères pour bloquer les stimuli visuels, la diffusion d’une musique soigneusement sélectionnée pendant les séances et une discussion de suivi sur l’expérience de la séance.
À la suite des résultats prometteurs des essais menés entre les années 1950 et 1970 sur les psychédéliques LSD et dipropyltryptamine (DPT) (Cohen, 1965 ; Kast, 1967 ; Kast et Collins, 1964 ; Kurland, 1985 ; Kurland et al, 1969 ; Kurland et al, 1973 ; Pahnke et al, 1969 ; Richards, 1979 ; Richards et al, 1972 ; Richards et al, 1979), une petite étude pilote a été menée dans le cadre de l’étude sur les psychédéliques, 1979), une petite étude pilote réalisée en 2011 a comparé les effets d’une dose modérée de psilocybine orale (0,2 mg/kg) et de la niacine comme composé de comparaison chez 12 participants atteints d’un cancer à un stade avancé et présentant une anxiété liée au cancer cliniquement significative répondant aux critères d’un trouble anxieux du DSM-IV (Grob et al., 2011). Il est important de noter qu’il n’y a pas eu d’effets indésirables cliniquement significatifs attribuables à la psilocybine. Au cours d’un suivi de deux semaines après l’administration de la drogue, la psilocybine par rapport au placebo a montré une tendance à la diminution de la gravité de la dépression, mesurée par l’inventaire de dépression de Beck, et de la gravité de l’anxiété, mesurée par l’inventaire d’anxiété State-Trait. Par rapport aux scores évalués lors de la sélection de l’étude, les scores moyens de dépression ont été réduits de façon constante à chaque session mensuelle de suivi, jusqu’au dernier suivi à 6 mois, où cette réduction était statistiquement significative. De même, les scores moyens d’anxiété trait ont été constamment réduits par rapport à la situation de départ lors de chaque suivi mensuel, et cette réduction était significative lors du suivi à 3 mois. Cette étude a joué un rôle important en suggérant que les effets rapportés pour le LSD et le DPT chez les patients cancéreux dans la première ère de la recherche sont probablement pertinents pour la psilocybine également. En outre, l’étude a démontré l’innocuité de la psilocybine dans cette population.
Deux études plus importantes, utilisant toutes deux une dose nettement plus élevée de psilocybine orale, ont été récemment publiées (Griffiths et al., 2016 ; Ross et al., 2016). L’une des études a été menée auprès de 51 patients ayant reçu un diagnostic de cancer potentiellement mortel et répondant aux critères d’au moins un trouble de l’humeur ou de l’anxiété du DSM-IV en lien avec leur cancer (Griffiths et al., 2016). Plus précisément, ces troubles comprenaient le trouble d’adaptation chronique avec anxiété, le trouble d’adaptation chronique avec anxiété mixte et humeur dépressive, le trouble dysthymique, le trouble anxieux généralisé et le trouble dépressif majeur. Chaque participant a eu deux séances d’administration de drogue : une au cours de laquelle une forte dose orale de psilocybine (22 ou 30 mg/70 kg) a été administrée ; et une au cours de laquelle une très faible dose de psilocybine (1 ou 3 mg/70 kg) a été administrée en tant que condition de comparaison, l’ordre des deux conditions étant contrebalancé entre les participants. Les volontaires et les moniteurs des sessions ont été informés que de la psilocybine serait administrée au cours des deux sessions, que la dose possible pouvait varier de négligeable à élevée au cours des deux sessions, et qu’au moins une session comporterait au moins une dose modérément élevée. Cet ensemble d’instructions, combiné à l’utilisation d’une dose inactive ou peu active de psilocybine pour la condition de comparaison, a maximisé les effets d’attente pour les deux sessions, augmentant ainsi la probabilité d’effets positifs de la faible dose et éliminant davantage l’attente qu’une première session active serait nécessairement suivie d’une seconde session relativement inactive. La dose élevée de psilocybine, comparée à la dose très faible, a amélioré de manière significative une série de résultats mesurés 5 semaines après chaque session et avant de faire l’expérience de l’autre session (si elle était encore à venir). Plus étonnant encore, les résultats sur un certain nombre de mesures, y compris les mesures primaires des résultats cliniques (Dépression : Hamilton Depression Rating Scale, Beck Depression Inventory ; Anxiété : Hamilton Anxiety Rating Scale, State-Trait Anxiety Inventory) sont restés significativement et substantiellement réduits lors du suivi final de 6 mois par rapport aux scores de dépistage, avec environ 60 % des participants présentant des scores dans la fourchette cliniquement normale, ce qui constitue une rémission. Comme nous le verrons plus en détail dans une section ultérieure, l’évaluation de l’expérience mystique provoquée par les séances a servi de médiateur à l’effet de la condition psilocybine sur un certain nombre de résultats cliniques. Un médiateur statistique est une variable qui sous-tend ou explique la relation causale entre deux autres variables. Dans ce cas, l’analyse a suggéré que la capacité de la psilocybine à provoquer un changement thérapeutique positif était due au rôle de la psilocybine dans la production d’une expérience de type mystique (Baron et Kenny, 1986). Aucun effet indésirable grave attribuable à la psilocybine n’a été observé.
L’autre étude a été menée auprès de 29 patients ayant reçu un diagnostic de cancer potentiellement mortel et répondant aux critères d’un trouble anxieux du DSM-IV en lien avec leur cancer (Ross et al., 2016). Plus précisément, ces troubles comprenaient le trouble de l’adaptation et le trouble anxieux généralisé. Chaque participant a participé à deux séances d’administration de drogue. Une dose orale élevée de psilocybine (0,3 mg/kg) a été administrée lors d’une séance, et la niacine a été administrée comme composé de comparaison lors de l’autre séance. L’ordre des deux conditions a été randomisé pour chaque participant. Conformément aux résultats de l’étude plus vaste sur les doses élevées (Griffiths et al., 2016), la condition de psilocybine à forte dose a produit des améliorations significatives sur une variété de mesures de résultats, quel que soit l’ordre des conditions de traitement. Environ 6 mois après le traitement, les symptômes d’anxiété et de dépression sont restés significativement et substantiellement réduits par rapport aux scores de dépistage, avec un taux de rémission d’environ 60 % pour les principales mesures de résultats de l’anxiété et de la dépression. L’évaluation de l’expérience mystique s’est révélée être un médiateur de la relation entre l’administration de psilocybine et l’effet thérapeutique de la psilocybine sur l’anxiété et la dépression. Les différents modèles utilisés par cette étude (Ross et al., 2016) et l’étude sur la psilocybine à haute dose décrite précédemment (Griffiths et al., 2016) ont tous deux donné lieu à des effets antidépresseurs et anxiolytiques étonnamment importants et durables, apportant un soutien complémentaire à l’efficacité de la psilocybine à haute dose pour la détresse psychologique liée au cancer. Comme pour les études précédentes, aucun effet indésirable grave attribuable à la psilocybine n’a été observé.
Une autre étude récente a reproduit et étendu plus directement les recherches précédentes sur les psychédéliques classiques dans le traitement de la détresse psychologique liée au cancer en examinant les effets du LSD (Gasser et al., 2014). Les participants étaient des personnes souffrant d’anxiété associée à l’une de plusieurs maladies potentiellement mortelles. Six de ces participants avaient reçu un diagnostic de cancer, tout comme les participants aux études décrites précédemment (Griffiths et al., 2016 ; Grob et al., 2011 ; Ross et al., 2016). Les participants ont reçu deux séances de LSD séparées de 2 à 3 semaines. Chaque participant qualifié a été assigné au hasard à recevoir soit 200 (n = 8), soit 20 microgrammes (n = 3) de LSD dans le cadre d’une psychothérapie psychédélique (comme dans les études sur le cancer de la psilocybine), la même dose étant administrée lors de chacune des deux séances. La dose de 20 microgrammes a été considérée comme un placebo actif, car elle était censée produire des effets légers et détectables, mais ne pas améliorer de manière générale le processus thérapeutique. Après deux mois de suivi, des réductions significatives de l’anxiété d’état mesurée par le State-Trait Anxiety Inventory ont été observées dans le groupe expérimental recevant 200 microgrammes de LSD au cours de leurs séances, et ces niveaux approximatifs d’amélioration ont également été observés après 12 mois de suivi. En revanche, le groupe placebo actif ayant reçu 20 microgrammes de LSD au cours de ses séances a montré une tendance à l’augmentation de l’anxiété d’état au cours des deux mois de suivi. Une réduction similaire a été observée pour l’anxiété trait dans le groupe recevant 200 microgrammes, mais cette réduction n’était pas statistiquement significative. Le groupe de 20 microgrammes a montré une tendance à l’augmentation de l’anxiété trait au cours du suivi de 2 mois. Après le suivi de 2 mois, les participants du groupe placebo actif de 20 microgrammes ont été soumis à un “crossover” pour recevoir la dose expérimentale de 200 microgrammes en deux séances. Cela a entraîné une diminution tendancielle de l’anxiété d’état et de l’anxiété trait deux mois plus tard, et des scores d’anxiété après 12 mois de suivi similaires à ceux du groupe expérimental. Comme dans les études décrites ci-dessus sur la psilocybine, aucun effet indésirable grave de la drogue n’a été signalé.
