Une revue des cathinones synthétiques apparues ces dernières années (2019-2022)

Kuropka, P., Zawadzki, M., & Szpot, P. (2023). A review of synthetic cathinones emerging in recent years (2019–2022). Forensic toxicology, 41(1), 25-46.

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Abstract

Objet de l’étude

L’émergence de nouvelles substances psychoactives (NPS) est un problème continu et en constante évolution depuis plus d’une décennie. Chaque année, des dizaines de nouvelles drogues inconnues jusqu’alors apparaissent sur le marché illégal, constituant une menace importante pour la santé et la vie de leurs utilisateurs. Les cathinones synthétiques constituent l’un des groupes les plus nombreux et les plus répandus parmi les NPS. L’objectif de ce travail était d’identifier et de résumer les données disponibles sur les nouvelles cathinones apparues ces dernières années.

Méthodes utilisées

Diverses bases de données en ligne telles que PubMed, Google Scholar, mais aussi des bases de données d’agences gouvernementales, y compris celles impliquées dans les systèmes d’alerte précoce, ont été utilisées pour rechercher des rapports sur l’identification des nouvelles cathinones synthétiques émergentes. En outre, des fils de discussion sur divers forums créés par des utilisateurs de ces drogues ont été recherchés pour trouver des rapports sur les effets de ces nouvelles substances.

Résultats

Nous avons identifié 29 cathinones synthétiques qui ont été détectées pour la première fois entre début 2019 et mi-2022. Nous avons décrit leurs structures, les symptômes d’intoxication connus, les concentrations détectées dans le matériel biologique dans les cas d’empoisonnement, ainsi que les pays et les dates de leur première apparition. En raison du manque d’études sur les propriétés des nouveaux composés, nous avons comparé les données sur les profils pharmacologiques des cathinones synthétiques les plus connues avec les informations disponibles sur les nouveaux composés. Certains de ces nouveaux agents constituent déjà une menace, puisque les premiers cas d’empoisonnement, y compris mortels, ont été signalés.

Conclusions

La plupart des nouvelles cathinones synthétiques peuvent être considérées comme des analogues et des remplaçants de composés autrefois populaires qui ont perdu de leur popularité à la suite d’efforts législatifs. Bien qu’il semble que certaines des nouvelles cathinones émergentes ne soient pas largement utilisées, elles pourraient gagner en popularité à l’avenir et devenir une menace importante pour la santé et la vie. Il est donc important de continuer à développer des systèmes d’alerte précoce et d’identifier les nouveaux composés afin d’éviter qu’ils ne se répandent.


Introduction

Le phénomène des nouvelles substances psychoactives (NPS) est un problème permanent de la toxicologie médico-légale moderne. L’un des groupes les plus importants parmi les NPS est celui des cathinones synthétiques, qui sont des dérivés de la cathinone, un alcaloïde naturel que l’on trouve dans l’arbuste Catha edulis. Il a été démontré que cette substance possède des propriétés psychoactives, et la tradition séculaire de mâcher les feuilles de cette plante à des fins récréatives est très répandue parmi la population de la péninsule arabique. La dernière décennie a été caractérisée par un dynamisme remarquable de changement sur le marché des drogues illicites avec l’introduction constante de nouvelles substances synthétisées pour contourner la réglementation. Ce phénomène s’est également appliqué aux cathinones de synthèse. En raison de la nature très variable du phénomène des NPS, les derniers dérivés émergents sont largement inconnus en termes de propriétés pharmacologiques et de toxicité ; par conséquent, la plupart des informations pertinentes sont obtenues à partir des cas signalés d’intoxication mortelle et non mortelle.

Nous avons cherché à identifier les cathinones synthétiques nouvellement apparues en 2019-2022 et à décrire leur structure chimique, leurs propriétés pharmacologiques, leur toxicité, les rapports de cas d’empoisonnements mortels et les symptômes d’intoxication décrits. Nous avons utilisé les sites web suivants d’institutions et d’agences gouvernementales impliquées dans les systèmes d’alerte précoce et l’identification de ces composés : l’Office des Nations unies contre la drogue et le crime (ONUDC) ; l’Observatoire européen des drogues et des toxicomanies (OEDT) ; l’Organisation mondiale de la santé (OMS) ; le National Forensic Laboratory Information System (NFLIS), un programme de la Drug Enforcement Administration (DEA) ; la base de données NPS Discovery du Center for Forensic Science Research and Education (CSFRE) ; la base de données du Scientific Working Group for the Analysis of Seized Drug (SWGDRUG) et la base de données du projet européen RESPONSE du Slovenian National Forensic Laboratory (NFL). Pour certaines substances, nous avons inclus des rapports de consommateurs de ces drogues publiés sur des forums de consommateurs de drogues (principalement Reddit). Pour certains dérivés, en particulier ceux qui n’ont apparemment pas été largement utilisés, les données disponibles se limitent souvent à des informations sur l’identification du composé signalées à l’un des systèmes d’alerte précoce internationaux tels que le système d’alerte précoce de l’OEDT (EWS). Dans certains cas, les données analytiques facilement disponibles se limitent aux données fournies par les fabricants de matériaux de référence de composés spécifiques. Pour certaines drogues, les données analytiques et épidémiologiques sont très limitées, tandis que pour d’autres, il n’existe aucune source d’information fiable, avec seulement des fils de discussion sur divers forums créés par les utilisateurs de ces substances, appelés “psychonautes”. Les sites de littérature grise et les forums d’usagers de drogues peuvent constituer une source précieuse de connaissances sur l’émergence de nouvelles molécules sur le marché des drogues, permettant souvent d’anticiper beaucoup plus rapidement les changements et les tendances liés à l’apparition de nouvelles substances sur le marché. De plus, pour les molécules les plus récentes, en l’absence d’autres sources dues au manque d’études pharmacologiques, les forums Internet peuvent fournir la seule connaissance des voies d’administration, des effets souhaités et secondaires et des doses. Notamment lors de la pandémie de COVID-19, ces forums ont pris une importance croissante pour la commercialisation et l’information sur les NPS. Toutefois, il convient de garder à l’esprit qu’en dépit d’un accès mondial, les forums peuvent ne pas refléter la situation mondiale, mais plutôt la situation locale, car la proportion dominante d’utilisateurs peut ne provenir que d’une région spécifique du monde. En outre, très souvent, les consommateurs de NPS ne savent pas quelle drogue ils prennent, et les symptômes subjectifs réels décrits peuvent être liés à des drogues autres que celles indiquées par le consommateur ou peuvent être délibérément communiqués pour une raison ou une autre afin d’être trompeurs et mensongers. Nous avons décrit une période qui coïncide avec la pandémie de COVID-19, qui a affecté le paysage du marché des NPS. La production et la distribution de ces drogues ont été perturbées, ce qui a partiellement affecté l’accès des consommateurs à ces drogues. Les restrictions de la vie sociale et des relations et l’absence d’événements d’envergure tels que les festivals de musique ont pu réduire ou déplacer la demande vers d’autres types de substances.

