Drogues psychédéliques classiques : Mise à jour des mécanismes biologiques. 2022.

Vollenweider, F. X., & Smallridge, J. W. (2022). Classic psychedelic drugs: update on biological mechanisms. Pharmacopsychiatry.

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Abstract

Le regain d’intérêt pour les effets des psychédéliques dans le traitement des troubles psychiatriques justifie une meilleure compréhension des mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent les effets de ces substances. Au cours des deux dernières décennies, des études de pointe sur les animaux et les humains ont permis d’obtenir de nouvelles informations importantes sur les actions moléculaires, cellulaires et systémiques des drogues psychédéliques. Ces efforts ont révélé que les psychédéliques affectent principalement les sous-types de récepteurs sérotoninergiques situés dans les circuits de rétroaction cortico-thalamiques et cortico-corticaux du traitement de l’information. Les drogues psychédéliques modulent l’équilibre excitateur-inhibiteur dans ces circuits et peuvent participer à la neuroplasticité dans les structures cérébrales essentielles à l’intégration des informations relatives aux sensations, à la cognition, aux émotions et au récit de soi. Des études de neuro-imagerie ont montré que les dimensions caractéristiques de l’expérience psychédélique obtenues par des questionnaires subjectifs ainsi que les altérations du traitement autoréférentiel et de la régulation des émotions obtenues par des tâches neuropsychologiques sont associées à des changements distincts dans l’activité cérébrale et les schémas de connectivité à des niveaux de systèmes multiples. Ces résultats récents suggèrent que les changements dans l’expérience de soi, le traitement émotionnel et la cognition sociale peuvent contribuer aux effets thérapeutiques potentiels des psychédéliques.


Introduction

Les psychédéliques classiques, ou hallucinogènes sérotoninergiques, comprennent trois classes chimiques principales : les indoleamines telles que la N,N-Diméthyltryptamine (DMT) contenue dans les plantes, la psilocybine et son métabolite actif, la psilocine, contenue dans plusieurs espèces de champignons, les phénylalkylamines telles que la mescaline contenue dans plusieurs cactus, et les “amphétamines” synthétiques telles que la 2,5-Diméthoxy-4iodoamphétamine (DMA) contenue dans les plantes [4], et les “amphétamines” synthétiques telles que la 2,5-diméthoxy-4-iodoamphétamine (DOI) et la 2,5-diméthoxy-4-bromoamphétamine, ainsi que les ergolines semi-synthétiques telles que le diéthylamide de l’acide lysergique (LSD). Ils provoquent de profondes altérations de la perception, de la cognition, des émotions et de la conscience de soi. Compte tenu de ces propriétés intenses de modification de l’esprit, les psychédéliques d’origine naturelle sont utilisés depuis des millénaires à des fins spirituelles et médicinales.

Dans les années 1950 et 1960, le potentiel clinique du LSD et de la psilocybine a fait l’objet d’études approfondies pour le traitement de différents troubles psychiatriques, notamment la dépression et les troubles liés à la consommation d’alcool. Bien que ces premières études cliniques présentaient de sérieuses lacunes méthodologiques par rapport aux normes actuelles, des examens systématiques suggèrent que des doses faibles et répétées de psychédéliques en combinaison avec une psychothérapie (modèle psycholytique ou “libération de l’esprit”) ou quelques doses élevées avec un soutien psychologique (modèle psychédélique ou “manifestation de l’esprit”) ont entraîné des taux d’amélioration impressionnants dans le traitement de diverses formes de dépression, d’anxiété et de dépendance à l’alcool. L’association des psychédéliques à la contre-culture et les inquiétudes suscitées par leur utilisation abusive ont conduit à placer le LSD et les drogues apparentées dans une catégorie de drogues réglementées restrictive (annexe I) en 1976 aux États-Unis et dans la plupart des autres pays. La recherche humaine sur les psychédéliques a donc diminué, laissant de nombreuses questions sur le mécanisme d’action et l’efficacité clinique des psychédéliques classiques inexplorées.

Cependant, au début des années 1990, la recherche sur les psychédéliques humains tels que la psilocybine, la mescaline et le DMT a repris chez des volontaires sains en utilisant différentes nouvelles techniques d’imagerie cérébrale et des concepts empruntés aux neurosciences cognitives [14]. Depuis lors, un nombre croissant de fondements moléculaires et neurophysiologiques des divers effets psychologiques de la psilocybine, du LSD et du DMT ont été identifiés chez des volontaires sains, ce qui permet de tirer des conclusions plus solides sur les mécanismes potentiels de l’action des drogues psychédéliques.

De récentes études comportementales et de neuro-imagerie ont démontré que les psychédéliques produisent leurs effets psychologiques principalement par une action agoniste sur les récepteurs 5-HT2A dans le cerveau, bien que des effets modulateurs en aval sur les systèmes gamma-aminobutyrique GABAergique, dopaminergique et glutamatergique semblent également être impliqués. Les études psychologiques et cognitives actuelles sur les effets des psychédéliques en combinaison avec l’imagerie fonctionnelle du cerveau humain chez des volontaires sains suggèrent que les psychédéliques peuvent modifier profondément le sentiment de soi, souvent vécu comme une dissolution des frontières ordinaires entre le soi et le monde, améliorer l’humeur et orienter le traitement des émotions vers le positif, et faciliter le comportement prosocial, ce qui s’accompagne d’une modulation des circuits neuronaux impliqués dans les troubles de l’humeur et de l’affectivité. Il a également été démontré que les psychédéliques augmentent les adaptations neuroplastiques induites par le glutamate chez les animaux, ce qui pourrait fournir un nouveau mécanisme pour les résultats bénéfiques durables rapportés dans les populations non cliniques et cliniques.

Dans cette revue, nous décrivons d’abord la phénoménologie et les principales dimensions psychologiques des états de conscience modifiés induits par les psychédéliques, mesurés par des échelles psychométriques standardisées, puis nous examinons les prédicteurs potentiels de l’état et du caractère des réponses aiguës aux psychédéliques. Nous avons résumé le mécanisme d’action potentiel des drogues psychédéliques classiques au niveau moléculaire, cellulaire et des circuits. Ensuite, les corrélats neuraux des altérations de la conscience de soi et de la régulation des émotions induites par les psychédéliques ont été passés en revue et la pertinence de ces résultats pour le traitement des troubles affectifs a été discutée. Une meilleure compréhension des mécanismes biologiques et neurocognitifs qui sous-tendent l’expérience psychédélique et leur impact à long terme sur l’esprit et le cerveau aidera à développer des stratégies d’intervention plus spécifiques pour améliorer le bien-être dans la santé et la maladie.

Phénoménologie et facteurs prédictifs des états psychédéliques

Les psychédéliques classiques produisent des états modifiés de conscience à multiples facettes, caractérisés par de profonds changements dans la conscience de soi et les fonctions psychologiques interdépendantes : altération de la perception, y compris illusion visuelle, (pseudo-)hallucinations et synesthésie, altération de l’humeur et des capacités cognitives, et transcendance du temps et de l’espace.

