Debruyne, D., & Le Boisselier, R. (2015). Emerging drugs of abuse: current perspectives on synthetic cannabinoids. Substance abuse and rehabilitation, 113-129.
Abstract.
Les nouvelles drogues psychoactives apparues au cours de la dernière décennie sont généralement dominées par les cathinones et les cannabinoïdes synthétiques (CS). Les SC sont devenus des drogues récréatives parce qu’ils imitent l’effet euphorisant du cannabis tout en restant légaux. Pulvérisés sur des mélanges d’herbes naturelles, les SC sont principalement vendus sous forme de “mélanges à fumer à base d’herbes” ou d'”encens à base d’herbes” sous des marques telles que “Spice” ou “K2”. Actuellement, des composés purs de SCs sont disponibles sur des sites web pour la combinaison avec des herbes ou pour l’utilisation dans des e-cigarettes. Au cours des cinq dernières années, un nombre croissant de composés, représentatifs de différentes classes chimiques, ont fait l’objet d’une promotion et représentent désormais un large assortiment de nouvelles drogues d’abus populaires, difficiles à identifier correctement. Leur statut juridique varie d’un pays à l’autre et de nombreuses institutions gouvernementales font actuellement pression pour qu’elles soient contrôlées. La liaison in vitro aux récepteurs CB1/CB2 est généralement bien connue et des différences considérables ont été constatées dans la sélectivité et la puissance des CB1 par rapport aux CB2 au sein des différents CS, plusieurs relations structure-activité étant évidentes. Les effets recherchés par les utilisateurs d’agonistes CB1 sont la relaxation et la récupération, mais des effets secondaires cardiovasculaires, gastro-intestinaux ou psychiatriques/neurologiques sont souvent signalés. À l’heure actuelle, il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdose de drogues de synthèse, et aucun traitement curatif n’a été approuvé par les autorités sanitaires. La prise en charge des effets toxiques aigus est principalement symptomatique et extrapolée à partir de l’expérience acquise avec le cannabis.
Introduction.
Les cannabinoïdes synthétiques (CS) ont été développés à l’origine dans les années 1970 pour la recherche sur les ligands et l’exploration de leurs voies pharmacologiques endocannabinoïdes. Tout comme le principal composant psychoactif du cannabis, le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC), et de la même manière que les principaux ligands endogènes, l’anandamide et le 2-arachydonylglycérol, les SC se lient aux deux sous-types de récepteurs cannabinoïdes, CB1 et CB2, avec un degré d’affinité variable. L’utilisation des SC dans un cadre récréatif a été signalée pour la première fois en décembre 2008 par une entreprise allemande qui les a identifiés dans les mélanges à fumer vendus sous forme d’herbes vaporisées ou mélangées à un ou plusieurs composés synthétiques, et désignés sous les noms de “Spice”, “Yucatan”, “Chill”, “K2” ou “Black Mamba”.
Au cours des années suivantes, les CS ont gagné en popularité, en particulier auprès des jeunes. Proposés comme produits médicinaux et légaux, les cannabimimétiques nouvellement synthétisés continuent d’émerger sur le marché des “drogues légales” comme alternative aux phytocannabinoïdes. Parmi les SC, les agonistes CB1 imitent les effets du cannabis, ce qui permet aux consommateurs de se sentir heureux et détendus. Cependant, des effets indésirables graves, tels que des troubles neuropsychiatriques ou des effets somatiques d’intensité variable, peuvent survenir lors de l’utilisation de CS à des fins récréatives. En outre, en raison des diverses formes de plasticité synaptique médiées par les endocannabinoïdes, qui permettent au récepteur cannabinoïde de reconnaître de multiples classes de composés, une grande variété de substances chimiques distinctes est désormais vendue sur Internet. Cela renforce le problème de santé publique lié à ces nouveaux CS qui n’ont, pour la plupart, jamais été testés en milieu contrôlé chez l’homme. Néanmoins, comme les données sur l’identification ou les méthodes d’analyse, la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie, la pharmacologie ou la toxicité animale ou humaine et le potentiel de dépendance sont de plus en plus nombreuses, cette revue vise à présenter des informations actualisées sur les CS, utiles pour les centres antipoison, les toxicologues cliniciens et les médecins urgentistes.
Disponibilité et caractéristiques démographiques de l’utilisation.
Les CS ont d’abord été développés dans le but d’explorer les voies cannabinergiques endogènes et de trouver de nouvelles thérapies. Au milieu des années 1970, Pfizer a créé le CP 55 940, et dans les années 1980 et 1990, d’autres produits chimiques tels que le HU-210 et le WIN 55 212 ont été étudiés en tant que pharmacothérapies puissantes.6 La série la plus importante de CS est apparue dans l’étude de Huffman et Dong en 1994. Depuis lors, de nouvelles classes de CS ont été développées, avec de nombreux représentants de chaque classe de médicaments.