Cathinones synthétiques nouvellement apparues en 2019-2022

Nous avons identifié un total de 29 cathinones de synthèse qui ont été détectées pour la première fois au cours de la période 2019-2022 (Fig. 1, noms des drogues indiqués juste en dessous de la ligne temporelle). En novembre 2018, la N-butylhexédrone (2-(butylamino)-1-phénylhexan-1one) a été saisie pour la première fois en Russie dans une cargaison en provenance de Chine. Toutefois, les premières données analytiques du domaine public sont apparues au début de l’année 2019. À cette époque, ce dérivé a également été saisi pour la première fois dans l’Union européenne (UE), notamment en Pologne. En février 2019, la N-butylpentylone (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(butylamino)pentan-1-one) a été saisie pour la première fois aux États-Unis. Cette année-là, il s’agissait de l’une des cathinones synthétiques les plus signalées aux États-Unis, et elle a également été identifiée en Europe, notamment en Hongrie et en Suisse, ainsi qu’en Chine et à Singapour. De même, en Hongrie, la N-éthylheptedrone (2-(éthylamino)-1-phénylheptan-1-one) a été identifiée pour la première fois en février 2019. Il a fait l’objet d’une attention considérable et a été détecté la même année dans 22 échantillons biologiques dans le sud-ouest de la Hongrie. Le 4-Ethyl-α-PVP (1-(4-éthylphényl)-2-(pyrrodin-1-yl)pentan-1-one) a été détecté en Hongrie en mars 2019, mais à notre connaissance, aucune donnée sur sa prévalence n’est disponible et peu de données analytiques existent en ligne pour ce dérivé, ce qui peut suggérer sa prévalence limitée. L’autre dérivé pour lequel peu de données sont disponibles est la N,N-diéthylhexédrone (2-(diéthylamino)-1-phénylhexan-1-one), qui a été détectée pour la première fois aux États-Unis, avec des données analytiques publiées en mars 2019. Une autre cathinone détectée pour la première fois le même mois aux États-Unis était l’α-PCYP (2-cyclohexyl-1-phényl-2-pyrrolidin-1-yl-ethan-1-one) ; en Europe, la première déclaration a été faite en janvier 2020 en Suède. En raison de sa structure relativement peu conventionnelle par rapport aux autres cathinones de synthèse, ce composé a fait l’objet de nombreuses discussions sur les forums de consommateurs de drogues. Il convient de noter que l’α-PCYP a été synthétisé en laboratoire en 2015 et testé dans le cadre d’études systématiques sur les relations structure-activité (SAR) en tant que l’un des dérivés de la cathinone pyrrolidine. Encore un autre dérivé détecté au premier semestre 2019 était l’isohexédrone (4-méthyl-2-(méthylamino)-1-phénylpentan-1-one) détecté en Suède en avril ; cependant, nous n’avons trouvé presque aucune information sur cette drogue en ce qui concerne les données analytiques et épidémiologiques ou les propriétés pharmacologiques. Au cours d’une période similaire, l’hexylone (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(méthylamino)-hexan-1-one) et l’isohexylone (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-méthyl-2-(méthylamino)pentan-1-one), toutes deux structurellement similaires à l’isohexédrone, ont été détectées pour la première fois en mai en Allemagne et en juin au Royaume-Uni. L’hexylone a été saisie pour la première fois aux États-Unis en mars 2020 et ses données analytiques ont été publiées [30]. En revanche, les données sur l’isohexylone sont très limitées. En août 2019, la N,N-diéthylpentylone (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(diéthylamino)pentan-1-one), un dérivé N,N-diéthyle de l’éphylone (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(éthylamino)pentan-1-one), alors très populaire, a été ajoutée à la base de données NFLIS-Drug. La N,N-Diéthylpentylone a été signalée pour la première fois en Europe (Espagne) plus d’un an plus tard, en juillet 2020. Cependant, les informations disponibles sur ce dérivé sont très limitées, et il n’a apparemment fait l’objet d’aucun commentaire sur les forums, ce qui peut suggérer que ce dérivé n’existait, par exemple, que comme impureté (adultérant) résultant de la synthèse d’un autre composé similaire, tel que le populaire dérivé mono-N-éthyl. En août 2019 également, une nouvelle cathinone synthétique, la 4-méthylhexédrone (2-(méthylamino)-1-(4-méthylphényl)-1-hexanone), a été identifiée pour la première fois dans l’UE. Il a fait l’objet de discussions, entre autres, sur le forum polonais des consommateurs de drogues, mais en dehors des rapports des utilisateurs, les informations sur ce dérivé sont limitées.