La profonde altération transitoire de la conscience de soi, vécue comme une dissolution du sens du soi/ego et un effondrement des frontières entre le soi et le monde, semble être l’une des principales caractéristiques des expériences psychédéliques (les termes soi et ego sont utilisés comme synonymes dans ces études). Cependant, le phénomène de dissolution de l’ego n’est pas une affaire de tout ou rien et ne se produit pas tout seul [30] [31]. L’expérience de la dissolution du moi se produit de manière dose-dépendante le long d’un continuum perception-hallucination associé à une augmentation de l’excitation sensorielle et émotionnelle, à des changements distincts dans les fonctions cognitives, à la libération d’émotions, souvent avec le rappel de souvenirs autobiographiques chargés d’émotion, et à une capacité accrue d’introspection. La recherche empirique a montré à plusieurs reprises que, dans un environnement favorable et contrôlé, des doses moyennes à élevées de psychédéliques (psilocybine<25 mg, LSD<200 µg) peuvent déclencher, avec une incidence relativement élevée, une autodissolution agréable associée à la béatitude, à des sentiments d’unité et à la perspicacité. De telles expériences unitives peuvent sporadiquement se produire dans des états de médiation profonde ou spontanément dans l’exaltation religieuse et ont été qualifiées d’états d’altruisme ou d’expériences de type mystique, respectivement. Bien que dans cette gamme de doses, le sentiment d’être un soi, ou un “moi” distinct du monde, soit diminué ou brièvement aboli, un reste d'”observateur de soi” (conscience de soi) reste préservé dans la plupart, sinon la totalité, des états psychédéliques. En fait, des souvenirs de ces expériences peuvent apparemment être formés et rapportés. Cependant, à des doses plus importantes, la même dose d’un psychédélique donné (par exemple, 30 mg de psilocybine) peut induire une expérience agréable de type “mystique” ou, dans certaines circonstances, une réponse plus difficile sur le plan psychologique ou de type psychotique, caractérisée par la peur de perdre le contrôle de sa pensée et de son autonomie, la folie des grandeurs, l’altération du raisonnement et l’anxiété ou la panique. Cette observation clinique est soulignée par une récente étude placebo-contrôlée sur la relation dose-réponse avec la psilocybine, qui a montré qu’une dose de 30 mg/70 kg de psilocybine, comparée à une dose de 20 mg/70 kg, augmentait nettement l’incidence de la peur et de la pensée paranoïaque. De même, en comparant des doses de LSD, les évaluations de l’autodissolution “océanique” agréable ont augmenté avec des doses de 25, 50 et 100 µg de LSD, mais ont atteint un plateau à la dose la plus élevée de 200 µg, qui a également augmenté considérablement les évaluations de l’autodissolution anxieuse.

Bien que l’intensité de l’expérience psychédélique dépende essentiellement du dosage, on pense généralement que plusieurs facteurs non pharmacologiques catégorisés comme “l’ensemble” (c’est-à-dire les attentes de l’individu, les traits de personnalité) et le “cadre” (c’est-à-dire les interventions thérapeutiques, l’environnement physique et social) sont importants pour façonner la qualité de l’expérience psychédélique aiguë.

À ce jour, cependant, seules quelques études prospectives incluant des conditions contrôlées et une méta-analyse regroupant les données de 23 études contrôlées impliquant 409 administrations de psilocybine à 261 volontaires sains, ont étudié l’impact des prédicteurs non pharmacologiques de la réponse aiguë aux psychédéliques. Dans la plupart de ces études, le questionnaire sur l’état de conscience modifié (5D-ASC), bien validé, a été utilisé pour mesurer le large spectre des expériences psychédéliques selon les cinq dimensions (facteurs) fondamentales : ”l’absence de limites océaniques” (OB), ”la crainte de la dissolution de l’ego” (DED), ”la restructuration visionnaire” (VIS), ”les altérations auditives” (AA) et ”les réductions de la vigilance” (VR). La dimension OB évalue la dissolution de soi vécue avec béatitude, y compris les sentiments d’unité et de perspicacité, tandis que la dimension DED évalue la réaction plus angoissante associée aux troubles de la pensée, à la peur de perdre le contrôle et à l’anxiété. La dimension VIS mesure l’altération de la perception, le changement de sens et la facilitation du rappel des souvenirs et de l’imagination. Les dimensions OB, DED et VIS peuvent être décrites plus en détail sur 11 échelles de second ordre (11-ASC).

L’expérience béate de “type mystique” liée à l’OB peut également être mesurée par l’échelle de mysticisme (M-Scale) ou par le questionnaire sur l’expérience mystique (Mystical Experience Questionnaire – MEQ30). Ces deux échelles donnent un score total pour le mysticisme comprenant plusieurs scores de sous-échelles, tels que le sentiment d’unité, la perte de l’ego, la transcendance de l’espace et du temps, l’ineffabilité, l’humeur positive profondément ressentie, les sentiments de sacralité et l’intuition noétique. Notamment, les scores totaux de l’échelle M et du MEQ30 présentent une forte corrélation avec le score OB de l’échelle 5D-ASC, ce qui suggère que ces échelles évaluent une expérience globalement similaire.

Les résultats de ces études suggèrent que des scores élevés sur les traits de personnalité, y compris l’ouverture à l’expérience, l’absorption des traits, l’optimisme envers la vie, le fait d’être bien et détendu le(s) jour(s) avant et pendant la prise de drogue, et l’utilisation d’un programme d’attention et d’émotion en pleine conscience (mindful attention and emotion), et l’utilisation d’une stratégie d’attention attentive et de régulation des émotions impliquant une orientation d’acceptation sans jugement de toutes les émotions et pensées survenant dans le moment présent ont permis de prédire l’ampleur de l’autodissolution positive (OB) ou de l’expérience de type mystique (score total M) ([Fig. 1a]). Une expérience préalable des états modifiés, un âge plus avancé, un environnement agréable et l’utilisation de musique pendant la prise de drogue ont également contribué à une expérience béate d’OB ou à des résultats bénéfiques. Enfin, un score élevé en matière de capacité de réévaluation cognitive et émotionnelle semble atténuer les aspects pénibles des expériences psychédéliques indexées comme DED chez les experts en médiation lors d’une retraite en groupe, ce qui peut se produire avec des doses plus élevées de psilocybine. Cependant, des recherches supplémentaires sur les novices en médiation sont nécessaires pour démêler l’interaction entre la formation à la pleine conscience et le cadre du groupe. D’autre part, un neuroticisme élevé, un jeune âge et un environnement de laboratoire impersonnel prédisaient des réactions désagréables et anxieuses à la psilocybine. Une capacité d’absorption élevée a également permis de prévoir une perception visuelle accrue, une réduction de la cohérence des couleurs du stimulus lors d’expériences de type synesthésique et, avec la sensibilité esthétique VIS, une imagination facilitée et une signification modifiée ([Fig. 1a]). Notamment, l’absorption a également été identifiée comme un trait prédisposant aux expériences de type hallucinatoire et mystique et liée au potentiel de liaison (BP) du récepteur 5-HT2A, suggérant que l’évaluation du BP 5-HT2A peut fournir un prédicteur des effets globaux des drogues psychédéliques.

Fig. 1. Prédicteurs empiriques décrits des effets aigus et à long terme des psychédéliques. Le questionnaire sur l’état de conscience modifié (5D-ASC) et l’échelle de mysticisme (M-Scale) sont généralement administrés peu après l’expérience psychédélique aiguë. Flèches rouges = corrélations positives ; flèches bleues = corrélations négatives : a : scores élevés d’ouverture, d’absorption et d’optimisme à l’égard de la vie, relaxation le(s) jour(s) précédant la prise de drogue, utilisation d’une stratégie de régulation des émotions sans jugement de valeur, la pré-expérience des ASC, l’âge avancé, et une ambiance agréable, une musique de soutien, et la pratique de la méditation étaient des facteurs prédictifs d’une expérience psychédélique positive (par exemple, le fait de ne pas être en contact avec les ASC). g., “Oceanic Boundlessness”) chez des volontaires sains. Une capacité élevée de réappréciation émotionnelle réduit l’occurrence d’expériences pénibles (par exemple, la peur de la dissolution de l’ego). D’autre part, un neuroticisme élevé, un jeune âge et un environnement de laboratoire impersonnel prédisaient des réactions désagréables et anxieuses à la psilocybine chez des volontaires sains. En outre, une capacité d’absorption et une sensibilité esthétique élevées ont prédit des changements dans la perception visuelle et une altération de la signification des percepts (VIS). b : Le score total de mysticisme (échelle M ou MEQ30) a prédit des augmentations persistantes de l’ouverture des traits, de l’humeur, du bien-être, des attitudes et des comportements psychosociaux chez des volontaires en bonne santé. Les sous-dimensions “unité” et “sacralité” de l’échelle M ont permis de prévoir des augmentations persistantes de l’acceptation de soi et de l’appréciation de la vie chez des volontaires en bonne santé, tandis que la “dissolution de l’ego” a permis de prévoir des augmentations durables de l’ouverture et de l’humeur.

Cependant, compte tenu des limites expérimentales actuelles (par exemple, petites tailles d’échantillons, échantillons homogènes), d’autres études doivent encore reproduire ces résultats en utilisant des modèles contrôlés par placebo et des populations plus diversifiées. L’impact d’autres prédicteurs potentiels importants, tels que les attentes du participant, l’état d’esprit de l’expérimentateur, le nombre et la qualité des séances de préparation ou l’influence des interventions psychologiques pendant la prise de drogue, n’est pas connu et doit faire l’objet d’une étude empirique.