L’histoire de l’utilisation des CS comme drogues d’abus a commencé vers 2004, lorsque des mélanges de plantes, principalement connus sous le nom de Spice, ont été commercialisés sur Internet comme substitut au cannabis, dans des emballages colorés et attrayants. Au départ, ces mélanges semblaient être fabriqués à partir de plantes traditionnellement utilisées par les chamans et/ou d’autres adeptes bien connus de la “phytochimie”. Quatre ans plus tard, en décembre 2008, le premier cas signalé d’utilisation abusive de SC est apparu avec la découverte de cinq composés (JWH-018, CP 47,497 et ses analogues C6, C7, C8) dans des mélanges d’herbes produits par une société allemande. Ni le vendeur ni le consommateur de mélanges d’herbes, tels que Spice, K2 ou Black Mumba, ne peuvent en prédire le contenu. Par exemple, la fourchette globale des concentrations dans neuf marques différentes étudiées par Lindigkeit et al se situait entre 3 et 11 mg/g de CP 47,497 C8, et entre 6 et 23 mg/g de JWH-073. Un échantillon contenait une petite quantité de JWH-018, à savoir 2,3 mg/g, tandis que deux autres échantillons ne contenaient pas de SC. Des résultats similaires ont été publiés dans une autre étude réalisée par Uchiyama et al sur la base de 46 produits Spice. Parallèlement à l’émergence des mélanges de plantes, les SC deviennent rapidement disponibles en grandes quantités de poudre “pure”, vendues en particulier sur des sites web de la République populaire de Chine, dans le but d’être ajoutées au tabac pour être fumées.
Aujourd’hui, de nouvelles SC apparaissent constamment sur le marché, ainsi que de nouveaux types de consommation, que l’on pourrait qualifier de troisième génération d’utilisation, comme les cartouches remplies de solutions de SC conçues pour être utilisées avec des e-cigarettes. Ces cartouches sont appelées “buddha-blue”, “C-Liquid”, “Herbal e-Liquid”, ou autres, et font l’objet de discussions sur les forums d’utilisateurs de drogues.
D’après les données publiées par les centres d’empoisonnement, de toxicologie ou d’épidémiologie, l’utilisation des CS est courante aux États-Unis, variant de 1,4 % selon l’étude de Wohlfarth et al sur les échantillons d’urine de l’armée américaine (n=20 017) collectés entre juillet 2011 et juin 2012, à environ 10 % selon l’étude de Palamar et Acosta sur les élèves de terminale (n=11 863). Des études sur la vie nocturne aux États-Unis (n=1740) et sur les étudiants de Floride (n=852) ont abouti à des résultats similaires. Toutefois, il a été récemment démontré que si la prévalence au cours de la vie a augmenté, la prévalence au cours des six derniers mois a considérablement diminué au fil du temps. En Europe, une étude rétrospective basée sur des échantillons de sérum prélevés en Allemagne en 2010 a estimé la prévalence à environ 2,8 % (n=12/422)16 et à 4 % (n=164/4080) dans une population de jeunes (18-34 ans) d’après le Baromètre santé français. Compte tenu du nouvel attrait pour les CS, des études ou des rapports sur les troubles de la conduite ont commencé à être examinés aux États-Unis et en Europe.
Il est également important de noter que les CS peuvent être utilisés à des fins thérapeutiques. Même si de nombreuses recherches fondamentales sont menées, seuls quelques CS sont disponibles pour un usage médical. Il s’agit de dérivés de dibenzopyrane tels que le nabilone ou le dronabinol. Ils sont principalement utilisés pour leurs propriétés antiémétiques, en particulier dans les nausées et vomissements induits par la chimiothérapie, ou pour leurs propriétés orexigènes dans l’anorexie. En outre, les propriétés analgésiques des cannabinoïdes sont mises en avant dans certains extraits de plantes de Cannabis sativa pour le traitement d’appoint de la douleur neuropathique chez les patients atteints de sclérose en plaques. À ce jour, plusieurs recherches sont en cours pour trouver de nouvelles applications thérapeutiques des CS, par exemple, des effets neuroprotecteurs dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson, ou la modulation des cellules inflammatoires.
Structure chimique et désignation.
La famille des SC est extrêmement vaste et comprend de nombreuses substances appartenant à divers groupes et sous-groupes chimiques. De nouveaux composés pouvant appartenir à des classes chimiques inconnues apparaissent constamment, ce qui fait que l’inventaire des produits existants ne cesse de s’allonger. Nous avons rassemblé environ 120 SC, qui sont les composés les plus récents et les plus populaires, mais nous ne prétendons pas que cette liste soit exhaustive (tableaux 1 et 2).