3.2. Dépression
Une petite étude pilote ouverte de 12 patients a récemment examiné la psilocybine dans la dépression majeure résistante au traitement (Carhart-Harris et al., 2016a). Cette étude comportait deux séances séparées d’une semaine. Lors de la première session, les patients ont reçu par voie orale 10 mg de psilocybine. Lors de la deuxième séance, 25 mg de psilocybine ont été administrés par voie orale. Un certain nombre de résultats, y compris la dépression mesurée par le Quick Inventory of Depressive Symptoms et l’anxiété mesurée par le State-Trait Anxiety Inventory, ont montré des améliorations statistiquement significatives par rapport aux mesures de dépistage, lorsqu’ils ont été évalués à la fois une semaine et trois mois après le traitement à la psilocybine. Aucun événement indésirable grave n’a été attribué à l’administration de psilocybine. Une étude de suivi a rapporté les résultats d’un nombre supplémentaire de participants (pour un total de N = 20) 6 mois après le traitement. Des réductions substantielles des symptômes dépressifs ont été significatives à tous les moments observés après le traitement, y compris le suivi de 6 mois. Une plus grande évaluation de l’expérience de type mystique (mesurée par les facteurs d’unité, d’expérience spirituelle et d’état de béatitude sur le questionnaire 11-Dimension Altered States of Consciousness Questionnaire) et des évaluations de l’insight pour les sessions étaient significativement liées à des scores de dépression plus faibles 5 semaines après le traitement (Carhart-Harris et al., 2018). À partir de cette même étude ouverte, une analyse de 16 patients soumis à l’IRMf a révélé que l’augmentation de la connectivité à l’état de repos dans le réseau du mode par défaut (DMN) et entre le DMN (cortex parahippocampique) et les cortex préfrontaux observée 1 jour après le deuxième des deux traitements à la psilocybine était prédictive de la réponse clinique 5 semaines après le traitement (Carhart-Harris et al., 2017). Toujours à partir de la même étude ouverte, une analyse de 19 participants soumis à l’IRMf a montré une augmentation de la réponse de l’amygdale aux visages émotionnels 1 jour après le deuxième des deux traitements à la psilocybine, un résultat de direction opposée aux résultats antérieurs avec le traitement de la dépression par ISRS (Roseman et al., 2017). Ces résultats suggèrent des mécanismes biologiques potentiels pour l’efficacité thérapeutique dans le traitement de la dépression, qui devraient être confirmés dans des essais de traitement contrôlés randomisés.
Conformément aux observations préliminaires concernant la psilocybine, plusieurs études suggèrent que l’ayahuasca pourrait être prometteuse pour le traitement de la dépression. Une étude d’observation portant sur 57 personnes non malades ayant assisté à des cérémonies d’ayahuasca a révélé une diminution significative des évaluations de la dépression et du stress (et de petites réductions non significatives de l’anxiété) sur l’échelle de dépression, d’anxiété et de stress en 21 points lorsqu’elles ont été évaluées 1 jour et 4 semaines après les cérémonies d’ayahuasca, par rapport à avant (Uthaug et al., 2018 ). Les évaluations de la dépression et du stress un jour après les cérémonies étaient significativement liées à l’ampleur de la “dissolution de l’ego” en ce qui concerne les expériences d’ayahuasca, telles qu’évaluées sur l’inventaire de dissolution de l’ego. Une étude ouverte sur l’administration d’ayahuasca (2,2 mL/kg de poids corporel, avec une teneur en DMT de 0,8 mg/mL), a été menée chez six patients souffrant de troubles dépressifs majeurs récurrents dans une unité psychiatrique hospitalière (Osório et al., 2015). L’administration d’ayahuasca a été suivie d’une réduction statistiquement significative et substantielle des symptômes de l’échelle de dépression de Hamilton, de l’échelle de dépression de Montgomery-Åsberg et de la sous-échelle d’anxiété-dépression de la Brief Psychiatric Rating Scale, 1, 7 et 21 jours après l’administration, par rapport à la situation de départ. En utilisant des méthodes similaires, le même groupe a reproduit ces résultats dans un échantillon plus large de 17 patients souffrant de troubles dépressifs majeurs récurrents (Sanches et al., 2016). Grâce à l’imagerie SPECT, l’étude a également révélé une augmentation de la perfusion sanguine dans les zones impliquées dans la régulation de l’humeur (noyau accumbens gauche, insula droite et zone subgénuale gauche) après l’administration d’ayahuasca.
Le seul essai contrôlé randomisé d’un psychédélique classique pour le traitement de la dépression résistante au traitement a examiné l’ayahuasca (Palhano-Fontes et al., 2018). Les patients (N = 29 ayant bénéficié d’une intervention) ont été randomisés pour recevoir soit de l’ayahuasca (contenant 0,36 mg/kg de DMT ; n = 14), soit un placebo (n = 15). Bien que le groupe ayahuasca ait montré une tendance à des scores de symptômes dépressifs plus élevés sur l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Åsberg et l’échelle d’évaluation de la dépression de Hamilton avant l’intervention par rapport au groupe placebo, les deux échelles ont montré des symptômes dépressifs significativement et substantiellement inférieurs dans le groupe ayahuasca par rapport au groupe placebo 7 jours après le traitement.
En réponse aux résultats prometteurs obtenus dans le traitement de la dépression par les psychédéliques classiques (à la fois dans et en dehors des contextes de cancer), un certain nombre de revues et de commentaires ont été publiés. Le point commun est la reconnaissance des résultats prometteurs, mais aussi la reconnaissance des premières étapes de cette recherche et la nécessité d’études plus importantes portant sur les variations méthodologiques, en particulier la nécessité d’une recherche randomisée dans la dépression résistante au traitement non liée au cancer, d’une recherche continue sur les risques potentiels et d’une recherche supplémentaire sur les mécanismes potentiels (par exemple, dos Santos et al., 2016 ; Mahapatra et Gupta, 2017 ; Patra, 2016 ; Cowen, 2016 ; McCorvy et al., 2016). Un défi qui n’est généralement pas reconnu dans les commentaires est que, malgré l’accord général sur le fait qu’un suivi systématique et rigoureux est essentiel, un financement substantiel est nécessaire pour les grands essais et les études mécanistes, et à ce jour, le financement fédéral pour une telle recherche de suivi n’a pas été fourni. Il est à espérer que les recherches récentes sur la dépression et d’autres troubles ont ouvert la voie à une transition dans laquelle le financement public de la recherche de suivi nécessaire pourrait être assuré (Johnson, sous presse).
3.3. L’addiction
Jusqu’à récemment, les revues de la littérature plus ancienne examinant les psychédéliques classiques dans le traitement des addictions ont conclu à des résultats mitigés (Abuzzahab et Anderson, 1971 ; McGlothlin et Arnold, 1971 ; Halpern, 1996 ; Mangini, 1998). Cependant, une méta-analyse publiée en 2012 a analysé quantitativement l’ampleur des effets observés dans les six études qui ont réparti de manière aléatoire les participants alcooliques dans un traitement au LSD ou dans des conditions comparables et a trouvé un soutien solide à l’efficacité du LSD, montrant, par exemple, que le LSD doublait approximativement les chances d’amélioration des résultats lors du premier suivi (Krebs et Johansen, 2012). Outre cette réanalyse quantitative rigoureuse de l’ère précédente de la recherche, de multiples études pilotes cliniques récentes ont relancé l’intérêt pour l’utilisation des psychédéliques classiques dans le traitement de l’addiction.