Fig. 1 Chronologie des découvertes de nouvelles cathinones synthétiques émergentes pour la première fois. Sous la ligne, les noms des 29 nouvelles cathinones de synthèse (leurs structures chimiques, voir Fig. 7) ; au-dessus de la ligne, les décisions internationales d’inscription de ces drogues à l’ordre du jour.

Au second semestre 2019, trois autres nouveaux dérivés ont été détectés en Suède : 3F-α-PiHP (1-(3-fluorophényl)-4-méthyl-2-(pyrrolidin-1-yl)pentan-1-one) en août, MDPEP également connu sous le nom de MDPV8 (1-(1, 3-benzodioxol-5-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)-heptan-1-one) en septembre, et la N-éthylheptylone (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(éthylamino)heptan-1-one) en octobre. Les données analytiques et pharmacologiques sur la 3F-α-PiHP étaient très limitées, avec quelques discussions individuelles sur le web dans les forums de psychonautes. Il semble que la N-éthylheptylone n’ait fait l’objet d’aucune discussion sur les forums, et certaines données analytiques ont été publiées par l’Institut hongrois des sciences médico-légales dans la base de données du projet RESPONSE. Beaucoup plus de données sont disponibles pour le MDPV8 ; il a été discuté assez largement sur les forums de psychonautes depuis mai 2019. Entre mai 2020 et avril 2021, il a été trouvé au moins deux fois dans des cas de toxicologie dans des échantillons biologiques post-mortem aux États-Unis. En outre, selon la base de données NFLIS-drug, elle a été l’une des cathinones de synthèse les plus fréquemment signalées aux États-Unis en 2020 ainsi qu’au premier semestre 2021. Une autre cathinone détectée pour la première fois en Suède en janvier 2020 était la 3F-α-PHP (1-(3-fluorophényl)-2-(pyrrolidin-1-yl)-hexan-1-one), mais comme pour son isomère 3F-α-PiHP, les informations sur ce dérivé sont très limitées. Quelques mois plus tard, en avril 2020, l’analogue structurel du 3F-α-PHP, à savoir le 4F-3-méthyl-α-PVP, également connu sous le nom de MFPVP (1-(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(pyrrolidin-1-yl)pentan-1-one), a été détecté pour la première fois en Suède, et en août, il a été découvert pour la première fois aux États-Unis, où il s’est rapidement répandu de manière significative [44]. Elle avait déjà fait l’objet de discussions approfondies sur les forums de psychonautes en mai 2020. Selon le NFLIS-Drug Public Data, elle a été détectée des dizaines de fois en Floride au cours de l’année 2020, et au cours du premier semestre 2021, ce nombre a atteint jusqu’à 80 rapports [41]. Cependant, selon le dernier rapport de la DEA sur les menaces au milieu de l’année 2021, sur 105 identifications de cathinones, un seul cas concernait le MFPVP. En avril 2021, un homologue supérieur de la MFPVP – la MFPHP, également connue sous le nom de 4F-3-méthyl-α-PHP (1-(4-fluoro-3-méthyl-phényl)-2-pyrrolidin-1-yl-hexan-1-one) – a été détecté en Suède pour la première fois [46]. Toutefois, hormis les informations relatives à sa détection, les données disponibles sur ce composé sont limitées. La dernière cathinone synthétique que nous avons identifiée et qui possède simultanément un substituant méthyle et halogène sur le cycle phényle est la 4Cl-3MMC, également connue sous le nom de 4-chloro-3-méthylméthcathinone (1-(4-chloro-3-méthylphényl)-2-(méthylamino)propan-1-one), mais les informations sur ce composé se limitent uniquement au rapport de la première détection en août 2021 en Suède. Deux autres dérivés ont été détectés pour la première fois en Suède en août et octobre 2020 : le MDPiHP (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4-méthyl-2-pyrrolidine-1-yl-pentan-1-one) et le 3F-N-éthylhexédrone (2-(éthylamino)-1-(3- fluorophényl)hexan-1-one). Outre les informations sur la détection et les données du fabricant de l’étalon de référence analytique, il n’y a pas d’autres données disponibles. En décembre 2020, l’α-D2PV (1,2-diphényl-2-(pyrrolidin-1-yl)éthan-1-one) a été signalé pour la première fois dans le cadre du projet européen RESPONSE, et en avril 2021 aux États-Unis, le composé a été ajouté à la base de données NFLIS-Drug. Ce dérivé, en raison de sa structure unique – un peu comme dans le cas de l’α-PCYP – a été largement commenté dans les forums de consommateurs de drogues.