Nous indiquons les noms commerciaux, les radicaux, la formule et les numéros CAS pour un suivi plus facile et plus rapide. Seuls quelques SC sont structurellement liés au Δ9-THC, les autres appartenant à des familles chimiques différentes et variées. Le principal groupe structurel est le groupe indole (tableau 1, figure 1) qui comprend plusieurs sous-groupes indoles (R) : benzoyle, naphtol, phénylacétyle, alkyle, pipérazinyle, carboxylate, carboxamide, thiazolyle et dérivés naphtylméthyliques.
Outre ces abondants dérivés indoliques, de nombreux autres groupes de SCs présentent des caractéristiques structurelles très différentes (tableau 2). Malgré la diversité des produits, certaines similitudes doivent être notées : 1) un cycle à cinq chaînons insaturé et substitué assez constant incorporant au moins un azote (pyrrole), et fusionné à un autre cycle aromatique ; et 2) à l’intérieur des séries, les changements de substituant sont souvent limités à la simple addition d’un groupe méthyle ou halogène à une chaîne alkyle linéaire. Néanmoins, des modifications plus marquées sont possibles, ce qui rend la classification de ces composés très difficile. Certains de ces composés sont chiraux et peuvent exister sous deux formes stéréo-isomères. Les SC sont généralement désignés par des noms commerciaux usuels tels que JWH-XXX (John W Huffmann), CP-XX, XXX (Charles Pfizer), HU-XXX (Université hébraïque), AM-XXXX (Alexandros Makriyannis), et bien d’autres encore. Il convient de noter qu’au sein d’une même famille de noms commerciaux, plusieurs classes chimiques peuvent être représentées. Par exemple, la série JWH-XXX comprend les indoles de naphtol, les indoles de phénylacétyle, les indoles de naphtolméthyle, l’indène de naphtolméthyle et les pyrroles de naphtol.
Méthodes analytiques de détection actuelles et en cours de développement.
Immunochimie. En règle générale, les méthodes de dépistage par immunodosage utilisées pour détecter le cannabis ne parviennent pas à détecter les CS, mais certains dosages immuno-enzymatiques spécifiques ou dosages immuno-enzymatiques homogènes ont été récemment conçus pour détecter l’utilisation de CS courants dans l’urine, tels que JWH-018, JWH-250, UR-144, et d’autres.
Chromatographie en phase gazeuse et spectrométrie de masse. Plusieurs méthodes de chromatographie liquide en phase gazeuse (CL) reliées à la spectrométrie de masse à impact électronique (GC-MS) ont été mises au point pour identifier et quantifier rapidement les CS dans les plantes et les matériaux en poudre. Dans notre propre expérience, nous avons utilisé une colonne capillaire DB-5 en silice fondue (30 m×0,25 mm×0,25 μm). La température du four a été augmentée de 100°C (temps de maintien : 1 minute) par 8°C/min jusqu’à 280°C (26,5 minutes), avec un débit d’hélium de 1 mL/min.
Une méthode standard de dépistage de nouvelles substances psychoactives a été appliquée pendant une durée totale de 60 minutes, les temps de rétention des CS étant compris entre 21,9 et 48,0 minutes. L’ordre de classement (temps de rétention) des dix CS analysées était le suivant, du rang le plus bas au rang le plus élevé : UR-144 ; JWH-250 ; HU210 ; RCS-4 ; JWH-073 ; JWH-018 ; JWH-019 ; AM-2201 ; JWH-122 ; JWH-081 ; et JWH-200. Les données de spectrométrie de masse (MS) sélectionnées que nous avons recueillies dans la littérature et dans notre propre banque de données sont résumées dans le tableau 3 et identifient plusieurs CS, dont certains sont parmi les plus notoires. Conformément à la grande variété de structures chimiques, les spectres de masse dans des conditions d’impact électronique diffèrent largement d’un CS à l’autre, avec quelques divergences entre les spectres rapportés en termes d’intensité des ions. Un ion moléculaire intense (M+) est souvent présent et des fragmentations sont couramment observées de part et d’autre du groupe carbonyle : par exemple, les CS portant un groupement n-pentyle présentent un ion intense à m/z =214 correspondant au n-pentyle indoloyl, et ceux portant un groupement 5-fluoropentyle présentent un ion intense à m/z =232 (fluoropentyle indoloyl). Le schéma de fragmentation spectrale de masse des SC comprend également la formation de différents ions immonium à m/z =144 (groupe indoloyl), 155 (groupe naphtol) ou 127 (groupe naphtol). Des méthodes GC-MS ont été mises au point pour déterminer la composition des mélanges de plantes Spice, mais elles semblent inadéquates pour mesurer les concentrations dans l’échantillon biologique de l’utilisateur.