Une petite étude pilote ouverte sur le traitement du sevrage tabagique a administré de la psilocybine à 15 fumeurs biologiquement confirmés et résistants au traitement, en même temps qu’une thérapie cognitivo-comportementale pour la dépendance au tabac (Johnson et al., 2014). À la date cible d’arrêt du tabac, déterminée plusieurs semaines à l’avance, les participants ont reçu 20 mg/70 kg de psilocybine par voie orale. Deux semaines plus tard, une deuxième dose orale de psilocybine (30 mg/70 kg) a été administrée. Huit semaines après la date butoir, une troisième dose (30 mg/70 kg) a été administrée. L’étude prévoyait la possibilité d’administrer la dose de 20 mg/70 kg au cours des deuxième et/ou troisième séances de psilocybine, en fonction de la réponse du participant. Le programme de traitement comprenait des séances hebdomadaires de thérapie cognitivo-comportementale qui ont eu lieu jusqu’à 10 semaines après la date cible d’arrêt du tabac (sauf lorsqu’une séance de psilocybine était prévue). Les résultats ont montré que 80 % des participants étaient biologiquement confirmés comme abstinents six mois après la date d’arrêt cible, et 60 % des participants biologiquement confirmés comme abstinents deux ans et demi après la date d’arrêt cible (Johnson et al., 2014 ; Johnson et al., 2017). Bien que cette étude pilote ne contienne pas de groupe de comparaison, les taux d’abstinence étaient nettement plus élevés que ceux généralement observés dans les thérapies médicamenteuses et/ou comportementales de sevrage tabagique (par exemple, généralement ≤35 % d’abstinence à 6 mois ; Johnson et al., 2014). Les participants ayant vécu des expériences mystiques plus fortes lors des séances de psilocybine étaient plus susceptibles de réussir à arrêter de fumer (Garcia-Romeu et al., 2014). Bien que la spiritualité soit souvent un aspect de la guérison des addictions (par exemple, Miller, 2004), nous n’avons pas connaissance de données indiquant si les expériences classiques provoquées par les psychédéliques sont identiques à celles rapportées dans la guérison des addictions (par exemple, les programmes en 12 étapes) en utilisant soit des instruments d’auto-évaluation validés, soit au niveau neurobiologique. Aucun effet indésirable grave n’a été attribué à la psilocybine. Une étude récente a examiné des personnes affirmant avoir arrêté ou réduit leur consommation de tabac à la suite d’une expérience psychédélique classique et a constaté que les participants jugeaient généralement que les symptômes de sevrage de l’affect négatif (par exemple, dépression, irritabilité, envie de fumer) étaient beaucoup moins graves que lors des occasions précédentes où ils avaient arrêté de fumer (Johnson et al., 2017).
Une autre petite étude ouverte a testé la psilocybine dans le traitement de l’addiction, en l’occurrence la dépendance à l’alcool (Bogenschutz et al., 2015). Dix participants répondant aux critères du DSM-IV pour la dépendance à l’alcool ont participé à un maximum de deux séances de psilocybine par voie orale dans le cadre d’un programme de thérapie d’amélioration de la motivation d’une durée de 12 semaines. Après au moins 24 heures d’abstinence d’alcool, la première séance de psilocybine a eu lieu, au cours de laquelle 0,3 mg/kg de psilocybine a été administré. Une deuxième dose de 0,4 mg/kg (ou 0,3 mg/kg en fonction de la réponse à la première séance) a été administrée quatre semaines plus tard à un sous-ensemble de volontaires. Le pourcentage de jours de consommation d’alcool et le pourcentage de jours de forte consommation d’alcool ont diminué de manière significative après la première séance de psilocybine. Trente-six semaines après le traitement, ces indices de consommation autodéclarés étaient encore nettement inférieurs à ceux observés lors de la sélection. Plus précisément, le pourcentage moyen de jours de consommation d’alcool est passé d’environ 32,5 % au cours des 4 semaines de traitement précédant la séance de psilocybine, à environ 12,5 % au cours des 4 semaines suivant la séance de psilocybine, et à environ 17,5 % au cours de la période de suivi final, 21 à 32 semaines après la séance de psilocybine. Le pourcentage moyen de jours de forte consommation d’alcool (c’est-à-dire ≥5 verres pour les hommes, ≥4 verres pour les femmes) a chuté d’environ 26 % au cours des 4 semaines de traitement précédant la séance de psilocybine, à environ 8 % au cours des 4 semaines suivant la séance de psilocybine, et à environ 13 % au cours de la période de suivi finale de 21 à 32 semaines après la séance de psilocybine. Une relation significative a été trouvée entre des scores plus élevés d’expérience de type mystique lors de la première séance de psilocybine et une diminution de la consommation d’alcool. Il est important de noter qu’il n’y a pas eu d’effets indésirables cliniquement significatifs attribuables à la psilocybine.
4. Expériences mystiques
Les psychédéliques classiques provoquent parfois des expériences de type mystique ou de changement quantique. Les expériences mystiques désignent une catégorie d’expériences dont la caractéristique principale est un sentiment d’unité de toutes les personnes et de toutes les choses, accompagné d’un sentiment de révérence, et la valeur de vérité faisant autorité de l’expérience (par exemple, Stace, 1960a). Les descriptions d’expériences mystiques spontanées remontent à des millénaires, aux premières Upanishads indiennes et au philosophe grec Plotin. Les théologiens, les psychologues et les philosophes ont répertorié et classé de nombreuses expériences de ce type (James, 1902 ; Stace, 1960a, Stace, 1960b). Le changement quantique est un concept introduit plus récemment qui présente des similitudes importantes avec l’expérience mystique, mais en plus de la phénoménologie de l’expérience elle-même, le changement quantique met l’accent sur les conséquences persistantes causées par l’expérience. Plus précisément, les expériences de changement quantique se réfèrent à des expériences soudaines, distinctives, bienveillantes et souvent profondément significatives qui sont censées entraîner des transformations personnelles affectant un large éventail d’émotions, de cognitions et de comportements personnels (Baka et Miller, 2001 ; Miller, 2004). Le phénomène du changement quantique se distingue du processus habituel de changement comportemental, qui se produit par petites étapes progressives (James, 1902). Deux sous-types d’expériences de changement quantique ont été proposés : le type mystique (qui se recoupe avec les expériences mystiques classiques) et le type perspicace, qui met l’accent sur l’importance d’une compréhension personnelle soudaine et convaincante des problèmes ou des circonstances de la vie. Ces expériences mystiques et ces expériences de changement quantique, qui se recoupent, ont également été qualifiées d’expériences de conversion, d’expériences religieuses, d’expériences de pointe, d’expériences transcendantales, de moments de transformation ou d’épiphanies (par exemple, James, 1902 ; Stace, 1960 ; Maslow, 1968 ; Baka et Miller, 2001). Ces expériences sont scientifiquement intéressantes et importantes à étudier car elles sont parfois associées à des changements brusques, substantiels et durables dans le comportement et la perception. En outre, le sentiment autoritaire d’interconnexion qui est une caractéristique clé des expériences de type mystique a été proposé par certains comme étant fondamental pour les systèmes éthiques et moraux du monde (Huxley, 1947 ; Stace, 1960a ; Jones, 2016). Malgré leur importance apparente, l’imprévisibilité et la faible probabilité des expériences “naturelles” de type mystique et de type perspicace, qu’elles se produisent dans des contextes religieux ou non religieux, les ont rendues intrinsèquement difficiles à étudier dans le cadre d’une recherche empirique contrôlée.
Étant donné que les expériences mystiques ont fait l’objet de beaucoup plus de recherches que les expériences de changement quantique et que relativement peu de recherches ont évalué les expériences de type perspicace en tant que telles, nous mettrons principalement l’accent sur les expériences de type mystique. Notre résumé ci-dessous s’inspire largement d’un examen récent et détaillé des psychédéliques classiques et de l’expérience mystique (Barrett et Griffiths, 2017).
L’examen le plus définitif de l’expérience mystique a été compilé par Stace (1960a) qui a identifié et distillé des descriptions d’expériences mystiques à partir d’une variété de sources. Stace a émis l’hypothèse que les expériences mystiques ont un noyau commun de caractéristiques phénoménologiques qui sont indépendantes de l’interprétation de ces expériences. Il a proposé que l’une des caractéristiques de l’expérience mystique soit le sentiment d’unité, ou l’expérience de ne faire qu’un avec tout ce qui existe. Il a établi une distinction entre les variantes introverties (internes) et extraverties (externes) des expériences d’unité. Outre l’unité interne et l’unité externe, Stace a décrit plusieurs autres dimensions de l’expérience mystique, à savoir le caractère sacré – le sentiment que ce qui est rencontré est saint ou sacré ; la qualité noétique – l’expérience est imprégnée d’un aspect de sens et du sentiment de rencontrer une réalité ultime qui est plus réelle que la réalité quotidienne habituelle ; l’humeur positive – la joie, l’extase, la béatitude, la paix, la tendresse, la douceur, la tranquillité, l’émerveillement ; la transcendance du temps et de l’espace – les notions de temps et d’espace n’ont pas de sens pendant l’expérience ; et l’ineffabilité – l’expérience est difficile à exprimer par des mots. Stace a également cité la paradoxalité (la coexistence d’états ou de concepts mutuellement exclusifs) comme une dimension de l’expérience mystique, mais la validité de cette dimension a été remise en question dans des études empiriques ultérieures sur l’expérience mystique (Hood, 1975 ; MacLean et al., 2012).
Les expériences mystiques ont été un domaine d’investigation actif dans la littérature de psychologie expérimentale, en particulier dans le cadre de la psychologie de la religion (Hood, 2009). L’échelle de mysticisme, un instrument psychométrique qui codifie la définition descriptive de l’expérience mystique fournie par Stace (Hood 1975 ; Hood et al. 2001), a été largement utilisée dans cette recherche.
4.1. Psilocybine et expériences mystiques chez des volontaires sains
L’utilisation historique de psychédéliques classiques d’origine naturelle par les populations indigènes dans des contextes cérémoniels est bien documentée (Westermeyer 1988 ; Wasson et al. 1978 ; Schultes et al. 2001). Les plantes et champignons psychoactifs pour lesquels on dispose de connaissances substantielles en matière d’utilisation cérémonielle comprennent le peyotl, l’ayahuasca et les champignons à psilocybine. Les raisons de cet usage cérémoniel comprennent des objectifs médicinaux et de divination, mais l’un des principaux objectifs de la consommation cérémoniale de psychédéliques classiques a probablement été de provoquer des expériences de type mystique (Roberts 2001).