Une meilleure compréhension de l’influence des variables non pharmacologiques semble non seulement cruciale pour affiner l’expérience aiguë, mais aussi pour produire des effets bénéfiques durables après la prise de drogue. Quelques études récentes ont souligné que l’expérience de type mystique (MEQ30, score M-total ou OB) est un médiateur des changements positifs persistants dans le trait d’ouverture, l’humeur, le bien-être, les attitudes et les comportements psychosociaux chez les volontaires sains ainsi que des effets antidépresseurs durables chez les patients souffrant de dépression majeure et les patients atteints de cancer en phase terminale ([Fig. 1b]). Cependant, toutes les études n’ont pas constaté une augmentation de l’ouverture en tant que trait de personnalité ou une corrélation entre l’expérience mystique globale et les effets thérapeutiques durables chez les patients. Une étude prospective récente sur la psilocybine a montré que les scores de la sous-échelle M pour l'”unité” et le “caractère sacré” étaient les facteurs prédictifs les plus forts des augmentations de l'”acceptation de soi” et de l'”appréciation de la vie” après un suivi de quatre mois chez des experts en méditation en bonne santé ([Fig. 1b]). Ainsi, la contribution spécifique des différentes dimensions de l’expérience psychédélique, y compris la libération et le traitement des émotions pénibles, aux résultats à long terme, reste à étudier systématiquement.

Neurobiologie des psychédéliques

Activation des récepteurs et effets pharmacologiques des psychédéliques

Les psychédéliques classiques tels que la psilocybine, le DMT ou le LSD agissent comme agonistes partiels sur les récepteurs 5-HT1, 5-HT2, 5-HT6 et 5-HT7. Le LSD et d’autres ergolines agissent également sur les récepteurs dopaminergiques (D1, D2) et adrénergiques, tandis que la mescaline et le DOI sont des agonistes sélectifs des sites 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT2C. L’activation des récepteurs 5-HT2A situés dans les structures corticales et sous-corticales semble être un mécanisme clé dans la médiation de nombreux effets comportementaux et psychologiques des psychédéliques chez les animaux et les humains. Le blocage des récepteurs 5-HT2A/5-HT2C par la kétansérine a aboli pratiquement tous les effets subjectifs de la psilocybine, du LSD et du DMT chez l’homme. L’intensité des effets subjectifs induits par la psilocybine est en corrélation avec l’occupation des récepteurs 5-HT2A dans le cortex préfrontal et d’autres régions corticales. En outre, le prétraitement avec l’agoniste 5-HT1AR buspirone a réduit de manière significative les effets visuels de la psilocybine chez des volontaires sains, tandis que l’antagoniste 5-HT1AR pindolol a augmenté de manière significative les réponses psychologiques au DMT, suggérant un effet modulateur du système 5-HT1AR sur les effets psychédéliques médiés par la 5-HT2. On pense également que le système 5-HT1AR contribue aux effets perturbateurs de la psilocybine sur l’attention chez l’homme.

On a également constaté que la psilocybine augmentait les concentrations de dopamine au niveau du striatum, ce qui est en corrélation avec l’euphorie et les phénomènes de dépersonnalisation chez l’homme. Le blocage des récepteurs D2 par l’halopéridol a partiellement diminué la dépersonnalisation positive induite par la psilocybine, mais pas les altérations visuelles et les troubles de la mémoire de travail, et a même augmenté les phénomènes de déréalisation anxieuse chez des volontaires sains. Alors que la psilocybine n’agit pas directement sur les récepteurs de la dopamine, le LSD présente une activité intrinsèque élevée au niveau des récepteurs dopaminergiques D2, ce qui pourrait être à l’origine des effets plus psychotiques observés chez l’homme. Cependant, on manque actuellement d’études bloquant spécifiquement les récepteurs dopaminergiques après l’administration de LSD. Une étude animale récente a montré que de fortes doses de LSD, connues pour produire des effets comportementaux de type psychotique chez les rongeurs, mais pas de faibles doses, modulaient l’activité dopaminergique dans l’aire tegmentale ventrale via l’activation des récepteurs 1 associés aux amines traces (TAAR1). Les récepteurs TAAR1 pourraient donc constituer une nouvelle cible pour le traitement des symptômes de type psychotique induits par le LSD. En outre, les agonistes hallucinogènes et non hallucinogènes des récepteurs 5-HT2A, tels que le LSD et le lisuride, activent différemment les voies de signalisation intracellulaires dans les neurones corticaux [94], et seuls les agonistes hallucinogènes, tels que le LSD et le DOI, augmentent l’expression des gènes précoces EGR1 et EGR-2. Cette sélectivité fonctionnelle reste à étudier plus avant et pourrait servir de référence pour le développement de nouveaux composés aux propriétés thérapeutiques spécifiques.

Effets neuroplastiques des psychédéliques

Plusieurs études précliniques ont montré que le LSD et le DOI augmentent les niveaux de glutamate corticaux et l’activité des cellules pyramidales de la couche 5 dans le cortex préfrontal. L’augmentation du glutamate est due à une activité récurrente du réseau déclenchée par l’activation des récepteurs 5-HT2A postsynaptiques situés dans les neurones pyramidaux profonds de la couche 5 ou 6 qui se projettent vers les neurones pyramidaux de la couche 5. Cette libération de glutamate active ensuite les récepteurs postsynaptiques de l’acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazole propionique (AMPA) situés dans les dendrites apicales des mêmes neurones, ce qui augmenterait l’expression génétique du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), une protéine connue pour favoriser la croissance neuronale et la neuroplasticité. On a constaté que l’administration de DOI augmentait l’expression du BDNF dans le cortex préfrontal et l’hippocampe chez les rongeurs. Plus récemment, le DOI, le LSD, la psilocybine et le DMT ont produit une plasticité neuronale structurelle et fonctionnelle dans les neurones du cortex préfrontal in vitro et in vivo. L’augmentation de la synaptogenèse semble être médiée par l’activation des voies de signalisation 5-HT2A, tropomyocin receptor kinase B (TrkB) et mTOR, étant donné que le remodelage des épines dans les neurones pyramidaux de la couche V du cortex a été aboli par l’antagonisme de TrkB, la cible principale du BDNF, et l’activateur ou mTOR, ou par le blocage des récepteurs 5-HT2A avec de la kétansérine. Cependant, une étude récente menée sur des souris a montré que le blocage des récepteurs 5-HT2A avec une dose de kétansérine (1 mg/kg), suffisante pour abolir complètement les réactions de contraction de la tête, ne bloquait pas la plasticité structurelle induite par la psilocybine. Une autre étude a également montré que la kétansérine (2 mg/kg) réduit presque complètement la capacité de la psilocybine à induire des contractions de la tête, mais pas ses effets comportementaux neuroplastiques et antidépresseurs chez les souris. Les résultats suggèrent que le remodelage de la colonne vertébrale et les effets antidépresseurs des psychédéliques chez les animaux ne dépendent pas ou seulement partiellement de l’activation des récepteurs 5-HT2A, mais peuvent également impliquer l’activation d’autres récepteurs sérotoninergiques et voies de signalisation. Cependant, étant donné que ces deux études ont utilisé des voies d’administration et des dosages différents, d’autres recherches sur la relation dose-réponse pourraient être nécessaires pour clarifier le rôle du récepteur 5-HT2A dans ces processus. Il reste à déterminer si les psychédéliques exercent leurs effets neuroplastiques et les conséquences thérapeutiques potentiellement associées par le biais de l’agonisme du récepteur 5-HT2A et/ou d’une action polypharmacologique.