LC-MS. Différentes méthodes de dépistage LC-MS/MS ou semi-quantitatives et quantitatives ont été publiées et identifient et quantifient les CS dans divers échantillons – urine, sérum, sang, fluide oral ou cheveux. Un C18 en phase inverse classique ou ultra-performant est généralement utilisé pour la séparation chromatographique avant l’analyse par LC-tandem MS en utilisant l’ionisation positive par électrospray en mode de surveillance de réaction multiple. Les transitions de surveillance de réaction multiple pour les CS sont présentées dans le tableau 4. Pour toutes les substances, les ions Q1 dominants étaient les ions moléculaires protonés ([M+H]+), et au moins deux ions produits d’abondance acceptable peuvent être obtenus. Les ions C11H7O+ (m/z =155,0) et C10H7+ (m/z =127,0) peuvent être considérés comme des ions caractéristiques communs. Des déterminations et des quantifications simultanées des métabolites de CS ont également été appliquées avec succès à des échantillons d’urine. Afin de compléter le criblage MS/MS ciblé, une LC à ultra-haute performance couplée à des méthodes de MS à temps de vol quadripolaire à haute résolution et à haute sensibilité ont également été développées pour cribler directement les CS dans des échantillons tels que l’urine ou les cheveux. -Les limites de quantification pour le dosage des CS dans l’urine, en utilisant une source d’ionisation par électrospray en polarité positive, sont d’environ 0,1-1 μg/L, avec des limites supérieures de linéarité à 50-100 μg/L. Par conséquent, la LC-MS-MS est la seule méthode qui présente une sensibilité suffisante pour quantifier les CS dans les fluides biologiques.
Procédures d’extraction pour la quantification des échantillons biologiques et à base de plantes. Les plantes doivent être broyées et agitées ou soniquées dans du méthanol ou de l’éthanol avant l’analyse chromatographique. L’urine humaine est la matrice biologique favorite explorée pour détecter la consommation de CS. Les échantillons biologiques peuvent être hydrolysés par voie enzymatique avant le prétraitement. L’extraction en phase solide ou la précipitation simple est ensuite utilisée pour les échantillons de fluide oral ou d’urine. L’extraction liquide-liquide de base après déprotéinisation avec de l’acétonitrile suivie d’une étape de concentration est généralement préférée pour préparer les échantillons de sang. L’extraction liquide-liquide est précédée d’une incubation avec du NaOH à 95°C pour les échantillons de cheveux finement coupés.
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Utilisation des CS par l’homme.
Modalités d’administration. Les mélanges d’herbes vaporisés avec des CS et proposés comme alternatives légales à la marijuana sont souvent fumés par les utilisateurs. Outre les mélanges d’herbes à fumer, certains consommateurs préfèrent les mélanges faits maison, en utilisant certaines poudres “purifiées” de CS vendues sur des sites internet, solubilisées dans de l’alcool et pulvérisées sur des herbes. Avec le développement récent des systèmes électroniques d’administration de nicotine (e-cigarettes) comme nouvelle alternative au sevrage tabagique, les e-liquides contenant des CS sont récemment apparus comme une nouvelle tendance et aussi comme un mode de consommation plus discret.
L’ingestion de CS n’est pas souvent rapportée. Une étude a détaillé les effets cardiovasculaires sur un homme qui avait bu des CS mélangés à de l’alcool. Une série de cas, comprenant onze utilisateurs qui ont ingéré des brownies mélangés à des CS, à la manière de la consommation bien connue de cannabis “space-cake”, a été récemment publiée. D’autres voies d’administration marginales ont été rapportées ou ont fait l’objet de discussions sur des forums d’utilisateurs, comme l’insufflation nasale, qu’elle soit vaporisée ou non. Le MAM-2201 a récemment été quantifié dans le sérum d’un sujet de 20 ans qui avait sniffé une poudre vendue sous le nom de “Synthacaïne”. L’administration par injection pourrait théoriquement produire les effets typiques des CS, mais des données expérimentales sur des souris suggèrent que des différences peuvent exister entre l’inhalation et l’injection, notamment en ce qui concerne la catalepsie et peut-être les effets discriminants. Néanmoins, la voie d’injection ne semble pas avoir la préférence des utilisateurs, en partie à cause de la faible solubilité dans l’eau d’un certain nombre de CS, ce qui conduit à l’utilisation de certains adjuvants.