La première étude expérimentale portant sur les effets d’un psychédélique classique sur l’expérience mystique a été l’expérience dite du Vendredi saint, menée par Walter Pahnke en 1962. L’étude consistait à administrer soit 30 mg de psilocybine (n = 10), soit 200 mg d’acide nicotinique (n = 10) à des étudiants de séminaire dans une chapelle privée le Vendredi saint pendant la diffusion de l’office religieux traditionnel du Vendredi saint (Pahnke, 1963). Après l’expérience, et après un suivi de 6 mois, les participants ont rempli un questionnaire qui évaluait les dimensions de l’expérience mystique basées sur le modèle de l’expérience mystique développé par Stace (1960a). Le pourcentage moyen du score maximal possible pour les 6 premières dimensions de l’expérience mystique de Stace (unité, sacré, qualité noétique, humeur positive, transcendance du temps et de l’espace, ineffabilité) était de 64,1 % chez les sujets ayant reçu de la psilocybine (Pahnke, 1967b). Les critères de Pahnke pour une expérience mystique “complète” ne sont pas très clairs, mais il semble qu’il considérait que de telles expériences étaient définies par des notes d’au moins 60 % du score total possible (Pahnke, 1969) ou d’au moins 60 à 70 % pour chacune des 9 dimensions (unité, caractère sacré, humeur positive, transcendance du temps et de l’espace, qualité noétique, ineffabilité et paradoxalité, caractère transitoire et changements positifs persistants dans les attitudes et les comportements ; Pahnke, 1967a). Selon ce critère, “3 ou 4 des 10 sujets sous psilocybine ont atteint le niveau de complétude de 60 à 70 %, alors qu’aucun des sujets témoins ne l’a atteint” (Pahnke, 1967a). Dans le cadre d’un suivi de 25 ans de l’expérience du Vendredi saint, Doblin (1991) a pu contacter 16 des 20 participants initiaux et recueillir des évaluations rétrospectives supplémentaires. Cette étude n’a révélé que peu de changements entre les évaluations rétrospectives à 6 mois et les évaluations rétrospectives à 25 ans de l’expérience mystique.
Bien que révolutionnaire, l’expérience du Vendredi saint présentait des limites importantes, notamment une généralité limitée en raison de la démographie très sélective des participants (étudiants de séminaire), la conduite de l’étude dans un cadre de groupe qui permettait des interactions entre les participants (ce qui entraînait la non-indépendance des données des sujets individuels), des instructions explicites aux participants selon lesquelles certains recevraient et d’autres ne recevraient pas de psilocybine (ce qui créait de puissants effets d’attente), et le fait que la moitié des chercheurs présents pendant l’étude avaient également reçu de la psilocybine. Il n’est pas surprenant que, dans ces conditions, l’aveugle ait été rompu peu après l’administration de la drogue, ce qui a probablement contribué aux différences évaluées entre les groupes (Doblin 1991 ; Wulff 1991 ; Smith 2000).
Dans une réplique et une extension de l’expérience du Vendredi saint, une étude pharmacologique comparative croisée en double aveugle a été menée sur la psilocybine (30 mg/70 kg) et le méthylphénidate (40 mg/70 kg) administrés lors de sessions séparées à chacun des 36 participants individuellement, avec un intervalle d’au moins deux mois entre les sessions (Griffiths et al., 2006, Griffiths et al., 2008). Les participants à cette étude avaient un bon niveau d’éducation, étaient en bonne santé psychiatrique et médicale, n’avaient jamais consommé de psychédéliques et représentaient un échantillon plus général de la population que ceux utilisés dans l’expérience du Vendredi saint. L’étude a réduit les effets de confusion liés à l’attente et au groupe en étudiant des participants sans antécédents personnels d’usage classique de psychédéliques, en n’étudiant qu’un seul participant à la fois, et en utilisant un modèle expérimental et des instructions qui ont masqué l’éventail des conditions de drogues qui seraient administrées ainsi que le nombre total possible de sessions. L’étude a également utilisé une meilleure condition de contrôle (méthylphénidate) que l’expérience du Vendredi saint (acide nicotinique). Le méthylphénidate et la psilocybine peuvent tous deux induire de forts effets subjectifs avec certaines similitudes, et avec une évolution temporelle raisonnablement similaire. L’acide nicotinique, en revanche, a une durée relativement courte et un profil d’effets subjectifs très différent de celui de la psilocybine. Enfin, en plus d’utiliser une version révisée et mise à jour du questionnaire sur l’expérience mystique utilisé dans l’expérience du Vendredi saint, cette étude a utilisé deux questionnaires validés sur le plan psychométrique qui évaluent les effets mystiques et spirituels (l’échelle de mysticisme de Hood et l’échelle de transcendance spirituelle) ainsi que des évaluations des changements dans les attitudes et le comportement des participants par des observateurs de la communauté (membres de la famille et amis des participants).
Dans cette étude et dans la plupart des études ultérieures du laboratoire Johns Hopkins, un questionnaire d’expérience mystique à 4 échelles et 30 items (MEQ30) a été utilisé. La structure factorielle du MEQ30 est décrite dans l’encadré. Le MEQ30 est une version raccourcie et affinée sur le plan psychométrique du questionnaire original de 43 questions sur l’expérience mystique (MEQ43) présenté dans l’annexe de Griffiths et al. 2006. Le MEQ30 a été validé à la fois dans des récits rétrospectifs d’expériences mystiques avec la psilocybine (MacLean et al. 2012) et dans des études prospectives et expérimentales en laboratoire avec la psilocybine (Barrett et al. 2015). Le pourcentage moyen du score total maximum possible pour l’étude de Griffiths et al. 2006 était de 78% et 33% immédiatement après la psilocybine et le méthylphénidate, respectivement, et de 76% 14 mois après la psilocybine (Barrett et al. 2015, annexe 3). En utilisant des critères de notation pour avoir une expérience mystique ” complète ” qui étaient analogues mais plus précis que ceux utilisés dans l’étude Good Friday (c’est-à-dire ≥60 pour cent du score total possible sur chacun des quatre facteurs du MEQ30), 61% des participants ont été notés comme ayant eu une expérience mystique ” complète ” à la fois à la fin de la session de psilocybine et au suivi de 14 mois (Barrett et al., 2015, annexe 3). En revanche, 7 % des participants répondaient aux critères d’une expérience mystique ” complète ” à la fin de la séance de méthylphénidate. Deux mois après la séance, la plupart des participants (71 %) ont classé leur séance de psilocybine parmi les cinq expériences les plus importantes de leur vie sur le plan spirituel, contre 8 % des participants après la séance de méthylphénidate (Griffiths et al., 2006). Les évaluations des attitudes positives à l’égard de la vie et de soi-même, de l’humeur positive, des comportements positifs et des effets sociaux positifs deux mois après les séances de psilocybine étaient significativement plus élevées que celles fournies deux mois après les séances de méthylphénidate. De plus, les évaluations des observateurs de la communauté ont montré des changements faibles mais significatifs dans les attitudes et les comportements positifs des participants 2 mois après les séances de psilocybine, mais aucun changement n’a été constaté 2 mois après les séances de méthylphénidate. Dans un rapport de suivi après 14 mois, 67% des participants ont classé leur séance de psilocybine parmi les cinq expériences les plus importantes de leur vie sur le plan spirituel, et 58% des participants ont classé leur séance de psilocybine parmi les cinq expériences les plus importantes de leur vie sur le plan personnel (Griffiths et al. 2008). Les évaluations du comportement positif, de l’humeur, de l’attitude et des changements sociaux associés à la séance de psilocybine lors du suivi après 14 mois n’étaient pas significativement différentes de celles fournies 2 mois après la séance. Les analyses de corrélation et de régression ont indiqué un rôle central de l’expérience mystique évaluée le jour de la séance, mais pas de l’intensité de l’expérience de la psilocybine, dans la prédiction des évaluations élevées de la signification spirituelle et du sens personnel évaluées à 14 mois (Griffiths et al. 2008).