À ce jour, seules quelques études ont examiné la pertinence de l’augmentation du débit des récepteurs AMPA induite par les psychédéliques et les adaptations neuroplastiques associées pour les effets comportementaux chez les animaux et les humains. Chez les souris, il a été démontré que la psilocybine à faible dose facilite l’extinction de la mémoire de peur associée à une tendance à l’augmentation de la neuroplasticité hippocampique. De même, l’administration de DOI à des souris a entraîné une plasticité structurelle des épines dendritiques à action rapide dans les neurones pyramidaux préfrontaux et une accélération de l’extinction de la peur par l’intermédiaire du récepteur 5-HT2A. Dans une autre étude in vivo, le DOI a produit une dépression durable des courants postsynaptiques excitateurs AMPA évoqués dans les neurones pyramidaux de la couche V chez la souris, ce qui constitue un indice de plasticité synaptique. Dans une étude récente sur les souris, l’administration répétée de LSD (mais pas une dose unique) a amélioré de manière sélective le comportement prosocial sans provoquer d’effets antidépresseurs en augmentant la neurotransmission excitatrice du cortex préfrontal médian (CPPM) par l’activation des récepteurs 5-HT2A/AMPA et la signalisation mTOR. L’inactivation des neurones excitateurs du cortex préfrontal médian inhibe les interactions sociales et annule les effets sociaux du LSD. En utilisant plusieurs mesures du comportement, une étude récente a montré que la psilocybine produisait des comportements rapides de type antidépresseur accompagnés d’un renforcement de la transmission synaptique dans l’hippocampe des souris. De manière intrigante, ni les réponses comportementales ni les réponses électrophysiologiques n’ont été empêchées par un prétraitement avec l’antagoniste 5-HT2A/C, la kétansérine, ce qui suggère que les effets comportementaux et synaptiques de la psilocybine sont indépendants de l’activation des récepteurs 5-HT2A, du moins dans les paradigmes testés jusqu’à présent. Les auteurs concluent que la psilocybine peut favoriser la restauration de la connectivité synaptique dans les circuits cortico-mésolimbiques traitant la récompense et les émotions sans impliquer d’effets psychédéliques dépendant des récepteurs 5-HT2A, ce qui doit être confirmé par d’autres études. En ce qui concerne les effets de neuroplasticité chez l’homme, un essai clinique de l’ayahuasca pour la dépression a trouvé une corrélation entre les niveaux plasmatiques de BDNF 48 heures après le traitement et l’amélioration des symptômes. Cependant, dans une étude récente, 200 µg de LSD ont augmenté de manière significative les taux plasmatiques de BDNF 6 heures après le traitement, alors qu’il n’y avait que des augmentations non significatives du BDNF plasmatique après 25, 50 et 100 µg de LSD ou après un traitement à la kétansérine et au LSD chez des volontaires sains. Une limitation cruciale de ces études est que la concentration de BDNF ne peut pas être évaluée directement dans le cerveau. D’autres études incluant des approches alternatives de la plasticité cérébrale sont nécessaires pour déterminer si et comment les effets neuroplastiques observés chez les animaux sont liés aux améliorations durables des symptômes rapportées dans les études cliniques récentes.

Modèles de réseaux fonctionnels des états psychédéliques

De récentes études de neuro-imagerie humaine sur les changements induits par les psychédéliques dans l’activité cérébrale et les modèles de connectivité à l’état de repos ont donné lieu à diverses hypothèses concernant les fondements neuronaux et les perturbations généralisées des réseaux fonctionnels sous-jacents aux états psychédéliques aigus. Des preuves empiriques confirment les changements dans le gating thalamique, la diversité des signaux de l’activité corticale, l’intégration des réseaux fonctionnels entre eux et au sein de ceux-ci, et la dynamique temporelle induite par les composés psychédéliques.

Modèle d’enclenchement thalamique

L’altération du traitement de l’information dans les boucles de rétroaction cortico-striato-thalamo-corticales (CSTC) est un mécanisme qui a été proposé pour sous-tendre l’expérience psychédélique. Le thalamus, au sein de ce circuit, joue un rôle crucial dans la transmission des informations externes et internes au cortex et, par conséquent, dans la régulation du niveau de conscience et d’attention. Le gating thalamique est sous le contrôle des voies cortico-striatales et cortico-thalamiques glutamatergiques qui se projettent vers des noyaux spécifiques et non spécifiques du thalamus et sous l’influence modulatrice des projections sérotoninergiques et dopaminergiques provenant du raphé et du tegmentum ventral vers plusieurs composants des boucles de la CSTC. Le modèle de la CSTC propose que les psychédéliques perturbent le flux d’informations thalamocorticales par la stimulation des récepteurs 5-HT2A situés sur les cellules pyramidales corticales et/ou les interneurones GABA dans plusieurs parties de la boucle de la CSTC, ce qui entraîne une surcharge d’informations dans le cortex et une perturbation ultérieure de l’intégration cortico-corticale de l’activité neuronale distribuée. Cela pourrait en fin de compte provoquer une augmentation de la perception sensorielle, des perturbations cognitives et une dissolution de l’ego qui surviennent dans les expériences psychédéliques ([Fig. 2]). Cette hypothèse est également compatible avec l’augmentation suggérée du flux d’informations ascendant et des a priori détendus proposés dans le modèle des croyances détendues sous psychédéliques (REBUS) décrit ci-dessous.

Fig. 2 Hypothèse de travail sur les effets des drogues psychédéliques sur les circuits cortico-striato-thalamo-corticaux et cortico-corticaux du flux d’informations : Le schéma de la [Fig. 2] comprend des réseaux cérébraux centraux sur les effets des drogues psychédéliques responsables de l’entrée sensorielle ascendante via le thalamus vers le cortex et du contrôle descendant cortico-striato-thalamique, cortico-thalamique et/ou cortico-cortical du traitement de l’information. Le modèle repose principalement sur des données obtenues sur l’action du LSD et de la DOI chez les animaux, ainsi que sur certaines études sur le LSD et la psilocybine chez l’homme. Les récepteurs 5-HT2A sont fortement exprimés dans les dendrites apicales des neurones pyramidaux de la couche 5 (L5p) du cortex et sont particulièrement enrichis dans le cortex préfrontal (PFC). Une plus petite proportion est située en pré-synapse sur les afférences thalamocorticales se projetant vers le néocortex. Les 5-HT2AR sont également exprimés sur les interneurones GABAergiques dans le cortex et les structures sous-corticales. Le LSD et le DOI augmentent tous deux les niveaux de glutamate extracellulaire via l’activation des récepteurs 5-HT2A post-synaptiques sur les neurones pyramidaux des couches profondes 5 et 6 (L5p) (stade 1) et sur les neurones Lp6 (stade 2) projetant vers les neurones L5p [96] [132] [133] ainsi que via l’activation des récepteurs 5-HT2A pré-synaptiques sur les afférences thalamocorticales spécifiques (SP) et non-spécifiques (NSP). Les psychédéliques tels que le LSD peuvent également stimuler les récepteurs 5-HT1A de la butte sur les neurones Lp5 et Lp6 (stade 4) et les interneurones GABAergiques corticaux (stade 5), ce qui entraîne à la fois l’inhibition et la désinhibition de l’activité des cellules pyramidales préfrontales. En outre, le LSD ou le DOI sont également de puissants agonistes partiels des récepteurs 5-HT2A corticaux (stade 6) et sous-corticaux (striataux, pallidaux ou thalamiques) (stade 7) dans les interneurones GABAergiques. Malgré ces mécanismes partiellement inhibiteurs, cette libération accrue de glutamate induite par le LSD ou le DOI produit un effet excitateur net frappant sur les neurones L5P et favorise la plasticité synaptique par le biais de mécanismes dépendant des récepteurs AMPA et NMDA. Les neurones L5P affectent le traitement thalamique et cortical et ont la capacité unique de coupler les boucles thalamo-corticales (stade 8) et cortico-corticales (stade 9) des flux d’informations entre elles. On pense qu’il s’agit d’un mécanisme par lequel l’état et le contenu de la conscience sont fonctionnellement couplés. Les psychédéliques semblent affecter ce système de diffusion thalamo-cortical étendu et donc la conscience dans son ensemble, en produisant simultanément une inondation sensorielle et de l’excitation via une réduction du gating thalamique des stimuli interoceptifs et extéroceptifs et en altérant la signification et l’attachement des percepts en raison des interactions cortico-corticales perturbées. Dans ce modèle, le contrôle thalamique serait sous le contrôle des boucles glutamatergiques cortico-striatothalamiques et cortico-thalamiques se projetant vers le cortex, en plus d’être sous l’influence modulatrice des projections sérotoninergiques (et dopaminergiques) du raphé (et de la VTA) vers plusieurs parties de la CSTC.