Les doses utilisées varient beaucoup d’un produit à l’autre, comme l’indiquent les résultats expérimentaux sur l’affinité CB1 des CS. Elles varient de plusieurs mg pour le produit phare JWH-018, à plusieurs μg pour le plus puissant HU-210. Le JWH-018 et le JWH-073 ont été mesurés dans un produit d’encens à base de plantes à des concentrations de 17 mg/g et 22 mg/g respectivement.
Effets récréatifs. Chez l’homme, l’usage récréatif des CS génère des effets psychoactifs similaires à ceux du cannabis, tels que la relaxation, le calme, l’euphorie, l’hilarité, la baisse des inhibitions, la désorientation et une perception altérée. Les effets commencent à se faire sentir quelques minutes après l’inhalation et disparaissent généralement au bout de 2 à 6 heures. Les CS auraient une durée d’action plus courte et un délai d’apparition du pic d’effet plus rapide.
Effets indésirables/toxiques aigus et chroniques, physiques et psychologiques. Après l’utilisation de CS, ce sont essentiellement les effets neurologiques et cardiovasculaires qui surviennent, avec une prévalence de 61,9 % et 43,5 % respectivement, rapportée à partir de 464 cas dans les centres d’intoxication du Texas au cours de l’année 2010. Pour les 305 adolescents, l’issue médicale était connue ou suspectée d’être grave dans 61 % de ces cas. Dans cette jeune population, les effets cliniques indésirables les plus fréquemment signalés étaient la tachycardie (41,6 %), la somnolence/léthargie (24,3 %), l’agitation/l’irritabilité (18,5 %), les vomissements/nausées (21,6 %) et les hallucinations/délires (10,8 %). Les nausées, la confusion, l’hypertension, les douleurs thoraciques et les étourdissements/vertiges ont été observés dans <10% des cas. Il est important de noter que des crises d’épilepsie ont été observées dans 3,8% des cas d’intoxication par les CS, alors qu’elles ne sont généralement pas observées lors de la consommation de marijuana. La plupart de ces effets ont duré moins de 8 heures (78,4 %) et 92,9 % de ces cas n’ont pas eu d’effet clinique mettant la vie en danger. Parallèlement, certaines évaluations sur les traitements médicaux d’urgence suggèrent que les CS posent potentiellement un plus grand risque pour la santé des utilisateurs que les cannabinoïdes naturels.
Outre les troubles psychiques aigus induits par les CS, qui comprennent la désorientation et les hallucinations et peuvent mettre la vie en danger, les effets à long terme sont également à craindre. Bien que les conséquences à long terme de l’utilisation des CS ne soient pas claires, de nouveaux phénomènes psychiatriques pourraient apparaître chez les patients souffrant de troubles psychiatriques. Celofiga et al ont observé une aggravation marquée de l’humeur et de l’anxiété, sans exacerbation des symptômes psychotiques connus préexistants. En 2015, Van Amsterdam et al ont montré que le risque d’induction de psychose est plus élevé avec les CS qu’avec le cannabis naturel. Par conséquent, les résultats de la psychose associés aux CS fournissent des données supplémentaires au débat en cours sur les cannabinoïdes et la psychose.
En termes de dommages physiques, plusieurs cas ont été récemment rapportés : un syndrome pulmonaire grave chez un jeune homme par ailleurs en bonne santé, lié à la consommation habituelle de CS ; un cas d’arrêt cardiaque à la suite d’un abus de K2 ; et un cas d’infarctus cérébral aigu chez un homme de 33 ans, tous étroitement liés à l’inhalation de XLR-11.
En raison du nombre limité d’études, on sait peu de choses sur les effets des CS sur la grossesse et la fertilité chez l’homme, mais la consommation régulière de cannabis pendant la grossesse est statistiquement associée à une diminution du poids à la naissance. Ces données suggèrent que la consommation de CS est un facteur de risque potentiel qui pourrait avoir un impact à plusieurs stades de la grossesse.
Potentiel de dépendance. Chez l’homme, la littérature fait état d’une tolérance aux CS. Les symptômes les plus courants observés après un sevrage aigu sont l’agitation, la tachycardie, l’irritabilité, l’anxiété et les sautes d’humeur. À Auckland (Nouvelle-Zélande), les patients qui se retiraient des CS nécessitaient un soutien intensif, notamment des médicaments et l’admission dans un service de désintoxication pour patients hospitalisés. Entre mai 2013 et mai 2014, les usagers de CS ont représenté le troisième groupe de patients admis dans cette unité. En raison de la puissance plus forte de certains CS, les signes de sevrage sont apparus plus sévères mais n’ont pas semblé être améliorés par le Δ9-THC. En outre, parallèlement à un état de manque ressenti par un homme de 23 ans, utilisateur de “Spice gold”, des altérations substantielles mais réversibles à court terme de la disponibilité des récepteurs D2/3 de la dopamine ont été mises en évidence par un PET Scan.