Une extension de cette ligne de recherche a utilisé un modèle en double aveugle contrôlé par placebo qui a évalué les effets du placebo et d’une gamme de doses de psilocybine (Griffiths et al., 2011). Dix-huit volontaires, dont les caractéristiques démographiques étaient généralement similaires à celles de l’étude précédente, ont participé à l’étude. Les volontaires ont reçu 5, 10, 20 et 30 mg/70 kg de psilocybine lors de sessions séparées avec au moins un mois d’intervalle entre chaque session et une session placebo placée au hasard dans la séquence. L’expérience mystique était une fonction croissante de la dose de psilocybine (Griffiths et al., 2011 ; Barrett et al., 2015, annexe 3). Le pourcentage moyen du score total maximal possible sur le MEQ30 les jours de session était de 23 %, 47 %, 52 %, 70 % et 77 % après le placebo et 5, 10, 20 et 30 mg/70 kg de psilocybine. Ce score pour 30 mg/70 kg à 14 mois était de 81%. Le pourcentage de participants répondant aux critères d’une expérience mystique “complète” les jours de séance était de 6 %, 11 %, 17 %, 61 % et 67 %, respectivement pour le placebo et les quatre doses de psilocybine. Ce pourcentage pour 30 mg/70 kg à 14 mois était de 78%. Les évaluations, un mois après les séances, de la signification spirituelle de l’expérience et du changement de comportement positif attribué à l’expérience ont également augmenté avec la dose. Quatre-vingt-trois pour cent des participants ont classé les expériences vécues lors des séances à 20 et/ou 30 mg/70 kg parmi les cinq expériences les plus significatives sur le plan spirituel de leur vie ; 61 % ont également classé au moins l’une d’entre elles comme l’expérience la plus significative sur le plan spirituel de leur vie. De même, les évaluations après un mois d’attitudes positives à l’égard de la vie et de soi-même, de comportements positifs, d’effets sociaux positifs et de spiritualité accrue ont généralement augmenté en fonction de la dose de psilocybine. Les évaluations de suivi un mois après les sessions de 20 ou 30 mg/70 kg ne différaient pas des évaluations de suivi 14 mois après la fin de l’étude. Enfin, par rapport aux évaluations faites avant l’étude, les observateurs de la communauté ont noté un changement positif significatif dans les attitudes et les comportements des participants 3 à 4 semaines après la dernière séance et 14 mois après la dernière séance.
Une autre extension de cette recherche a exploré le rôle de l’expérience mystique provoquée par la psilocybine en combinaison avec la méditation et d’autres pratiques spirituelles pour produire des changements durables dans les mesures de traits des attitudes et des comportements prosociaux (Griffiths et al., 2018). Les participants étaient en bonne santé et avaient des taux relativement faibles de méditation et de pratiques spirituelles (par exemple, 31% ont déclaré un certain niveau de méditation actuelle ; la fréquence moyenne de méditation pour tous les participants était de 1,1 fois par mois). Les participants ont été répartis au hasard dans l’un des trois groupes (n = 25 chacun) : 1. très faible dose (1 mg/70 kg lors des sessions 1 et 2) avec un soutien modéré (“standard”) pour la pratique spirituelle (LD-SS) ; 2. forte dose (20 et 30 mg/70 kg lors des sessions 1 et 2, respectivement) avec un soutien standard (HD-SS) ; et 3. forte dose de psilocybine (20 et 30 mg/70 kg lors des sessions 1 et 2, respectivement) avec un soutien élevé pour la pratique spirituelle (HD-HS). Les conditions de soutien spirituel standard consistaient en 7 heures de réunions individuelles au cours de l’étude, tandis que les conditions de soutien élevé consistaient en 35 heures de réunions individuelles et de groupe. Les réunions consistaient en des discussions et des encouragements à la méditation quotidienne, à la conscience spirituelle et à la tenue d’un journal. La psilocybine a été administrée en double aveugle et les instructions données aux participants et au personnel ont permis de minimiser les risques de confusion. La proportion de participants qui répondaient aux critères d’une expérience mystique “complète” sur le MEQ30 immédiatement après les sessions 1 et 2, respectivement, était de 0 % et 4 % (LD-SS), 48 % et 50 % (HD-SS), et 44 % et 52 % (HD-HS). Dans l’ensemble, 4 %, 61 % et 64 % des participants des groupes LD-SS, HD-SS et HD-HS ont eu des expériences mystiques “complètes” lors des sessions 1 et 2, ou les deux. Le pourcentage moyen du score total maximum possible au MEQ30 pour les deux sessions était de 19%, 66% et 74%, respectivement pour les groupes LD-SS, HD-SS et HD-HS. Après 6 mois, par rapport au groupe LD-SS, les deux groupes à dose élevée ont montré des changements positifs importants et significatifs sur les mesures longitudinales de la proximité interpersonnelle, de la gratitude, du sens de la vie, du pardon, de la transcendance de la mort, des expériences spirituelles quotidiennes, de la foi religieuse et de l’adaptation, ainsi que des évaluations des observateurs de la communauté. Une analyse de régression hiérarchique a été utilisée pour examiner la relation entre l’expérience mystique (scores MEQ30) et les pratiques spirituelles spécifiques, d’une part, et les diverses mesures de résultats qui ont montré des différences entre les groupes à 6 mois, d’autre part. Cette analyse a indiqué que l’expérience mystique et les pratiques spirituelles contribuent toutes deux aux résultats positifs, l’expérience mystique apportant une contribution nettement plus importante. Le fait que la mesure de l’expérience mystique ait précédé de 4 à 5 mois l’évaluation des mesures de résultats renforce l’interprétation selon laquelle l’expérience mystique et/ou ses corrélats neurophysiologiques ou autres sont probablement des déterminants des effets positifs durables de la psilocybine sur les attitudes, les dispositions et le comportement lorsqu’elle est administrée dans des conditions de soutien spirituel.
Bien que l’étude précédente sur la psilocybine combinée à des pratiques spirituelles ait montré des changements robustes et durables dans diverses mesures de traits suggérant un fonctionnement psychologique sain, l’étude a montré des effets équivoques sur le domaine de personnalité de l’ouverture. Plus précisément, l’étude a montré que l’ouverture a augmenté entre le dépistage et 6 mois dans le groupe HD-HS, mais pas dans les groupes HD-SS ou LD-SS. Cependant, il n’y avait pas de différences entre les groupes en ce qui concerne l’ouverture à 6 mois. D’autres analyses de ces données n’ont pas montré de relations significatives entre plusieurs mesures de l’expérience de type mystique et les changements dans l’ouverture. Ces résultats contrastent avec les résultats d’une analyse précédente qui a montré que l’expérience mystique provoquée par la psilocybine était associée à des augmentations de l’ouverture depuis le dépistage jusqu’à 1 à 2 mois et jusqu’à 14 mois après la psilocybine (MacLean et al., 2011). Des augmentations de l’ouverture ont été observées deux semaines après l’administration de LSD chez des personnes en bonne santé (Lebedev et al., 2016). L’incapacité à observer des augmentations significatives de l’ouverture dans l’étude la plus récente pourrait être attribuée à l’engagement dans le programme de pratiques spirituelles ou à un autre aspect de la conception de l’étude.
Dans une étude récente sur la psilocybine et l’expérience mystique de l’Université Johns Hopkins, Carbonaro et al. (2018) ont examiné des doses orales uniques et aiguës de psilocybine (10, 20, 30 mg/70 kg), de dextrométhorphane (DXM ; 400 mg/70 kg) et de placebo en double aveugle chez 20 participants ayant des antécédents d’utilisation de psychédéliques. Le DXM, un antagoniste des récepteurs du N-méthyl-D-aspartate (NMDA), a été utilisé comme comparateur dans cette étude car il est parfois utilisé à des doses élevées (par exemple, ≥300 mg) comme hallucinogène atypique ou psychédélique (Banken et Foster, 2008 ; Morris et Wallach, 2014). La préparation des volontaires et l’accompagnement des séances étaient similaires aux études précédentes. Le pourcentage moyen du score total maximal possible sur le MEQ30 à la fin des sessions a augmenté avec la dose de psilocybine et était significativement plus élevé après 10, 20 et 30 mg/70 kg de psilocybine (39%, 53% et 63%, respectivement) qu’après le placebo (8%). De plus, le pourcentage moyen du score total maximum possible sur le MEQ30 à la fin des sessions était significativement plus élevé après 20 et 30 mg/70 kg de psilocybine (53% et 63%, respectivement) qu’après le DXM (40%). La proportion de volontaires qui répondaient aux critères a priori pour avoir eu une expérience mystique “complète” sur le MEQ30 était : 0 %, 0 %, 20 %, 40 % et 0 % après le placebo, 10, 20 et 30 mg/70 kg de psilocybine et le DXM, respectivement. L’incidence de l’expérience mystique “complète” après la dose de 30 mg/70 kg de psilocybine était significativement plus élevée qu’après le placebo et le DXM.
Barrett et Griffiths (2017) ont effectué une analyse plus approfondie de l’expérience mystique provoquée par la psilocybine chez 119 volontaires sains en regroupant les données à 30 mg/70 kg de psilocybine dans trois études (Griffiths et al., 2006, Griffiths et al., 2011, Griffiths et al., 2018). Sur le MEQ30 complété les jours de séance, 57% des participants ont répondu aux critères d’une expérience mystique “complète”, le pourcentage moyen du score total maximal possible étant de 73%. Dans les évaluations de suivi rétrospectives, la plupart des participants ont classé cette expérience de session parmi les cinq plus significatives sur le plan personnel (66%) ou spirituel (68%) dans leur vie, et 70% ont noté un changement de comportement positif modéré ou plus important qu’ils ont attribué à l’expérience de session.