Début 2021, l’α-piperidinobutiophenone, également connue sous le nom d’α-PipBP (1-phényl-2-(piperidin-1-yl)butan-1-one), a été identifiée pour la première fois dans du matériel biologique dans un échantillon d’urine par la DEA américaine en collaboration avec le laboratoire de toxicologie clinique et de biosurveillance environnementale (CTEB) de l’université de Californie à San Francisco. Toutefois, ce composé avait déjà été identifié précédemment aux États-Unis dans du matériel saisi en août 2017, tandis qu’en Europe, il avait été détecté pour la première fois dès 2012 en Espagne. Au second semestre 2021 en Suède, deux autres dérivés de la cathinone ont été détectés pour la première fois : le 2-Me-α-PVP (1-(2-méthylphényl)-2-(pyrrolidin-1-yl)pentan-1-one) en juillet et le 3F-NEB (2-(éthylamino)-1-(3-fluorophényl)butan-1-one) en août. Ces deux dérivés ont fait l’objet de nombreux commentaires sur les forums de consommateurs de drogues ; cependant, en dehors de cela, peu de données sont disponibles pour ces dérivés. À la même époque, une autre cathinone synthétique, la 3-méthyl-N-propylcathinone, également connue sous le nom de 3-méthyl-α-propylaminopropiophénone (2-(propylamino)-1-(3-méthylphényl)-1-propanone), a été détectée pour la première fois. Toutefois, les données concernant ce dérivé se limitent à des informations sur la détection de ce composé en août 2021 en Hongrie.

En outre, fin 2021 et début 2022, des fils de discussion sont apparus sur des forums de consommateurs de drogues concernant un prétendu nouveau dérivé vendu en ligne sous le nom de rue cyputylone, qui est censé être le composé N-cyclohexylméthylone (1-(benzo-1,3-dioxol-5-yl)-2-(cyclohexylamino)propan-1-one). En outre, le comité NPS de la Society of Forensic Toxicologists (SOFT), en collaboration avec le CFSRE, a inclus la N-cyclohexylméthylone ainsi que son dérivé N-méthyle, la N-cyclohexyl-N-méthylméthylone (1-(benzo-1, 3-dioxol-5-yl)-2-(cyclohexyl(méthyl)amino)propan-1-one) dans leur Recommended Scope for NPS Testing in the United States pour le quatrième trimestre (Q4) 2021, en suggérant des concentrations seuils ou des limites de déclaration de 1 à 10 ng/mL pour les deux composés. Plus récemment, en mai 2022, le CFSRE a également fourni les premières informations concernant la détection de N-cyclohexylméthylone dans du matériel de drogue par l’agence des services médico-légaux du comté d’Indianapolis-Marion et le service de police de Miami Dade, et un mois plus tard, la première détection de son analogue structurel, la N-cyclohexylbutylone, a également été signalée. Il est donc probable que ces substances soient déjà apparues sur le marché illicite et qu’elles commencent à être identifiées plus fréquemment.

Malgré l’apparition de nombreuses nouvelles cathinones synthétiques entre 2019 et 2021, les dérivés les plus répandus au cours de cette période sont ceux qui étaient déjà connus. La N-Ethylpentylone, également connue sous le nom d’éphylone (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(éthylamino)pentan-1-one), a été détectée pour la première fois en 2014, mais ce n’est qu’en 2016 qu’elle a commencé à être signalée plus fréquemment, pour finalement devenir l’une des cathinones synthétiques les plus répandues en 2019. À la suite d’une inscription temporaire à l’annexe en 2018 aux États-Unis et d’une inscription à l’annexe internationale un an plus tard, sa prévalence a commencé à diminuer de manière significative et elle a été rapidement remplacée sur le marché par la N-éthylbutylone, également connue sous le nom d’eutylone (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(éthylamino)butan-1-one), qui partage une structure similaire. De nombreuses années se sont écoulées entre la première détection de l’eutylone en Pologne en 2014 et le moment où elle est devenue l’un des NPS les plus fréquemment identifiés en 2019-2021. Si l’on prend cet exemple, on peut raisonnablement supposer que certains des dérivés identifiés pour la première fois en 2019-2021 pourraient être plus largement distribués à l’avenir. Une autre cathinone synthétique connue depuis longtemps, mais qui n’a gagné en popularité qu’en 2019-2021, est la 3,4-méthylènedioxy-N-benzylcathinone, également connue sous le nom de benzylone (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(benzylamino)propan-1-one). Ce composé a été signalé pour la première fois à l’OEDT dès 2010, mais entre 2011 et 2018, 33 saisies de cette drogue ont été effectuées. Rien qu’en 2019, ce nombre a presque triplé, la benzylone commençant à être identifiée dans des pays où elle n’était pas présente auparavant.

Enfin, les données des États-Unis montrent qu’en raison de la mise à l’agenda international de l’eutylone, la dipentylone (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(diméthylamino)pentan-1-one) est devenue un produit de remplacement de plus en plus courant. Bien que ce dérivé ait été détecté dès 2014 en Suède, il n’a pas beaucoup gagné en popularité et n’a recommencé à être détecté qu’entre 2019 et 2021. De plus, entre octobre et décembre 2021, la dipentylone a été la deuxième cathinone la plus signalée au NFLIS-Drug. Selon les données du CFSRE, en mars 2022, elle avait été détectée dans 32 cas de toxicologie, dont 26 enquêtes post-mortem. Un rapport de cas de décès dû à une polytoxicomanie incluant la dipentylone est également disponible dans la littérature.