Le modèle CSTS est étayé par la découverte récente que le LSD réduit de manière dose-dépendante l’activité de déclenchement des neurones GABAergiques du thalamus réticulaire, accompagnée d’une désinhibition des neurones relais du thalamus médiodorsal et d’une augmentation de l’activité de déclenchement des neurones pyramidaux préfrontaux infralimbiques chez la souris. La perfusion de DOI dans le pallidum dorsal chez les rongeurs et l’administration systémique de psilocybine, de LSD et de DMT chez l’homme perturbent la synchronisation sensorimotrice et sont associées à des troubles cognitifs d’une manière dépendante de la 5-HT2A. Deux études de neuro-imagerie ont montré que le LSD augmentait la connectivité fonctionnelle entre le thalamus et les régions corticales sensori-somatomotrices chez des volontaires sains. Le LSD a augmenté la connectivité excitatrice dirigée du thalamus vers le cortex cingulaire postérieur (CCP) et a diminué de manière concomitante la connectivité fonctionnelle vers le cortex temporal. Conformément au modèle CTSC, le LSD a également diminué le contrôle du striatum ventral sur le thalamus. Ces résultats indiquent que le LSD affecte de manière différenciée la connectivité thalamo-corticale et ne conduit pas à une augmentation indifférenciée du flux d’informations corticales. Selon l’hypothèse que la perturbation du gating thalamique peut entraîner une surcharge sensorielle du cortex frontal (“hyperfrontalité”), deux études de tomographie par émission de positons ont rapporté une augmentation du métabolisme du glucose préfrontal après l’administration de psilocybine chez des volontaires sains, qui est restée évidente après normalisation des effets globaux de la psilocybine. Des effets similaires à dominance frontale ont été démontrés avec la DMT et la mescaline en mesurant le flux sanguin cérébral (CBF) par tomographie d’émission monophotonique. Cependant, en utilisant le marquage par spin artériel pour étudier les changements dans la perfusion cérébrale, on a constaté que le LSD augmentait le CBF dans le cortex visuel tandis que la psilocybine produisait une hypoperfusion à l’échelle du cerveau chez des sujets sains. Ce dernier résultat a été reproduit par Lewis et al, mais après ajustement des effets globaux non spécifiques, la psilocybine a augmenté le CBF dans les régions frontales et temporales et diminué le CBF dans les régions sous-corticales et occipitales. Ces résultats sont cohérents avec l’hypothèse selon laquelle la réduction du gating thalamique entraîne une suractivité des régions préfrontales du cerveau, et illustrent également le fait que l’interprétation de ces changements dépend des méthodes analytiques utilisées. Il est également concevable que les techniques d’imagerie modernes soient incapables de déterminer le délai entre les changements de l’activité cérébrale et l’acquisition du signal, ainsi que la dynamique temporelle de la synchronisation thalamique. De futures études sont nécessaires pour déterminer si les effets différentiels sur les sous-régions thalamiques ou d’autres structures sous-corticales peuvent fournir un modèle plus détaillé et leur lien avec les altérations psychologiques spécifiques des états psychédéliques.

L’état fonctionnel des boucles du CSTC peut être déduit par l’imagerie perturbatrice (par exemple, l’électroencéphalographie, EEG, combinée à la stimulation magnétique transcrânienne, TMS) pour évaluer les changements induits par la drogue dans l’état du cerveau en temps réel. L’imagerie perturbatrice révèle le tir neuronal synchronisé médié par la cinétique des récepteurs et peut être utilisée pour décrire l’état fonctionnel du cerveau. Les impulsions de SMT induisent un déphasage de plusieurs oscillations corticales endogènes et peuvent donc également être utilisées comme biomarqueur de l’état physiologique et pour comparer des conditions physiologiques différentes. Le TMS-EEG est actuellement utilisé pour sonder les changements induits par les psychédéliques dans la dynamique cortico-thalamo-corticale chez l’homme (non publié). Cette approche unique pour caractériser l’effet des psychédéliques sur les interactions régionales à une résolution de l’ordre de la milliseconde devrait permettre de clarifier la relation entre l’état phénoménologique et l’état cérébral. Le rôle de la cinétique des récepteurs dans la réponse évoquée par TMS, en combinaison avec la capacité de déduire les interactions cortico-thalamo-corticales à l’aide de cette technique, offre la possibilité de modéliser la relation entre la pharmacodynamique et les réponses psychophysiologiques.

Modèle d’entropie neuronale

L'”hypothèse entropique du cerveau” (EBH) propose que la variété des états altérés de conscience puisse être indexée par la mesure de l’entropie des paramètres clés de l’activité cérébrale en théorie de l’information. L’EBH et le “principe de l’énergie libre” ont récemment été intégrés pour formuler le modèle “REBUS et le cerveau anarchique”. En bref, ce modèle affirme que les psychédéliques augmentent l’entropie de l’activité corticale spontanée et réduisent par conséquent la précision des antécédents de haut niveau (attentes ou croyances sur le monde), libérant ainsi le flux d’informations ascendant. Cela rend le traitement récurrent de l’information corticale plus sensible au flux d’information ascendant, ce qui augmente l’entropie ou la complexité de l’activité neuronale sous-jacente. Des recherches empiriques récentes ont identifié l’augmentation de l’entropie ou de la diversité des signaux comme une signature des états psychédéliques. Des études récentes de neuro-imagerie avec la magnétoencéphalographie (MEG) et l’EEG ont montré que le LSD, la psilocybine et le DMT augmentaient la complexité de Lempel-Ziv, une mesure de la diversité des signaux et une approximation de l’entropie, en corrélation avec l’intensité globale de l’expérience psychédélique induite par la psilocybine et le DMT. En outre, dans une étude IRMf, le LSD a augmenté l’entropie de l’échantillon dans les réseaux sensoriels et certains réseaux d’ordre supérieur. L’administration de psilocybine et de LSD à un même groupe d’individus en bonne santé a permis d’observer un répertoire élargi de différents états cérébraux, y compris une dynamique cérébrale rapide et une connectivité fonctionnelle. Une augmentation de l’entropie de Shannon, définie de manière générale comme la quantité d’information dans une variable, a également été rapportée chez sept participants après l’ayahuasca. Un modèle de simulation mécaniste récent des effets entropiques du LSD suggère que l’activation des récepteurs 5-HT2A entraîne une augmentation de l’entropie globale des signaux neuronaux, mais aussi que les changements d’entropie ne sont pas uniformes dans toutes les régions du cerveau. L’entropie a augmenté dans certaines régions corticales et diminué dans certaines régions sous-corticales à la suite de l’activation des récepteurs 5-HT2A, ce qui suggère une reconfiguration de la distribution topographique de l’entropie. Il est intéressant de noter qu’au niveau du cerveau entier, ce changement est mal expliqué par la densité des récepteurs 5-HT2A, mais qu’il est fortement corrélé à l’intensité de la connectivité locale.

Le modèle REBUS propose que l’augmentation de l’entropie sous l’effet des psychédéliques reflète un relâchement de la pondération de précision des a priori de haut niveau, entraînant une diminution du flux d’informations descendant et une augmentation du flux d’informations ascendant. À l’appui de ce point de vue, le LSD a réduit les réponses électrophysiologiques à des stimuli surprenants dans un paradigme de discordance auditive. L’analyse par modélisation causale dynamique (DCM) a révélé que cet effet s’expliquait le mieux par une réduction du flux d’informations descendantes provenant du cortex frontal. Cependant, d’autres études utilisant la psilocybine ou le DMT n’ont pas révélé de réduction du traitement de la discordance auditive. D’autre part, une récente étude IRMf-EEG utilisant un paradigme de décalage tactile a révélé que la psilocybine réduisait les réponses du signal dépendant du niveau d’oxygénation du sang (BOLD) à des stimuli tactiles surprenants dans les régions du cortex frontal, du cortex visuel et du cervelet, ainsi que les réponses électrophysiologiques dans les régions corticales frontales en corrélation avec l’expérience de désincarnation et la signification altérée des percepts. Il est donc concevable que l’augmentation du flux d’informations ascendantes, probablement due à une altération du gating cortico-thalamo-cortical et à une altération de l’intégration corticale descendante, puisse être à l’origine de la réduction de la sensation de toucher corporel et donc de l’expérience de la désincarnation. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer dans quelle mesure les altérations du transfert d’informations ascendant et descendant contribuent à la topologie des changements d’entropie et à la diversité des signaux observés dans les états psychédéliques.