4.2. Psilocybine et expériences mystiques dans les essais thérapeutiques
Comme indiqué dans les sections 2.1 et 2.3, quatre études ont évalué l’expérience mystique provoquée par la psilocybine dans le cadre d’essais thérapeutiques. Ces quatre études ont montré que la psilocybine produisait des augmentations significatives des scores d’expérience mystique et, en accord avec les études précédentes montrant des associations entre l’expérience mystique et des résultats positifs durables (Griffiths et al., 2008, Griffiths et al., 2011), ces études thérapeutiques suggèrent des associations similaires avec les résultats thérapeutiques.
Comme décrit dans la section 2.1, deux études ont montré que la psilocybine entraîne une diminution substantielle et durable des symptômes d’anxiété et de dépression chez les patients ayant reçu un diagnostic de cancer mettant leur vie en danger (Griffiths et al., 2016 ; Ross et al., 2016). Pour l’étude de Griffiths et al. (2016), le pourcentage moyen du score total maximal possible sur le MEQ30 était significativement plus élevé immédiatement après la dose élevée (64 %) qu’après la dose plus faible (27 %). Ces scores après la première session étaient significativement corrélés avec la plupart des changements durables dans les mesures de résultats thérapeutiques 5 semaines plus tard. Pour la plupart des mesures, cette relation est restée significative lorsque l’intensité de l’effet global de la psilocybine a été prise en compte dans une analyse de corrélation partielle, ce qui suggère que l’expérience de type mystique en soi joue un rôle important en dehors de l’intensité globale de l’effet de la drogue. En outre, l’analyse suggère que l’expérience de type mystique est un médiateur dans la réponse thérapeutique positive. Semblable à ces résultats, l’étude de Ross et al. (2016) a révélé que le pourcentage moyen du score total maximal possible sur le MEQ30 était plus élevé immédiatement après la psilocybine qu’après la niacine (estimé à partir des chiffres à environ 66% et 10%, respectivement), et l’analyse de corrélation contrôlant l’intensité de l’effet de la drogue et une analyse de médiation ont suggéré que l’expérience de type mystique était un médiateur des effets thérapeutiques.
Comme décrit dans la section 2.3, deux études pilotes ouvertes sur la psilocybine dans le traitement de la dépendance aux substances ont rapporté des données cohérentes avec ces résultats. Dans l’étude sur le sevrage tabagique (Johnson et al., 2014), l’expérience mystique a été évaluée à l’aide du MEQ43. Neuf des 15 participants (60 %) ont eu une expérience mystique “complète” au cours d’une ou plusieurs de leurs multiples séances de psilocybine (Garcia-Romeu et al., 2014). Dans 10 des 13 (77%) sessions au cours desquelles une expérience mystique “complète” s’est produite, elle s’est produite pendant une session à haute dose (30 mg/70 kg) plutôt qu’à dose modérée (20 mg/70 kg). Sur l’ensemble des séances de psilocybine, le pourcentage moyen du score total maximum possible sur le MEQ43 était de 63%. Des corrélations significatives entre les scores totaux moyens du MEQ43 et les scores de changement de l’envie de fumer (r = -.65) et la cotinine urinaire (r = -.56) ont été trouvées lors du suivi à 6 mois. Enfin, les participants ayant vécu des expériences mystiques plus fortes lors de la séance de psilocybine étaient plus susceptibles de réussir à arrêter de fumer (Garcia-Romeu et al., 2014). Dans l’étude pilote sur la dépendance à l’alcool (Bogenschutz et al., 2015), le pourcentage moyen du score total maximal possible au MEQ43 était de 47 % (n = 10) et de 39 % (n = 6) lors de la session 1 (21 mg/70 kg) et de la session 2 (28 mg/70 kg) respectivement. Le changement positif dans la consommation d’alcool était significativement corrélé avec le MEQ43 ainsi qu’avec d’autres mesures de l’intensité de l’effet de la psilocybine.
4.3. Diéthylamide de l’acide lysergique (LSD) et expériences mystique.
Les effets du LSD sur l’expérience mystique sont particulièrement intéressants, car le LSD est un autre psychédélique classique à médiation sérotoninergique. Liechti et al. (2017) présentent des résultats sur les effets du LSD dans deux études : 1. une étude croisée en double aveugle chez 16 volontaires sains comparant un placebo et 200 microgrammes de LSD ; et 2. une étude croisée en double aveugle chez 12 patients anxieux atteints de maladies potentiellement mortelles comparant 200 microgrammes de LSD à une faible dose de LSD semblable à un placebo (20 microgrammes ; Gasser et al., 2014). Le pourcentage moyen estimé du score total maximal possible au MEQ30 était de 61 % et 2 % pour le LSD et le placebo respectivement chez les volontaires sains, et de 50 % et < 5 % pour 200 microgrammes de LSD et 20 microgrammes de LSD respectivement chez les patients. Le pourcentage de participants répondant aux critères d’une expérience mystique “complète” après 200 microgrammes de LSD était de 12,5 % chez les volontaires sains et de 17 % chez les patients. On ne sait pas si ce taux apparemment plus faible d’expérience mystique après le LSD que la psilocybine reflète des différences pharmacodynamiques entre ces drogues, l’utilisation d’une dose relativement plus faible de LSD que de psilocybine, et/ou des différences entre les études en ce qui concerne l’ensemble, le cadre ou les caractéristiques des participants. Les recherches futures devraient comparer directement le LSD et la psilocybine chez les sujets, idéalement en utilisant des procédures pour minimiser les effets d’attente.
5. Modifications du réseau cérébral en tant que mécanismes sous-jacents aux effets psychédéliques classiques
Le cerveau est composé de plusieurs niveaux de systèmes complexes intégrés. Ces systèmes sont modulaires, en ce sens que les nœuds individuels ou les régions cérébrales qui remplissent certaines fonctions individuelles (telles que la représentation de l’orientation des lignes, de la luminosité et de la teinte d’un stimulus visuel) sont séparés des nœuds qui remplissent d’autres fonctions (telles que les nœuds qui représentent les sons ou les sensations corporelles, ou les nœuds qui représentent les sensations tactiles ou les mouvements moteurs). Les systèmes complexes intégrés du cerveau nécessitent également une intégration (c’est-à-dire une connexion et une communication) entre les nœuds afin de permettre une communication efficace entre les modules qui sous-tendent les processus complexes (tels que la coordination œil-main). Un équilibre entre modularité et intégration efficace est nécessaire pour assurer une conscience normale à l’état de veille.
Les analyses de la connectivité IRMf à l’état de repos ont montré que, dans des conditions normales, la communication entre les zones du cerveau est organisée en réseaux stables (Yeo et al., 2011 ; Power et al., 2011 ; Doucet et al., 2011) qui démontrent à la fois la modularité et l’intégration (Sporns, 2011). Les réseaux communément identifiés sous-tendent les processus sensoriels, moteurs et cognitifs (Smith et al., 2009, Shirer et al., 2012) et présentent des caractéristiques uniques entre les individus et suffisamment stables au sein d’un même individu pour que des scans distincts du même individu puissent être identifiés avec une très grande précision (99 % ou plus) dans une vaste base de données de scans (“empreintes digitales du connectome” ; Finn et al., 2015 ; Airan et al., 2016). Dans ces analyses d’empreintes digitales, la connectivité entre les régions cérébrales d’ordre supérieur impliquées dans le traitement autoréférentiel et l’attention présentent les plus grandes différences interindividuelles et contribuent généralement le plus à l’identification du schéma de connectivité d’un individu au sein d’une grande base de données de schémas de connectivité (Finn et al., 2015 ; Airan et al., 2016). Les différences individuelles dans la connectivité de ces réseaux peuvent en quelque sorte constituer l'”identité neuronale” d’un individu.
Alors que les réseaux cérébraux typiquement observés se retrouvent de manière fiable dans des circonstances normales dans les données de connectivité fonctionnelle à l’état de repos, il a été démontré que l’activité et la corrélation au sein de ces réseaux (modularité) et entre eux (intégration) diminuent pendant les effets aigus de la psilocybine (Carhart-Harris et al., 2012a ; Muthukumaraswamy et al., 2013), de l’ayahuasca (Palhano-Fontes et al., 2015), et du LSD (Carhart-Harris et al., 2016b, Speth et al., 2016). En particulier, l’activité et la connectivité des régions cérébrales cruciales pour le traitement autoréférentiel (y compris les régions du DMN telles que le cortex cingulaire postérieur) sont les plus fortement impactées par les psychédéliques classiques (Carhart-Harris et al., 2012a, 2016b ; Palhano-Fontes et al., 2015). Le découplage et la diminution de la modularité des réseaux cérébraux à grande échelle/longue portée typiquement observés ont été démontrés (Lebedev et al., 2015), et pendant les effets aigus de la drogue, le cerveau se réorganise en de nouveaux réseaux à portée locale (Petri et al., 2014). Une augmentation du nombre de schémas distincts dans le cerveau par rapport à la conscience éveillée normale a été démontrée à la fois avec la psilocybine (Tagliazucchi et al., 2014) et le LSD (Schartner et al., 2017), et il a été démontré que la connectivité globale et l’intégration globale du cerveau augmentaient d’une manière qui était corrélée avec les rapports subjectifs de “dissolution de l’ego” pendant le LSD1 (Tagliazucchi et al., 2016). Les changements dans le cerveau pendant les effets aigus des psychédéliques classiques ont plus généralement été associés à des effets subjectifs, notamment la “dissolution du soi ou de l’ego” (Carhart-Harris et al., 2014) et des expériences de type mystique (Barrett et Griffiths, 2017) ou spirituel (Kometer et al., 2015) qui peuvent avoir une valeur thérapeutique (Garcia-Romeu et al., 2014 ; Griffiths et al., 2016 ; Ross et al., 2016 ; Barrett et Griffiths, 2017).