Pharmacocinétique.
Concentrations dans les échantillons biologiques
Les concentrations de JWH-018 et JWH-073 déterminées dans des échantillons de sang total post-mortem varient respectivement de 0,1 à 199 μg/L et de 0,1 à 68,3 μg/L. Obtenues chez un patient qui avait fumé un encens à base de plantes contenant ces deux CS, les concentrations chutent de 4,8 et 4,2 μg/L (mesurées = 19 minutes après l’administration de la dose) à 0,6 et 0,3 μg/L (mesurées = 107 minutes après l’administration de la dose) pour JWH-018 et JWH-073 respectivement. La concentration d’UR-144 dans un échantillon de sang prélevé à l’admission d’un patient inconscient à l’arrivée était de 6,1 μg/L. Le composé d’origine n’a pas été retrouvé dans l’urine, mais des métabolites ont été identifiés. Les CS quantifiés dans douze utilisateurs de sérum de CS allaient de 0,21 à 2,94 μg/L pour JWH-0250, et de 0,35 à 73,05 μg/L pour JWH-0122. Chez les utilisateurs conduisant sous l’influence de CS, une très grande différence a été observée entre les valeurs les plus faibles (0. 07, 0,08 et 0,24 μg/L, respectivement) et les concentrations sanguines les plus élevées (4, 9,9 et 24,5 μg/L) d’AM-2201, de JWH-08 et d’APINACA.
De grandes variations ont également été observées pour les résultats quantitatifs dans 23 échantillons de cheveux de personnes soupçonnées d’abus de CS : 0,4 à 38,9 pg/mg pour le JWH-018, 0,1 à 0,8 pg/mg pour le JWH-073, 1,7 à 739,01 pg/mg pour l’AM-2201, 0,1 à 402,0 pg/mg pour le JWH-122, et 0,2 à 276,0 pg/mg pour le MAM-2201. Chez deux volontaires qui ont fumé un joint préparé à partir de différents produits d’encens à base de plantes, les concentrations de CS mesurées dans le liquide buccal pur 5 heures plus tard ont fluctué entre 0,1 et 1 μg/L pour JWH-018 et JWH-210, mais elles étaient inférieures à 0,1 μg/L pour JWH-200.
Métabolisme. Plusieurs publications récentes ont caractérisé les voies métaboliques des CS in vitro ou identifié des produits de dégradation dans des échantillons de sang/urine d’animaux ou d’humains. Elles ont toutes montré que les CS sont largement métabolisés. Les composés parents des CS sont principalement hydroxylés, désalkylés, carboxylés, glucuronés. En outre, l’hydroxylation a lieu sur la chaîne aliphatique, l’indole, le naphtalène ou les anneaux aromatiques substitués qui peuvent être métabolisés secondairement en acides carboxyliques puis conjugués à l’acide glucuronique. Il a été récemment démontré que le CYP3A4 est la principale enzyme CYP responsable du métabolisme oxydatif de l’AKB-48. Ashino et al ont suggéré que les CS, en particulier les dérivés du naphtoylindole, sont capables d’inhiber l’activité enzymatique du CYP1A, comme le font les principaux métabolites présents dans la marijuana, le cannabinol et le cannabidiol.
Taux d’élimination. La demi-vie de JWH-018 et JWH-073 calculée à partir des données de concentration mesurées par Kacinko et al chez un patient qui avait fumé un encens à base de plantes contenant ces CS, était respectivement de 41 et 44 minutes. Des résultats similaires ont été trouvés après une expérience de fumage d’encens JWH-018 réalisée sur deux sujets sains, avec une demi-vie calculée à 43 et 34 minutes. Ces données confirment la décroissance rapide de JWH-018 dès le premier temps de piqûre à 5 minutes.
Dans une autre étude, un volontaire adulte de sexe masculin a ingéré par voie orale une dose de 5 mg d’AM-2201 pur, et les concentrations sériques d’AM-2201 ont diminué de 1,4 μg/L environ 1 heure à 0,7 μg/L 5 heures après l’ingestion. L’AM-2201 était encore détectable dans le sérum 25 heures après l’administration. La demi-vie de l’AM-2201 a été estimée à environ 4 heures.
Après que deux volontaires ont fumé un mélange de CS, JWH-018, JWH-019, JWH-210, JWH-251 et JWH-307 étaient encore détectables pendant environ 26 heures dans le liquide buccal ; et JWH-251, JWH-210 et JWH-307 pouvaient être détectés après 37, 47 et 55 heures, respectivement.
Prise en charge clinique des effets indésirables aigus et chroniques et de la dépendance.