Statut juridique et approches juridiques

Le phénomène des NPS reste un défi considérable en raison de sa nature évolutive. La gamme de composés actuellement sur le marché de la drogue est en constante évolution, avec l’arrivée chaque année sur le marché de substances nouvelles et inconnues jusqu’alors. Malgré la mise en œuvre de contre-mesures réglementaires et le développement de systèmes d’alerte précoce étendus et leur adaptation à la situation actuelle, les NPS, y compris les cathinones synthétiques, sont toujours disponibles et répandus. L’une des raisons potentielles de la persistance du phénomène des NPS est l’absence de consensus international sur le contrôle juridique de ces drogues, malgré l’existence d’une base commune pour les pays membres des Nations unies, à savoir les trois conventions internationales sur le contrôle des drogues : la Convention unique des Nations unies sur les stupéfiants de 1961, la Convention des Nations unies sur les substances psychotropes de 1971 et la Convention des Nations unies contre le trafic illicite de stupéfiants et de substances psychotropes de 1988. Les approches législatives différentes d’un pays à l’autre influencent l’aspect et le contrôle du marché local de la drogue et peuvent contribuer à des dynamiques différentes de développement des NPS dans les différentes régions du monde. Certains pays fondent leur politique en matière de drogues sur une inscription individuelle, d’autres sur une législation générique ou un contrôle analogique, et dans de nombreux pays, il existe un système hybride s’inspirant de solutions issues de différentes approches législatives. En 2013, l’ONUDC a mis en place un avis d’alerte précoce (AAP) pour répondre, au niveau mondial, à l’augmentation de la prévalence des NPS. Depuis son lancement en 2013 jusqu’au début de 2022, 136 pays ont signalé un total de plus de 1 100 substances individuelles. En outre, au niveau européen, l’OEDT avait surveillé environ 830 NPS à la fin de 2020, dont 46 avaient été détectés pour la première fois en Europe en 2020. Ces dernières années, le nombre de substances signalées en Europe est resté plus ou moins constant, à savoir 400 composés chaque année. En 2019, les cathinones de synthèse (156 composés) étaient le deuxième groupe le plus nombreux après les cannabinoïdes de synthèse (209 composés) ; ces catégories représentaient près de 60 % du nombre de saisies dans les États membres de l’UE.

À l’échelle mondiale, la Commission des stupéfiants (CND), en vertu des trois conventions internationales sur le contrôle des drogues, est habilitée à décider du champ d’application des substances de contrôle et de leur inscription à l’ordre du jour (Fig. 1, les drogues étant indiquées juste au-dessus de la ligne temporelle). La première des cathinones synthétiques incluse dans la liste originale de la Convention sur les substances psychotropes de 1971 était l’amfépramone, également connue sous le nom de diéthylpropion (2-(diéthylamino)-1-phénylpropan-1-one), classée dans le tableau IV. La cathine (2-amino-1-phénylpropan-1-ol) a été inscrite sur la liste en 1985 (tableau III), suivie un an plus tard par la cathinone (2-amino-1-phénylpropan-1-one) (tableau I), ainsi que par la pyrovalérone (1-(4-méthylphényl)-2-(1-pyrrolidinyl)pentan-1-one) (tableau IV). Dix ans plus tard, la méthcathinone (2-(méthylamino)-1-phénylpropan-1-one) (tableau I) a été ajoutée en 1995. Il y a actuellement 17 cathinones synthétiques répertoriées au niveau mondial ; la majorité d’entre elles ont été ajoutées après 2015. Le MDPV (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)pentan-1-one), la méthylone (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(méthylamino)propan-1-one) et la 4-MMC (2-méthylamino-1-(4-méthylphényl)propan-1-one) ont été ajoutés en 2015. Un an plus tard, l’α-PVP (1-phényl-2-(1-pyrrolidinyl)-1-pentanone) a été ajouté. En 2017, trois autres ont été inclus : 4-MEC (2-éthylamino-1-(4-méthylphényl)propan-1-one), pentedrone (1-phényl-2-(méthylamino)pentan-1-one) et éthylone (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(éthylamino)propan-1-one). L’éthylone a été inscrite en 2019, suivie de trois autres en 2020 : α-PHP, 4-CMC (1-(4-chlorophényl)-2-(méthylamino)-1-propanone) et N-éthylhexédrone (2-(éthylamino)-1-phénylhexan-1-one). Plus récemment, l’eutylone a été inscrite sur la liste en 2022.