Dans l’ensemble, les effets aigus des psychédéliques classiques sur les mesures du fonctionnement neuronal au niveau du système comprennent une diminution de la modularité et de l’intégration des réseaux cérébraux communément identifiés, ainsi qu’une reconfiguration de la communication dans le cerveau. L’augmentation de l’entropie cérébrale2, qui est une mesure physique de l’augmentation du hasard ou de l’incertitude au sein d’un système, a été proposée comme mécanisme des états de conscience altérés aigus avec la psilocybine (Carhart-Harris et al., 2014) et le LSD (Lebedev et al., 2016 ; Schartner et al., 2017). Bien que ce principe à grande échelle puisse être à l’œuvre dans le cerveau lors d’une expérience avec un psychédélique classique, il n’explique pas la formation de nouveaux réseaux locaux dans le cerveau (Petri et al., 2014) ou les augmentations observées du nombre de schémas distincts dans le cerveau par rapport à la conscience de veille normale (Tagliazucchi et al., 2014). Un compte rendu de la reconfiguration temporaire et structurée du cerveau, plutôt que seulement l’augmentation du caractère aléatoire du système (entropie), est plus cohérent avec les données rapportées.
Des études électro- et magnéto-corticales ont démontré une réduction à large bande de la puissance oscillatoire (c’est-à-dire une diminution de l’amplitude des ondes cérébrales), et en particulier des oscillations à basse fréquence (bande alpha), sous l’effet de la psilocybine (Kometer et al., 2013, Kometer et al., 2015, Muthukumaraswamy et al., 2013) et de l’ayahuasca (Riba et al., 2002, 2004, Valle et al., 2016). Si les oscillations d’une même bande de fréquences peuvent avoir des fonctions différentes selon les régions du cerveau (par exemple, les oscillations de la bande thêta dans l’hippocampe peuvent ne pas avoir la même fonction que les oscillations de la bande thêta dans le thalamus), les oscillations de basse fréquence sont généralement connues pour moduler les informations dans les fréquences plus élevées (Buzsaki et al., 2013). En particulier, la synchronisation de la bande alpha module les processus d’attention et de sélection de l’information qui sont servis par des bandes de fréquences plus élevées (par exemple, gamma ; Klimesch, 2012), et joue un rôle spécifique dans la modulation du contrôle cortical descendant, qui permet de maintenir l’intégration et la modularité des réseaux cérébraux en modifiant le couplage transitoire entre et parmi les réseaux d’aires cérébrales (Bazanova et Vernon, 2014). La synchronisation des oscillations alpha entre le parahippocampe, le rétrosplénial (près du cortex cingulaire postérieur ou PCC) et les cortex orbitofrontaux latéraux (régions associées au DMN) est associée à l’expérience spirituelle induite par la psilocybine (Kometer et al., 2015), et les diminutions de la puissance alpha dans le PCC sont associées à la “désintégration du soi ou de l’ego” induite par la psilocybine (Carhart-Harris et al., 2014). Ainsi, la diminution de la synchronisation alpha dans le cerveau peut être un mécanisme électrocortical entraînant une diminution de l’intégration et de la modularité des réseaux cérébraux typiquement observés, et peut être essentielle à la formation de réseaux temporaires, nouveaux, locaux et stables (Petri et al., 2014) et de modèles d’activité distincts (Tagliazucchi et al., 2014) qui sont observés pendant les effets aigus des drogues psychédéliques classiques.
Alors que les mesures IRMf, EEG et MEG ont principalement montré que les psychédéliques classiques produisent une réduction globale de l’activité et de la connectivité dans le cerveau, les premières études d’imagerie moléculaire, y compris la TEP et la SPECT, ont montré divers signes d’augmentation de l’activité cérébrale pendant les effets aigus de la psilocybine (Vollenweider et al., 1997, 1999, Gouzoulis-Mayfrank et al., 1999) et de la mescaline (Hermle et al., 1992). Parallèlement aux rapports faisant état d’une diminution des mesures de l’activité métabolique dans les régions sous-corticales (par exemple, le thalamus) et postérieures (par exemple, pariétales, occipitales, temporales), ces études d’imagerie moléculaire ont révélé qu’une augmentation relative de l’activité des régions frontales du cerveau en particulier constituait un effet neuronal aigu important des drogues psychédéliques classiques. Des preuves suggérant une résolution de cette divergence dans la littérature ont été récemment fournies (Lewis et al., 2017), montrant qu’une diminution globale de l’activité cérébrale est trouvée lors de l’évaluation des effets des psychédéliques classiques sur le débit sanguin cérébral global ou absolu, et que les résultats de l’hyperfrontalité sont retrouvés lors du calcul du débit sanguin cérébral relatif, qui contrôle les changements globaux du débit sanguin. L’implication de cette découverte est que, bien que le flux sanguin global puisse diminuer dans le cerveau pendant les effets des psychédéliques classiques, ces diminutions du flux sanguin ne sont pas aussi importantes dans les régions du cerveau préfrontal, dans la mesure où certaines régions frontales peuvent être partiellement épargnées par rapport aux régions cérébrales postérieures. Cependant, il reste à déterminer si ces différences relatives d’activité observées dans les premières études PET sont liées à des augmentations ou des diminutions de la modularité ou de l’intégration des réseaux cérébraux. De même, on ne sait pas encore si les diminutions globales du flux sanguin ou l’équilibre relatif de l’activité frontale par rapport à l’activité dans d’autres régions du cerveau sont plus directement responsables des effets aigus des psychédéliques classiques. Il est probable que les deux processus contribuent au caractère unique des expériences provoquées par l’administration de psychédéliques classiques.
5.1. Relation entre les effets neuronaux et les effets thérapeutiques.
Le DMN se compose principalement du cortex cingulaire postérieur (PCC), du cortex préfrontal médian (MPFC) et du cortex pariétal latéral (LPC). Le PCC est impliqué dans la cognition interne (Leech et Sharp, 2014), le MPFC (et la région adjacente du cingulaire antérieur subgénual, ou sgACC) est impliqué dans la rumination (Cooney et al., 2010 ; Berman et al., 2011 ; Kucyi et al., 2014), le rappel de la mémoire autobiographique (Svoboda et al…, 2006), les jugements liés au soi et les processus de la théorie de l’esprit (Gilbert et al., 2006 ; Denny et al., 2012), et le LPC a été impliqué dans un certain nombre de processus, y compris l’empathie (Kubit et Jack, 2013) et le codage du sens du soi dans la cognition spatiale (Amorapanth et al., 2010). L’altération de la connectivité des régions cérébrales du DMN avec les régions cérébrales non DMN dans la dépression majeure est associée à une plus grande sévérité du trouble (Seminowicz et al., 2004), et une connectivité anormalement élevée entre les régions du DMN et une connectivité anormalement faible entre le DMN et les réseaux exécutifs ont été impliquées dans la pathophysiologie de la dépression majeure (Leibenluft et Pine, 2013). Une connectivité plus faible au sein du DMN, une connectivité plus importante du sgACC aux régions du DMN, une connectivité plus importante du sgACC aux régions du réseau exécutif et une connectivité plus importante au sein du réseau exécutif prédisent une meilleure réponse au traitement médicamenteux (Dichter et al., 2015). Des études neuropathologiques, d’imagerie moléculaire et de traitement par stimulation cérébrale ciblée démontrent que la dysrégulation d’un réseau étendu de régions cérébrales dans la dépression majeure peut trouver son origine dans des anomalies des régions frontales médianes du DMN (Price et Drevets, 2012). La connectivité du DMN se normalise en même temps que les symptômes dépressifs après une stimulation magnétique transcrânienne (TMS) du cortex préfrontal dorsolatéral, une stimulation cérébrale profonde du cingulaire antérieur subgénual (Mayberg et al., 2005 ; Lozano et al., 2012) et une thérapie par électrochocs (Cano et al., 2016). Cela démontre une relation fonctionnelle entre le DMN et le cortex frontal et la dépression. Il se peut que la reconfiguration aiguë des réseaux cérébraux pendant les effets des psychédéliques classiques, qui impactent fortement l’activité et la connectivité du DMN et du cerveau frontal, conduisent à des altérations durables de ces réseaux qui représentent un mécanisme au niveau du système par lequel les psychédéliques classiques peuvent avoir une efficacité dans le traitement de la dépression. Cependant, les effets durables des psychédéliques classiques sur le cerveau n’ont pas encore été démontrés.