Comme pour toutes les autres nouvelles substances psychoactives, il existe peu de données fiables pour guider les cliniciens dans la prise en charge des patients présentant une toxicité due aux CS. Par conséquent, la prise en charge des consommateurs de CS présentant des effets toxiques aigus est principalement extrapolée à partir de l’expérience acquise avec les effets du cannabis établis depuis plus longtemps.
Tests diagnostiques. Les tests de laboratoire de routine dans le bilan d’un patient potentiellement intoxiqué par les CS comprennent 1) un panel métabolique de base avec des niveaux de glucose dans le sang, des concentrations d’électrolytes sériques, des tests de la fonction hépatique et rénale ; 2) une numération globulaire complète avec des études de coagulation ; 3) des marqueurs cardiaques ; et 4) la créatinine kinase totale. Le dépistage toxicologique urinaire généralement disponible ne permet pas de détecter les CS, mais pourrait être utile pour détecter d’autres substances éventuellement ingérées. Si le patient présente des signes et des symptômes compatibles avec le cannabis et que le dépistage des cannabinoïdes naturels est négatif, les cliniciens doivent suspecter l’utilisation de CS. Des méthodes chromatographiques plus spécifiques et plus sensibles associées à la SEP permettraient d’identifier avec succès les CS. Les électrocardiogrammes peuvent être utiles, en particulier si le patient est profondément tachycarde, et l’électroencéphalogramme peut être indiqué si l’on soupçonne ou observe une crise d’épilepsie.
Examen clinique. Outre les tests de laboratoire susmentionnés, il est impératif de procéder à des examens physiques et neurologiques détaillés.
Les CS, qui sont des agonistes de haute affinité et de haute efficacité du récepteur CB1, imitent la “tétrade” des effets induits par le cannabis chez les rongeurs. Les signes courants de l’utilisation des CS sont les hallucinations, l’agitation, l’irritabilité, et des troubles psycho tropiques et la paranoïa ont également été décrits. Myoclonies, convulsions, nausées, vomissements et hypokaliémie peuvent aggraver l’état clinique. En outre, des effets cardiovasculaires tels que tachycardie/palpitation, hypertension, douleur thoracique et infarctus du myocarde peuvent survenir. Cependant, il est nécessaire de prendre en compte d’autres facteurs de risque bien connus avant d’établir un lien formel entre la consommation de CS et les troubles du myocarde.
En raison de la grande variabilité des classes chimiques susceptibles d’être consommées lors de l’utilisation de K2, de Spice ou d’autres mélanges contenant des CS, des effets toxiques inattendus pourraient également apparaître. Par exemple, une série de cas de lésions rénales a été recueillie en 2012 et était souvent liée, lorsqu’elle était identifiée, à XLR-11 et/ou UR-144. Un autre événement clinique inattendu, plus potentiel qu’observé à notre connaissance, dû à l’activité inhibitrice de la monoamine oxydase des CS démontrée comme réelle mais faible in vitro, est le syndrome sérotoninergique qui pourrait être observé chez les patients, surtout lorsque des doses élevées de CS sont prises par les utilisateurs. Plus récemment, de nouvelles hypothèses physiopathologiques pourraient expliquer certains des effets indésirables des CS. Par exemple, Irie et al ont observé que le MAM-2201 est susceptible de supprimer la libération de neurotransmetteurs dans les neurones exprimant le récepteur CB1 dans les cellules de purkinje du cervelet de souris, contribuant à certains des symptômes de l’intoxication aux CS, notamment des troubles de la coordination motrice dépendante du cervelet et de l’apprentissage moteur. Ce type d’étude n’est qu’une première étape mais elle renforce la nécessité d’être vigilant pour détecter de nouveaux syndromes toxicologiques en cas de consommation suspecte de CS. Face à un résultat clinique inexpliqué, les médecins doivent être attentifs à l’anamnèse du patient, à l’analyse toxicologique (identification et quantification des substances actives dans les fluides biologiques du patient ainsi que dans le médicament consommé), même si elle est parfois difficile à obtenir. En outre, les médecins doivent toujours garder à l’esprit que la combinaison de divers CS, qui peuvent être présents dans les produits disponibles, et la prise d’autres substances illégales ou d’alcool peuvent conduire à des toxidromes imprévus.