Pour rendre le processus d’inscription plus efficace et l’adapter à la situation régionale, de nombreux pays ont créé leurs propres listes. Aux États-Unis, par exemple, le Controlled Substances Act (CSA) contient des réglementations fédérales qui constituent la base de cinq listes de substances contrôlées. Cette classification est basée sur le potentiel de dépendance, la nocivité et la valeur thérapeutique potentielle de ces substances. Afin d’accélérer le processus décisionnel, il est également possible d’établir des listes temporaires dans le cadre de la CSA. En effet, en 2021, l’inscription temporaire a été prolongée d’un an pour six cathinones de synthèse qui avaient fait l’objet d’une inscription temporaire en 2019, à savoir la N-éthylhexédrone, l’α-PHP, 4-MEAP (2-(éthylamino)-1-(4-méthylphényl)-1-pentanone), MPHP (2-(pyrrolidin-1-yl)-1-(p-tolyl)hexan-1-one), PV8 (1-phényl-2-pyrrolidin-1-ylheptan-1-one), et 4-Cl-α-PVP (1-(4-chlorophényl)-2-(1-pyrrolidinyl)-1-pentanone). La programmation permanente de ces composés, de leurs sels et de leurs isomères a également été proposée. Toutefois, ces substances étaient connues aux États-Unis bien avant d’être inscrites à l’annexe. Selon les données du NFLIS, la première a été détectée dans les drogues saisies dès 2012 (MPHP) et la dernière en 2016 (N-éthylhexédrone). Cela démontre que dans ces systèmes, il peut s’écouler jusqu’à plusieurs années entre l’identification d’un agent et la mise en place de procédures de contrôle de la drogue. Aucune des nouvelles cathinones synthétiques que nous avons identifiées en 2019-2021 n’était couverte par une programmation individuelle au niveau mondial ou par la CSA. Sur le plan structurel, la plupart des cathinones nouvellement apparues que nous avons identifiées étaient des analogues de composés populaires précédemment couverts par l’inscription aux tableaux, ce qui illustre le lien entre l’innovation sur le marché des NPS et les solutions législatives proposées, tout en rendant ces composés éligibles à l’inscription aux tableaux dans les pays dotés d’une législation sur les génériques ou d’un contrôle des analogues.

Le nombre de NPS nouvellement apparus sur le marché mondial a diminué chaque année, passant de 163 en 2013 à 71 en 2019. Dans les pays développés, les lois génériques et un système basé sur le contrôle efficace des analogues ont un effet positif, mais les pays plus pauvres dotés de systèmes de contrôle moins efficaces peuvent être vulnérables à la croissance du problème des NPS. Cependant, la situation de la production a évolué au cours de la même période en Amérique centrale et du Sud, passant de 60 kg sécurisés en 2015 à 320 kg en 2019, et en Afrique, de moins de 1 kg en 2015 à 828 kg en 2019. Une telle augmentation ne peut s’expliquer qu’en partie par l’amélioration de la capacité de détection de ces agents dans ces régions du monde. En outre, il existe une grande diversité dans l’ampleur du problème des NPS à l’échelle mondiale. Bien que plus de 1 100 NPS aient été signalés au système EWA de l’ONUDC par 136 pays au total, seuls 12 de ces pays ont signalé plus de 300 composés au système (les États-Unis et la Suède ont signalé le plus grand nombre de composés, avec plus de 500), et 90 pays ont signalé moins de 50 NPS.

Chimie

La cathinone, un alcaloïde naturel, est un dérivé β-céto de l’amphétamine. Avec les amphétamines, les cathinones synthétiques peuvent être classées parmi les phényléthylamines qui possèdent des effets psychostimulants, et les dérivés de la cathinone eux-mêmes peuvent être décrits comme des β-céto phényléthylamines. La structure de base de la cathinone consiste en un anneau phényle et une chaîne aminoalkyle attachée avec un groupe carbonyle en position bêta. Les dérivés de la cathinone sont formés par substitution du squelette de la cathinone à plusieurs endroits clés : au niveau de l’anneau aromatique, de la chaîne alkyle latérale et de l’atome d’azote du groupe amino. Les substituants typiques sont les chaînes alkyles droites et ramifiées ainsi que les halogènes. Les substitutions peuvent donner lieu à un nombre incalculable de dérivés, dont la plupart peuvent être classés dans quatre groupes structurels principaux. Le premier et le plus simple d’entre eux consiste en des dérivés de cathinone substitués par un groupe alkyle sur l’atome d’azote, et le second groupe, à part une substitution N-alkyle possible, est caractérisé par la substitution du cycle phényle par un groupe 3,4-méthylènedioxy. Les dérivés de cathinone de ce groupe ressemblent structurellement et partiellement pharmacologiquement à la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA). Le troisième groupe se distingue par un groupe amine tertiaire sous la forme d’un cycle pyrrolidine, tandis que le quatrième est une combinaison des deuxième et troisième groupes. Les dérivés de ce groupe possèdent simultanément un cycle phényle substitué par un groupe 3,4-méthylènedioxy et une amine sous la forme d’un cycle pyrrolidine. Dans le premier et le troisième groupe, la présence de substituants alkyles ou halogènes à différentes positions de l’anneau aromatique est également possible, et dans tous les groupes, la chaîne latérale alkyle peut être caractérisée par des longueurs et des ramifications différentes.

La principale cause de l’apparition de nouveaux dérivés et des changements dans la prévalence de ceux déjà présents est l’introduction de changements dans leur statut réglementaire. En raison de la programmation, des analogues et des isomères de composés populaires qui ont été interdits font rapidement leur apparition sur le marché. La N-éthylhexédrone, connue depuis 2016, était très populaire dans de nombreux pays en 2017 et 2018, et de nombreux dérivés identifiés pour la première fois en 2019-2021 peuvent être considérés comme de simples modifications structurelles de la N-éthylhexédrone (Fig. 2). Les modifications du groupe amino ont conduit à la formation de deux dérivés. L’allongement de la chaîne N-alkyle a donné naissance à la N-butylhexédrone, et l’ajout d’une deuxième chaîne N-éthyle a abouti au dérivé N,N-diéthylhexédrone. La modification du cycle phényle sous la forme de la substitution d’un atome de fluor en position méta a entraîné la formation de 3F-N-éthylhexédrone. D’autre part, l’allongement de la chaîne alkyle latérale de la N-éthylhexédrone d’un atome de carbone a entraîné la formation de la N-éthylheptedrone, et la modification simultanée du cycle phényle par la présence de 3,4-méthylènedioxy a entraîné la formation de la N-éthylheptylone.