Les modèles de cette nature sont un outil important pour interpréter les changements neurophysiologiques induits par les drogues psychédéliques. Ils servent de lentille conceptuelle pour expliquer comment les états psychologiques induits peuvent être liés de manière causale aux états physiologiques. Distinguer la corrélation de la causalité reste un défi pour les neurosciences en général. Des approches telles que le modèle REBUS, qui conceptualise le cerveau comme ayant les propriétés d’un processus bayésien (c’est-à-dire la mise à jour d’antécédents de haut niveau), se sont avérées prédictives dans de nombreux domaines de la recherche cognitive. Toutefois, la mise en correspondance fiable d’objets bayésiens, tels que les antécédents, avec l’activité dynamique des populations neuronales reste un sujet de recherche permanent. Au fur et à mesure que les modèles de traitement de l’information et de codage des populations neuronales sont développés et alignés, notre compréhension des états psychédéliques continuera à s’étendre. Lorsque l’on emprunte la nomenclature d’autres disciplines, comme “entropie”, “complexité”, “information” et “bruit”, il est important d’ancrer la terminologie aux propriétés du signal et au paradigme expérimental utilisé. Les expériences qui étudient l’activité cérébrale peuvent soit délivrer un stimulus contrôlé et enregistrer les signaux (connus de manière causale/invariants par rapport à l’essai) suscités, soit enregistrer une activité cérébrale non contrainte (spontanée). Les propriétés telles que le “signal” et le “bruit” sont plus faciles à définir dans le contexte des stimuli contrôlés, car l’activité peut être analysée sur la base de l’invariance du stimulus. L’activité spontanée, en revanche, utilisée pour soutenir le modèle REBUS, est la terminologie préférée, et pourrait être considérée selon ces critères comme un bruit structuré et donc une mesure de la diversité du signal telle que l’entropie. L’entropie peut être la description la plus appropriée pour les scénarios où l’activité cérébrale change dans des directions imprévisibles et où le seul résultat cohérent après l’administration d’un médicament est un changement non contraint.

Effets des psychédéliques sur l’intégration des réseaux cérébraux

Plusieurs études de neuro-imagerie ont examiné l’impact des psychédéliques sur la dynamique des réseaux cérébraux en mesurant les changements de connectivité fonctionnelle à l’état de repos entre et au sein des réseaux intrinsèques. Deux études explorant l’effet du LSD et de la psilocybine sur la connectivité cérébrale globale (CCG) à l’aide d’une mesure graphique de la connectivité intrinsèque du réseau cérébral entier et de la correction du signal global (GSR) ont révélé que les deux drogues augmentaient la connectivité des régions cérébrales dans les réseaux sensoriels et somatomoteurs et diminuaient la connectivité des régions cérébrales dans les réseaux associatifs, y compris le réseau du mode par défaut (DMN). Le DMN est un réseau à grande échelle, composé de régions cérébrales telles que le cortex préfrontal médian, le cortex cingulaire postérieur, le précuneus et le gyrus angulaire, qui est activé lorsque l’on est éveillé, mais qui n’est pas impliqué dans un exercice mental spécifique. De plus, les changements régionaux du GBC sont en corrélation significative avec la topographie de l’expression du gène HTR2A. Ces résultats sont en accord avec la découverte que la psilocybine a diminué l’expression du réseau de contrôle frontopariétal (c’est-à-dire qu’elle a diminué la probabilité d’apparition d’un verrouillage de phase récurrent du signal BOLD dans le temps), et a augmenté de manière concomitante l’apparition d’un état cérébral globalement cohérent. Cependant, deux autres études portant sur les effets du LSD sur la GBC, bien que n’utilisant pas la GSR, n’ont pas rapporté de résultats convergents, à l’exception d’une connectivité thalamique fonctionnelle accrue . La décision d’utiliser ou non les RGS pour ajuster la variance partagée entre les régions cérébrales ainsi que les artefacts liés à la physiologie, au mouvement et au scanner reste un point de désaccord, et il n’y a pas vraiment de “bonne” façon de traiter les données de l’état de repos. Ensemble, ces résultats suggèrent qu’un traitement sensoriel accru (ascendant) et une capacité d’intégration descendante réduite en raison d’une diminution de l’intégrité du réseau associatif peuvent être à l’origine des expériences psychédéliques. Notamment, un modèle récent du cerveau entier utilisant la description quantitative dynamique du champ moyen des populations neuronales excitatrices et inhibitrices ainsi que la fonction de gain synaptique associée suggère que l’effet du LSD sur la connectivité cérébrale globale peut être mieux expliqué par la distribution régionale et la densité des récepteurs 5-HT2A situés sur les neurones pyramidaux corticaux. Une approche similaire utilisant un modèle cortical à grande échelle basé sur la transcriptomique, incluant le niveau d’expression de divers gènes sérotoninergiques et dopaminergiques, a également révélé que la modulation du gain des cellules pyramidales par l’activation des récepteurs 5-HT2A capture avec précision les changements de GBC induits par le LSD. En outre, l’ajustement au GBC chez des sujets individuels a révélé que le modèle capture également des modèles de différences individuelles dans la réponse au LSD qui prédisent différents aspects de l’expérience psychédélique. Ainsi, il semble que l’intégration de la modélisation bio-physique et des données empiriques de neuro-imagerie fournit un cadre prometteur pour découvrir les mécanismes de circuit par lesquels les psychédéliques modifient la topographie fonctionnelle corticale. Les travaux futurs pourraient également incorporer les récepteurs 5-HT2A situés en haute densité dans le claustrum et dans une moindre mesure dans les structures sous-corticales, mais pourraient également inclure d’autres types de neurorécepteurs tels que la dopamine D2, l’AMPA ou le récepteur NMDA, qui ont tous été montrés pour contribuer aux effets émotionnels et cognitifs des psychédéliques tels que décrits ci-dessus.

Certaines études ont également rapporté que les psychédéliques modifient la connectivité du réseau fonctionnel, qui est la force des anticorrélations typiques entre le DMN et d’autres réseaux intrinsèques. Bien que la psilocybine ait diminué l’orthogonalité DMN – Task Positive Network, ce résultat n’a pas été reproduit dans une autre étude après l’administration de l’Ayahuasca, une boisson contenant du DMT. La psilocybine et le LSD ont également induit des changements généralisés dans la connectivité entre les réseaux, bien qu’aucun modèle uniforme de changement n’ait été mis en évidence jusqu’à présent.

Plusieurs études portant sur la connectivité fonctionnelle (CF) à l’intérieur des réseaux ont permis de constater que la psilocybine, le LSD et le DMT diminuent la CF à l’intérieur des structures du DMN ou entre elles. Par exemple, la psilocybine et le LSD ont découplé la FC entre le préfrontal médian (mPFC) et le cortex cingulaire postérieur (PCC) – deux centres majeurs du DMN qui ont été impliqués dans la distinction entre le soi et l’autre, la cognition liée au soi et la mentalisation orientée vers l’intérieur ou vers l’extérieur. Notamment, une étude récente a montré que la diminution de la FC mPFC – PCC, deux jours après l’administration de psilocybine, était en corrélation avec l’intensité de l’autodissolution (OB) vécue de manière aiguë et prédisait des changements positifs dans le fonctionnement psychosocial chez des volontaires sains quatre mois plus tard. Cependant, des diminutions similaires de la FC entre les nœuds du DMN ont également été rapportées après l’administration d’inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et du libérateur de sérotonine N-Méthyl-3, 4-méthylènedioxyamphétamine (MDMA). Des changements dans l’activité du DMN ont été signalés pour plusieurs conditions, notamment la méditation et les comportements positifs à une tâche. Par conséquent, l’identification des changements du DMN spécifiques aux drogues psychédéliques et la contribution de la diminution de la FC du DMN aux effets subjectifs des psychédéliques restent à étudier davantage.