Traitement. Étant donné que les composés absorbés sont rarement identifiés et que les signes cliniques peuvent être peu spécifiques, aucune directive sur la prise en charge de ces patients n’a été officiellement promulguée par les organismes de santé publique. En fait, les soins de soutien appropriés, ciblant les signes et symptômes manifestes et s’attaquant à toute complication, constituent le traitement principal du patient ayant subi une intoxication aiguë. La prise en charge initiale doit également inclure la surveillance par télémétrie de l’arythmie, de l’ischémie myocardique, des électrolytes sériques et la sécurisation des voies respiratoires. Il n’existe pas d’antidote spécifique pour l’exposition aux CS et aucun traitement curatif n’a été approuvé par les autorités de santé. L’intervention thérapeutique la plus courante est l’hydratation par voie intraveineuse. Il est recommandé d’observer le patient jusqu’à ce qu’il présente une amélioration clinique et d’envisager un conseil en matière de dépendance chimique ou l’intervention des services sociaux avant de le laisser sortir de l’hôpital.
Le déroulement du traitement du sevrage des CS n’est pas bien décrit dans la littérature. Auckland, les patients qui se présentent dans un service de désintoxication pour un soutien au sevrage des CS et qui présentent des symptômes de sevrage sont traités avec des benzodiazépines (diazépam) et des antipsychotiques (quétiapine). Sur la base d’études précliniques démontrant une relation modulatrice bidirectionnelle entre les systèmes opioïdes et cannabinoïdes, la naloxone a été testée pour gérer les envies de CS chez une femme de 39 ans cherchant une désintoxication pour une dépendance aux CS, et pourrait apparaître comme une option potentielle.
Statut juridique.
Les CS ont un statut juridique différent dans le monde. De nombreux États dans le monde continuent à les inscrire “substance par substance” au fur et à mesure que de nouvelles apparaissent sur le marché, dans une course sans fin contre les revendeurs. D’autre part, certains pays, le Royaume-Uni étant le premier, ont adopté un statut de contrôle générique qui présente le grand avantage d’éviter le problème du “jeu du chat et de la souris”. Toutefois, dans le cas spécifique des cannabimimétiques qui couvrent un grand nombre de classes chimiques diversifiées, ce statut repousse le problème à un certain niveau sans toutefois le résoudre complètement. En outre, le contrôle des génériques peut poser le problème du statut involontaire de certaines substances qui 1) ne sont pas des agonistes CB1 et 2) présentent un intérêt médical, avec un obstacle au développement clinique, comme on l’a vu au Royaume-Uni.
Conclusion.
Les nouvelles drogues psychoactives apparues au cours des dix dernières années sont généralement dominées par les cathinones et les CS. Commercialisés sous forme de cannabis synthétique, les CS sont vaporisés sur divers mélanges d’herbes à fumer et vendus sous des marques telles que Spice ou K2. Plus récemment, les CS sont également vendus sous forme de substances pures prêtes à être utilisées avec des mélanges d’herbes ou des liquides pour e-cigarettes. De nouveaux composés appartenant à de nouvelles séries chimiques apparaissent continuellement, ce qui génère un phénomène très difficile à contrôler. Les CS agissent pharmacologiquement en se liant aux récepteurs CB1 et/ou CB2, les agonistes CB1 étant responsables des effets récréatifs des CS. Les caractéristiques de liaison in vitro des CS ont été déterminées à plusieurs reprises, mais les propriétés pharmacologiques sont rarement explorées avant l’utilisation chez l’homme. Outre les effets désagréables sur le système nerveux central, il existe plusieurs effets physiques indésirables, notamment des lésions rénales et des effets pulmonaires, gastro-intestinaux et cardiovasculaires, qui peuvent rendre la consommation dangereuse. Même si la plupart des CS imitent les effets de la marijuana, certains CS se lient beaucoup plus fortement aux récepteurs CB1 que les can-nabinoïdes naturels, ce qui peut entraîner des effets plus puissants, imprévisibles ou dangereux. En raison de la multitude de composés, le profil toxicologique complet des CS est loin d’être dessiné et compris. En outre, ces CS sont souvent pris en conjonction avec d’autres drogues récréatives ou avec de l’alcool, ce qui rend les effets observés difficiles à attribuer à un produit spécifique. Malgré leur statut illégal dans certains pays, les CS continuent d’être des drogues d’abus répandues avec des dommages collatéraux tels que l’augmentation des risques liés au trafic routier. Par conséquent, les cliniciens devraient être conscients de cette tendance en développement pour expliquer les patients présentant des toxidromes inattendus. Les analyses toxicologiques de routine, particulièrement ciblées sur la détection du cannabis, peuvent ne pas détecter la présence de ces composés. Des méthodes plus spécifiques peuvent être nécessaires pour l’identification et la quantification dans les échantillons biologiques, la diversité toujours croissante des nouveaux produits rendant les mises à jour irréalisables pour la plupart des laboratoires de toxicologie. En attendant, les cliniciens doivent rester attentifs au risque d’augmentation de la morbidité et de la mortalité associées à ces produits, continuer à collecter et à publier les nouvelles tendances concernant ces substances, et contribuer à la sensibilisation de leurs communautés.