Fig. 2 Structures des analogues de la N-éthylhexédrone

L’analogue N-méthyle de la N-éthylhexédrone, à savoir l’hexédrone (2-(méthylamino)-1-phénylhexan-1-one), est connu depuis 2014 et représente le point de départ d’une série d’autres nouveaux dérivés (Fig. 2). Les substitutions de l’hexédrone dans le cycle phényle ont conduit à la formation de deux dérivés : La 4-méthylhexédrone formée par substitution en position para par un groupe méthyle, tandis que la présence d’un groupe 3,4-méthylènedioxy a donné l’hexylone et son analogue, l’isohexylone, qui se distingue par une chaîne latérale alkyle ramifiée. La même chaîne alkyle ramifiée se retrouve dans l’analogue de l’hexédrone, l’isohexédrone, ainsi que dans l’α-PiHP (4-méthyl-1-phényl-2-pyrrolidine-1-yl-pentan-1-one), qui est connu depuis 2016. Ce dérivé populaire a servi de point de départ à la formation d’autres dérivés (Fig. 3). La substitution du cycle phényle par le 3,4-méthylènedioxy a donné naissance au MDPiHP et la substitution du fluor en position méta au 3F-α-PiHP. Un dérivé très similaire au 3F-α-PiHP contenant un substituant fluor en position méta est le 3F-α-PHP. Des analogues du 3F-α-PHiP et du 3F-α-PHP contenant du fluor en position para étaient déjà connus avant 2019.

Fig. 3 Structures des analogues de l’α-PiHP

Certains de ces dérivés peuvent être considérés comme des substituts d’une autre cathinone synthétique très populaire, l’éphylone (Fig. 4). Des modifications du groupe amine ont donné naissance à trois nouveaux dérivés : N,N-diéthylpentylone (groupe N-éthyl supplémentaire), N-butylpentylone (chaîne N-alkyle allongée) et dipentylone (groupe N,N-diméthyl). Le 3F-NEB, contrairement à l’éphylone, possède une chaîne alkyle latérale plus courte d’un atome de carbone (ce qui le rend plus proche de l’eutylone) avec la présence simultanée de fluor en position méta du cycle phényle au lieu du groupement 3,4-méthylènedioxy.

Fig. 4 Structures des analogues de l’éphylone et de l’eutylone

Le MDPV8, identifié pour la première fois en 2019, est un analogue d’autres cathinones synthétiques populaires ; le PV8 (1-phényl-2-(pyrrolidine-1-yl)-heptan-1-one) et le MDPHP (1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(pyrrolidine-1-yl)hexan-1-one) qui se distinguent respectivement par la présence d’un groupement 3,4-méthylènedioxy et par une chaîne latérale alkyle allongée (Fig. 5). Une autre cathinone extrêmement populaire est l’α-PVP, également connue sous le nom de “Flakka”, qui a servi de point de départ à d’autres dérivés nouvellement développés (Fig. 5). La 4-Et-PVP est un dérivé de la “Flakka” contenant une chaîne éthyle en position para du cycle phényle, tandis que la 2-Me-PVP contient un groupe méthyle en position ortho. Le dérivé 4F-3-méthyl-α-PVP (MFPVP) est particulièrement intéressant d’un point de vue chimique. Il s’agit de la première cathinone synthétique à contenir un substituant alkyle ainsi qu’un substituant halogène sur le cycle. Deux autres dérivés possédant cette substitution caractéristique au niveau de l’anneau phényle ont été créés peu de temps après. Ayant une structure similaire à celle de la MFPVP, le MFPHP est l’homologue le plus élevé, avec une chaîne alkyle allongée ; et étant tout à fait différent de la MFPVP, le 4Cl-3MMC a un halogène différent (chlore au lieu de fluor), une chaîne alkyle latérale courte et seulement un groupe méthyle sur l’atome d’azote (Fig. 5). La combinaison d’un halogène et d’un alkyle au niveau de l’anneau phényle peut être une nouvelle tendance, et il est probable qu’elle sera plus fréquente dans les cathinones synthétiques nouvellement développées à l’avenir. Un dérivé assez proche de la 4Cl-3MMC est la 3-méthyl-N-propylcathinone, la différence étant l’absence d’un atome de chlore et la présence d’une chaîne étendue sur l’atome d’azote (de méthyle à propyle). D’autres analogues structurellement inhabituels de l’α-PVP sont l’α-PCYP et l’α-D2PV, qui possèdent respectivement un anneau cyclohexyle et un anneau phényle à la place de la chaîne latérale alkyle (Fig. 5). Ces composés sont des exemples rares de dérivés de cathinone avec des groupes cycliques sur le site de la chaîne latérale alkyle.