L’interaction concertée des réseaux cérébraux et des régions cérébrales est également reflétée par les oscillations cérébrales. Ce sont des caractéristiques de la dynamique corticale impliquée dans la modulation de la perception et des fonctions cognitives, qui peuvent être mesurées par des enregistrements MEG/EEG à l’état de repos. Les études MEG/EEG révèlent que la psilocybine, le LSD et le DMT réduisent la puissance oscillatoire spontanée des signaux de basse fréquence, y compris les bandes de fréquence delta, thêta, bêta et alpha (1-12,5 Hz). La réduction de la puissance alpha dans le DMN, y compris l’ACC et le PCC, dans les régions parahippocampiques, et les cortex pariéto-occipital et d’association postérieure a été le résultat le plus cohérent après l’administration de psychédéliques. Les oscillations alpha reflètent l’inhibition corticale des ensembles neuronaux. Ainsi, la diminution de la puissance alpha peut indiquer un biais de l’équilibre excitation/inhibition corticale en faveur de l’excitation. Le DCM appliqué aux données MEG suggère que la réduction de la puissance alpha du PCC après l’administration de psilocybine est cohérente avec l’augmentation de l’activité des neurones L5p, qui est également corrélée avec la dissolution de l’ego. Dans une autre étude, la synchronisation en phase décalée des oscillations delta entre le cortex orbitofrontal, le parahippocampe et le cortex rétrosplénial est en corrélation avec l’expérience spirituelle et la perspicacité induites par la psilocybine. La psilocybine et le DMT ont également augmenté les oscillations gamma basses dans le PCC ainsi que la puissance gamma basse et haute dans les cortex frontal, temporal et pariéto-occipital. Cependant, des diminutions de la puissance gamma dans les zones préfrontales, sensorielles et somatomotrices ont également été signalées. On pense que les oscillations gamma constituent un mécanisme neuronal permettant de lier des assemblées de neurones coopérant de manière cohérente pour la représentation, le stockage et la récupération d’informations. L’éventail des processus cognitifs dans lesquels la synchronisation gamma a été impliquée suggère que sa présence peut refléter un ensemble de processus simultanés à l’œuvre. Les changements dans la synchronisation gamma reflèteraient alors des changements dans le traitement de l’information, y compris des états générés de manière endogène. Par conséquent, les altérations de la synchronisation gamma pourraient bien contribuer à des changements dans des processus tels que la récupération de la mémoire autobiographique et la prise de conscience de son propre état interne pendant l’expérience psychédélique.

Corrélats neuronaux de l’altération du traitement du soi et des émotions dans les états psychédéliques

Les premières observations cliniques de la recherche psychédélique suggèrent que les psychédéliques induisent une régression du soi, une diminution de la pensée rationnelle, une augmentation de l’affectivité et un rappel facilité des blocs de mémoire. Cela a donné lieu à l’hypothèse qu’il s’agit de mécanismes psychologiques importants qui contribuent à la restructuration du soi et des fonctions liées au soi, ainsi qu’aux changements dans la régulation des émotions, et donc à l’efficacité clinique de la psychothérapie assistée par les psychédéliques. En se basant sur ces résultats, plusieurs études ont examiné les corrélats neuronaux des altérations induites par les psychédéliques dans l’expérience de soi, la cognition, l’humeur et le traitement des émotions.

Traitement de soi

Les psychédéliques modifient profondément divers aspects de l’expérience cohérente ordinaire de soi. Ceci est souvent décrit comme un relâchement des frontières du soi, une expérience d’unité, de désincarnation, une perte de la paternité de la pensée, des émotions et des actions, et la dissolution ou la désintégration du “moi” ou de l'”ego” expérientiel. À ce jour, plusieurs études ont tenté de saisir les corrélats neuronaux de ces phénomènes en mettant en corrélation les altérations subjectives de l’expérience de soi évaluées de manière psychométrique et les données d’imagerie cérébrale. Jusqu’à présent, différents concepts – allant d’approches dimensionnelles (par exemple “l’illimité océanique” à sous-dimensionnelles (par exemple “l’unité”) et à des approches basées sur un seul élément (par exemple “j’ai fait l’expérience d’une désintégration de mon moi ou de mon ego” – ont été utilisés pour mesurer les altérations complexes et multicouches de l’expérience de soi dans les états psychédéliques.

Dans une étude IRMf, la perte des limites du soi induite par le LSD est corrélée à une augmentation de la connectivité cérébrale globale dans le réseau somatomoteur, tandis que dans une autre étude, les rapports subjectifs de dissolution de l’ego sont corrélés à une augmentation de la FC globale dans le gyrus angulaire et l’insula. Dans une analyse ultérieure de cette dernière étude, la dissolution de l’ego induite par le LSD a également été corrélée à une diminution de la connectivité fonctionnelle basée sur les graines au sein du DMN et entre le parahippocampe et le cortex rétrosplénial, mesurée par fMRT, ainsi qu’à une diminution de la puissance delta et alpha, mesurée par MEG. En se concentrant sur les effets temporels du LSD sur la connectivité fonctionnelle, une autre analyse de cette étude a révélé que le sentiment de dissolution de l’ego était en corrélation avec l’augmentation de la propension pondérée au petit monde (organisation) pendant le sous-état dynamique d’intégration globale élevée. En ce qui concerne l’effet de la psilocybine, une étude a noté que l’auto-dissolution de l’ego était corrélée avec une diminution de la puissance alpha dans le PCC, et chez les mêmes participants, avec une réduction de la FC entre le lobe temporal médian (MTL) et les régions corticales de haut niveau, une “désintégration” du réseau de saillance (SLN), et une réduction de la communication interhémisphérique. Dans une autre étude, l’expérience spirituelle et la perspicacité induites par la psilocybine – deux sous-dimensions de l’OB – sont corrélées avec la synchronisation en phase décalée des oscillations delta entre le cortex rétrosplénial, le parahippocampe et le cortex orbitofrontal.

Les approches neurocognitives récentes du soi suggèrent que le traitement autoréférentiel des stimuli internes et sensoriels dans les structures corticales de la ligne médiane constitue un concept central du soi, un soi phénoménal en tant que sujet de l’expérience, également appelé modèle du soi. La représentation du soi en tant qu’entité solide inclut en parallèle le traitement des stimuli internes provenant de son propre corps, avec les émotions et la cognition qui sont également examinées par le biais de l’autoréférence et liées à cette entité. Cette représentation complexe et multicouche du soi présente diverses caractéristiques telles que le sentiment d’être, la propriété d’un corps, l’ordre temporel, la localisation spatiale, la propriété et la paternité des pensées, des émotions et des actions, ainsi qu’une histoire. Dans le même ordre d’idées, une récente étude EEG-ERP utilisant une tâche d’auto-surveillance auditive a révélé que la psilocybine abolissait l’encodage des stimuli du soi via un mécanisme P300 associé à des changements de densité de source de courant dans le cortex cingulaire antérieur supra-génual et l’insula droite. Notamment, l’étendue de l’effet P300 est significativement corrélée à l’intensité de l’expérience de l’unité (“unité avec l’environnement”) et modifie la signification des percepts, évaluée de manière psychométrique. En outre, conformément aux principes de codage prédictif, la psilocybine a également réduit le traitement de la discordance tactile dans les régions du cortex préfrontal, en corrélation avec l’ampleur de la désincarnation et la modification de la signification dans une étude combinée EEG-FMRT chez des volontaires sains. Le phénomène de réduction du traitement de la discordance a été interprété comme reflétant une déficience du codage prédictif ou, plus généralement, la notion de “cerveau bayésien” selon laquelle le cerveau met continuellement à jour un modèle hiérarchique pour déduire les causes de ses entrées sensorielles. Ainsi, cette étude fournit la première preuve de l’hypothèse selon laquelle l’altération profonde du soi corporel en tant qu’aspect de l’autodissolution pendant les états psychédéliques est due à une intégration dysfonctionnelle des états corporels et des entrées sensorielles avec les croyances antérieures. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour étudier plus en détail la dynamique hiérarchique et temporelle de la perturbation de la mise à jour des croyances induite par les psychédéliques dans le cadre du codage prédictif.