Un nombre croissant de preuves suggère que les antidépresseurs traditionnels, ainsi que les nouveaux médicaments efficaces dans le traitement de la dépression résistante, exercent leur efficacité thérapeutique par l’action indirecte, en aval, du glutamate (Cryan et O’Leary, 2010 ; Deutschenbaur et al., 2016 ; Duman et al., 2012 ; Duman et Voleti, 2012 ; Dutta et al., 2015 ; Sanacora et al., 2008 ; Skolnick et al., 2009, Krystal et al., 2013). Les patients déprimés présentent des taux de glutamate/glutamine plus faibles au départ (Hasler et Northoff, 2011) et la réduction des taux de glutamate au départ est positivement corrélée à la réponse antidépressive ultérieure à la kétamine (Salvadore et al., 2012). Des modèles computationnels biophysiques ont impliqué un dysfonctionnement spécifique de l’activité glutamatergique dans les régions frontales médianes du DMN comme le mécanisme qui sous-tend les altérations de la connectivité fonctionnelle de cette région dans le trouble dépressif majeur (Ramirez-Mahaluf et al., 2017). Des études récentes de spectroscopie par résonance magnétique (SRM) montrent que la psilocybine diminue l’activité dépendante du niveau d’oxygénation du sang (BOLD) et augmente la concentration de glutamate chez des individus sains dans le cortex cingulaire antérieur (ACC ; Preller et al., 2016), d’une manière cohérente avec la réponse thérapeutique dans l’ACC chez les patients traités pour une dépression. Ainsi, un mécanisme d’action moléculaire des psychédéliques classiques pourrait consister à modifier la connectivité et l’activité des régions cérébrales impliquées dans la physiopathologie de la dépression en modifiant le fonctionnement glutamatergique dans ces régions (Vollenweider et Kometer, 2010).
Si un DMN hyperactif et hyperconnecté sous-tend la dépression, un DMN hypoactif et hypoconnecté pourrait sous-tendre l’addiction. On comprend aujourd’hui que le cycle de l’addiction est lié à une rupture de l’équilibre entre la récompense et les circuits cérébraux limbiques et le contrôle cortical descendant (notamment le contrôle exercé par les réseaux préfrontal/exécutif et le DMN) (Volkow et al., 2016). La connectivité du DMN et du réseau préfrontal/exécutif est diminuée chez les consommateurs chroniques de cocaïne (Gu et al., 2010), de nicotine (Cole et al., 2010) et d’héroïne (Jiang et al., 2011). L’équilibre généralement observé entre l’activité et la connectivité des réseaux DMN et préfrontal/exécutif est également modifié pendant le craving chez les volontaires souffrant de troubles liés à l’utilisation de substances (Lerman et al., 2014, Sutherland et al., 2012, Lu et al., 2014). La réduction des symptômes de manque et de sevrage peut résulter de la normalisation de ces schémas de connectivité anormaux (Cole et al., 2010). Comme pour la dépression, la reconfiguration aiguë et/ou durable des réseaux cérébraux, en particulier des régions préfrontales et du DMN, par les psychédéliques classiques peut représenter des mécanismes au niveau du système soutenant les effets thérapeutiques des psychédéliques classiques.
5.2. Aperçu de la base biologique de la conscience
Les études neurobiologiques des effets des psychédéliques classiques ont permis de comprendre les bases biologiques de la conscience. Il est remarquable que la conscience puisse être maintenue pendant les expériences psychédéliques classiques (c’est-à-dire les expériences résultant de l’administration d’un psychédélique classique), mais cette conscience semble être très différente de la conscience de veille normale. Au cours des expériences psychédéliques classiques, la connectivité fonctionnelle sous-jacente du cerveau est également très altérée. Cela suggère qu’il pourrait y avoir une relation entre les changements dans la connectivité fonctionnelle du cerveau pendant les expériences psychédéliques classiques et les changements dans la conscience qui sont rencontrés pendant les expériences psychédéliques classiques. La communication au sein des réseaux de régions cérébrales et entre eux peut constituer un signal biologique porteur sur lequel la conscience et le sentiment de soi émergent, mais la conscience ne doit pas nécessairement être limitée par les modèles typiques de communication entre les réseaux cérébraux et à l’intérieur de ceux-ci. Ainsi, non seulement le cerveau fait preuve de plasticité, mais nous apprenons clairement que des interventions discrètes qui modifient considérablement la communication cérébrale peuvent être réalisées avec des psychédéliques classiques, et ces modifications peuvent être la base neurobiologique du changement quantique parfois observé sur le plan comportemental après l’administration de psychédéliques classiques.
6. Conclusions
La recherche thérapeutique contemporaine sur les psychédéliques classiques a montré des effets prometteurs sur la détresse psychologique liée au cancer et sur l’addiction au tabac et à l’alcool. En outre, les études scientifiques fondamentales utilisant les psychédéliques classiques ont conduit à de nombreuses avancées dans l’étude expérimentale des expériences mystiques et dans l’étude des mécanismes d’action des psychédéliques classiques. Peut-être plus important encore, les études neurobiologiques des effets des psychédéliques classiques ont permis de mieux comprendre la base biologique de la conscience. Plus précisément, ces études suggèrent collectivement la possibilité que le modèle et la structure de la communication entre les réseaux cérébraux constituent la base neurobiologique de la conscience, de sorte que les altérations de la conscience sont induites par des altérations de la communication entre les régions cérébrales. Il est intéressant de noter que les études épidémiologiques à grande échelle sur l’utilisation naturaliste des psychédéliques classiques sont cohérentes avec la recherche clinique contemporaine et laissent entrevoir des tendances futures intéressantes, à savoir l’application des psychédéliques classiques dans des contextes médico-légaux.
Des résultats prometteurs ont été publiés récemment sur la détresse psychologique liée au cancer, en utilisant à la fois la psilocybine et le LSD, reproduisant ainsi l’un des principaux axes de la première époque de la recherche sur les psychédéliques classiques. Un grand nombre de ces études ont montré de tels résultats en utilisant des procédures rigoureuses en double aveugle qui varient dans les méthodes. La constance des signaux d’efficacité face à ces variations suggère une réponse clinique solide. Aux États-Unis, si les futures recherches de phase 3 confirment ces résultats préliminaires montrant l’innocuité et l’efficacité de la psilocybine dans le traitement de la détresse psychologique liée au cancer, l’utilisation thérapeutique de la psilocybine en dehors de la recherche, dans le cadre de garanties restreintes appropriées adhérant à des normes de sécurité strictes (Johnson et al., 2008), pourrait éventuellement faire l’objet d’une autorisation réglementaire. En outre, la recherche pilote sur la dépression résistante au traitement montre également des résultats préliminaires prometteurs en réponse à un traitement psychédélique classique en dehors du contexte du cancer. Si ces résultats sont démontrés dans des études randomisées, les psychédéliques classiques pourraient être considérés comme des médicaments révolutionnaires pour la principale cause d’invalidité dans le monde, affectant plus de 300 millions d’êtres humains (Organisation mondiale de la santé, 2017). Bien que le programme de recherche clinique sur les addictions soit à un stade de développement moindre par rapport à la détresse psychologique liée au cancer, seules des études pilotes ouvertes ayant été menées à bien jusqu’à présent dans la recherche contemporaine (Bogenschutz et al., 2015 ; Johnson et al., 2014), si les essais cliniques randomisés continuent de suggérer l’innocuité et l’efficacité, l’approbation clinique de l’utilisation de la psilocybine pour le traitement d’une addiction spécifique pourrait également se profiler à l’horizon.
Si l’innocuité et l’efficacité sont suffisamment démontrées pour justifier l’approbation de l’utilisation thérapeutique d’un psychédélique classique (par exemple, la psilocybine, le LSD), cela suggérerait le potentiel thérapeutique d’autres composés de la même classe. Dans le développement clinique typique d’autres classes de drogues (par exemple, les benzodiazépines), un composé fondateur de la classe est identifié et développé pour un usage thérapeutique (par exemple, le chlordiazépoxide), suivi par la découverte et le développement thérapeutique d’autres composés de la classe au cours des décennies suivantes. Cependant, le développement clinique des psychédéliques classiques peut être unique, dans la mesure où des centaines de composés psychoactifs liés à cette classe ont déjà été identifiés (par exemple, Shulgin et Shulgin, 1991 ; Shulgin et Shulgin, 1997). Par conséquent, le large éventail de composés psychédéliques classiques et nouveaux qui ont été universellement ignorés dans le développement de drogues pharmaceutiques pourrait bientôt constituer une bibliothèque de thérapeutiques potentielles. Ils pourraient également contribuer à éclairer les mécanismes biologiques de la conscience humaine.