Dans l’ensemble, ces résultats disparates concernant les corrélats neuronaux de l’altération de l’expérience de soi ou de la dissolution de l’ego semblent refléter différentes facettes et couches de la dynamique de la perte de soi dans les états psychédéliques, mais peuvent également être dus aux différentes méthodes, métriques et doses utilisées dans les études. La compréhension très différente par les participants de termes ambigus tels que “ego”, “caractère sacré” ou “expérience spirituelle” peut également avoir contribué à la variabilité des résultats actuels. Une opérationnalisation plus différenciée et des instruments psychométriques plus fins sont nécessaires pour identifier de manière concluante les corrélats neuronaux spécifiques des expériences de soi altérées dans les études futures. Cependant, les données actuelles suggèrent également que le soi devrait être compris comme une matrice complexe de représentations impliquant différentes structures et fonctions plutôt qu’une entité unique qui pourrait être facilement abandonnée dans les états psychédéliques. L’étude du traitement autoréférentiel peut offrir une approche opérationnelle alternative prometteuse pour démêler les corrélats neuronaux de l’altération du soi et de la dissolution de l’ego.

Au-delà de la portée d’un aperçu plus profond des différents principes d’organisation et des niveaux de traitement qui constituent notre moi, ces études sont importantes parce que les altérations du traitement de soi sont considérées comme cruciales pour l’efficacité de la thérapie assistée par les psychédéliques. Jusqu’à présent, les expériences positives de dissolution de soi (par exemple, OB) ou de type mystique ont été corrélées avec le succès du traitement dans une étude ouverte sur la dépression majeure et dans deux études contrôlées sur la dépression et l’anxiété en soins palliatifs. Les observations cliniques suggèrent que la dissolution transitoire des frontières du soi et la réduction du traitement autoréférentiel conduisent à la décentration, qui est un processus de sortie de sa propre expérience immédiate permettant à une personne de réaliser que ses pensées et ses émotions ne sont pas des faits immuables, mais seulement une réalité construite du soi. Ce changement de perspective facilite des réactions et des adaptations plus appropriées à ses propres cognitions et à l’attribution négative d’émotions, et réduit les attitudes dysfonctionnelles à l’égard du soi. L’augmentation de la focalisation sur soi et la réduction de l’attention portée aux autres et à l’environnement sont des caractéristiques de la dépression – probablement dues à l’augmentation de l’activité du DMN à l’état de repos et à l’altération de l’équilibre entre l’activité du DMN et celle du réseau exécutif – il est donc concevable que l’autodissolution transitoire associée à la réduction de l’activité du DMN conduise à des réactions cognitives réduites et plus flexibles, en particulier chez les patients déprimés souffrant d’auto-attribution négative et de pensée ruminative. De manière cohérente, le LSD et la psilocybine augmentent de manière aiguë l’empathie émotionnelle, facilitent l’adaptation sociale et réduisent la sensibilité au rejet et les sentiments d’exclusion sociale. Par conséquent, la réduction du traitement de soi peut également promouvoir des améliorations dans la cognition sociale, contribuant ainsi à l’harmonisation émotionnelle qui est importante dans la psychothérapie (assistée par les psychédéliques) des patients dépressifs. Cependant, ces hypothèses doivent encore être testées dans des études cliniques.

Traitement des émotions

Plusieurs études sur des volontaires sains ont montré que les psychédéliques modifient également de manière aiguë le traitement des émotions, et réduisent particulièrement la réponse aux stimuli émotionnels négatifs. Par exemple, la psilocybine et le LSD ont atténué de manière dose-dépendante la reconnaissance d’une expression faciale négative chez des volontaires sains. De manière intrigante, la psilocybine a réduit l’encodage structurel conscient et non conscient des visages effrayants, bien que de manière un peu plus prononcée lors du traitement conscient, suggérant que la conscience émotionnelle peut améliorer la régulation des émotions médiée par les psychédéliques. De plus, la psilocybine et le LSD ont réduit la réponse neuronale aux stimuli négatifs dans l’amygdale en corrélation avec l’augmentation de l’humeur positive. Des analyses de corrélation ultérieures ont révélé que la psilocybine réduisait la connectivité dirigée de l’amygdale vers le cortex visuel primaire pendant le traitement de la menace et diminuait la connectivité fonctionnelle entre l’amygdale et le striatum pendant la discrimination d’un visage en colère. Dans une étude récente, une réduction de la réponse de l’amygdale aux stimuli négatifs a été observée une semaine après l’administration de psilocybine, mais elle est revenue à son niveau de base un mois après l’administration.

Les biais cognitifs et émotionnels négatifs, ainsi que la réactivité accrue de l’amygdale aux stimuli négatifs, sont des caractéristiques de la dépression. Il est donc concevable que les psychédéliques puissent abolir de manière aiguë ce biais cognitif et émotionnel négatif en réduisant la réactivité de l’amygdale, permettant ainsi une réadaptation cognitive et émotionnelle à partir d’une position décentrée. Il est difficile de savoir dans quelle mesure ce processus, seul ou en combinaison avec la psychothérapie, peut contribuer à la réduction durable des symptômes rapportée dans la thérapie assistée par les psychédéliques. Jusqu’à présent, une étude ouverte récente sur la dépression a rapporté une augmentation de la réactivité de l’amygdale en réponse à des stimuli de peur et une diminution de la FC amygdale-cortex préfrontal un jour après l’administration de psilocybine. Cette divergence peut s’expliquer par le fait que l’augmentation de la réactivité de l’amygdale chez ces patients déprimés a été mesurée avant le travail d’intégration psychologique. D’autres études longitudinales sont nécessaires pour explorer les effets à long terme des psychédéliques sur la réactivité de l’amygdale et leur pertinence clinique.

Conclusion

L’élucidation des mécanismes biologiques des drogues psychédéliques classiques, bien qu’entravée par une histoire sociopolitique complexe, reste une entreprise de recherche prometteuse pour la neuropsychopharmacologie. La réalisation du plein potentiel des composés psychédéliques en tant qu’outil clinique efficace et fiable nécessitera une compréhension continue de leurs effets interdépendants à de nombreux niveaux biophysiques et psychosociaux. Les expériences psychédéliques ont des trajectoires phénoménologiques largement définies, ce qui rend leur contenu accessible aux chercheurs par le biais de la psychométrie. Il existe actuellement des questionnaires standardisés pour quantifier les aspects de ces altérations de la conscience induites par les drogues, ce qui se prête à la quantification et à la corrélation avec des biomarqueurs et des mesures de l’état physiologique. La diversité des cibles réceptrices est bien caractérisée, affectant principalement les sous-types de récepteurs sérotoninergiques et médiée par plusieurs autres récepteurs neuromodulateurs. Grâce à ces mécanismes connus, certains aspects des expériences psychédéliques chez l’homme peuvent être modifiés par l’administration concomitante d’autres drogues ciblant des sous-types de récepteurs spécifiques. Les récepteurs concernés sont situés dans les voies neuronales nécessaires aux circuits de rétroaction cortico-thalamiques et cortico-corticaux. En modulant l’équilibre excitateur-inhibiteur dans ces circuits, les drogues psychédéliques peuvent participer à la neuroplasticité dans les structures essentielles au traitement de l’information dans le cerveau. Ces connaissances ont jeté les bases de plusieurs théories non contradictoires sur les changements multi-systémiques induits par les drogues psychédéliques. Elles prévoient une modification des voies dans les structures cérébrales associées à l’intégration des informations relatives aux sensations, à la cognition, aux émotions et à la narration de soi. Ces théories convergent également vers des explications inspirées de la thermodynamique biologique (statistique), utilisant les concepts d’entropie et d’information, en combinaison avec la dynamique nécessaire médiée par les récepteurs. En outre, les approches modernes de l’inférence causale appliquées aux techniques d’imagerie (comme le DCM et l’imagerie perturbatrice) contribuent à forger des modèles directement pertinents pour la neuropsychiatrie qui, espérons-le, deviendront des outils de pronostic. Les mesures neurophénoménologiques des effets transitoires et durables des drogues psychédéliques sur les volontaires sains et les patients continuent d’être découvertes, et celles qui prédisent le mieux les résultats cliniques des thérapies assistées par les psychédéliques constituent un domaine en constante expansion et sont très prometteuses.

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