Fig. 5 Structures des analogues de l’α-PVP

D’autres composés avec un substituant cyclohexyle sont la N-cyclohexylméthylone et son dérivé N-méthyl-N-méthyl-N-cyclohexylméthylone, ainsi que la N-cyclohexylbutylone, mais dans leurs cas, chaque anneau n’est pas au niveau de la chaîne latérale, mais est attaché au groupe amino (Fig. 6). Un autre dérivé contenant un substituant inhabituel dans le groupe amino est l’α-PipBP, qui contient un anneau piperidine à six chaînons par opposition à un anneau pyrrolidine à cinq chaînons (Fig. 6).

Fig. 6 Structures de cathinones synthétiques avec un substituant inhabituel attaché au groupe amino

Parmi les 29 dérivés nouvellement apparus (Fig. 7), nous avons identifié 16 d’entre eux avec une longue chaîne latérale alkyle (> éthyle) en position α, 4 d’entre eux avec une chaîne isobutyle, 1 avec un cycle phényle, 1 avec un cycle cyclohexyle et seulement les 7 dérivés restants avec des chaînes latérales alkyle courtes : 4 avec une chaîne méthyle et 3 avec une chaîne éthyle. Ces résultats indiquent que la tendance à synthétiser des dérivés avec des chaînes latérales longues et étendues se poursuit et que, depuis plusieurs années, la plupart des dérivés nouvellement formés ont de telles chaînes latérales longues.

Fig. 7 Structures de 29 nouvelles cathinones synthétiques émergeant au cours de la période 2019-2022.
MW : poids moléculaire

En ce qui concerne le groupe amine, 15 dérivés sont des amines tertiaires, dont 10 avec un cycle pyrrolidine, 2 avec deux chaînes éthyles sur l’atome d’azote, 1 avec un double groupe méthyle sur l’atome d’azote, 1 avec une double substitution sur l’atome d’azote sous la forme d’un groupe méthyle et cyclohexyle, et 1 avec un cycle pipéridine. Parmi les 14 dérivés restants, 5 ont une courte chaîne N-méthyle, 4 dérivés ont une chaîne N-éthyle, 2 dérivés ont une longue chaîne butyle, 1 a une chaîne propyle et 2 dérivés ont un groupe N-cyclohexyle étendu. Parmi les composés identifiés, aucun n’est une amine primaire.

Onze des 29 dérivés ont une partie 3,4-méthylènedioxy. Quatre dérivés ont un substitut alkyle du phényle, deux en position para, un en position méta et un en position ortho. Quatre dérivés ont un substituant fluor en position méta du cycle et trois dérivés contiennent une combinaison rare de substitution d’un groupe alkyle en position méta avec un substituant halogène simultané en position para. Les sept dérivés restants n’ont pas de substituant dans le cycle phényle.

Pharmacologie et toxicité

En général, les cathinones synthétiques sont classées comme des stimulants ou des stimulants de type amphétamine. Toutefois, les effets pharmacologiques de chaque dérivé dépendent strictement du type de substituants et de leur emplacement, et les différences de profils pharmacologiques entre les différents dérivés de la cathinone sont considérables. La gamme des profils pharmacologiques des dérivés de la cathinone varie de ceux dont l’action ressemble à celle de la MDMA et de la cocaïne, aux dérivés de la cathinone possédant des effets psychostimulants semblables à ceux de la méthamphétamine, en passant par les dérivés de la cathinone pyrovalerone hautement dopaminergiques. La structure diffère en fonction de la lipophilie et de l’expansion stérique, ce qui affecte les aspects pharmacocinétiques, mais aussi l’interaction clé avec les transporteurs de monoamines (MAT) dans le système nerveux central. Les principaux systèmes concernés sont les systèmes dopaminergique, sérotoninergique et noradrénergique, et le principal mécanisme de leur modulation est l’interaction avec des transporteurs particuliers, notamment le transporteur de la dopamine (DAT), le transporteur de la sérotonine (SERT) et le transporteur de la noradrénaline (NET). Les cathinones synthétiques modifient les concentrations de neurotransmetteurs en agissant comme inhibiteurs ou substrats de la MAT, induisant un efflux de neurotransmetteurs endogènes. L’activité dopaminergique est principalement associée à des effets de renforcement plus importants et à un risque d’abus. En revanche, l’activité sérotoninergique est associée à des effets entactogènes similaires à ceux de la MDMA. Les dérivés pyrrolidiniques de la cathinone sont des dopaminergiques particulièrement puissants, tandis que la méthylone, dont la structure est similaire à celle de la MDMA, a des effets sérotoninergiques ; les dérivés de la cathinone substitués au niveau de l’anneau phényle en position para présentent également une activité comparable. La force d’action sur le système noradrénergique est plus ou moins égale entre les différentes cathinones synthétiques ; par conséquent, le principal facteur qui distingue l’action de certains dérivés est la sélectivité vis-à-vis du DAT et du SERT. Selon la structure du dérivé, l’interaction avec les systèmes monoaminergiques individuels est caractérisée par une force et une sélectivité différentes, ce qui se traduit par des effets désirés et des symptômes d’intoxication. Les principaux effets de la cathinone comprennent des symptômes du système cardiovasculaire, comme la tachycardie et l’augmentation de la pression artérielle, et du système nerveux, comme l’euphorie et l’excitation motrice, ainsi que l’hyperthermie. Outre les effets psychostimulants, certaines cathinones synthétiques peuvent avoir des propriétés hallucinogènes similaires à celles de la MDMA. Les cathinones de synthèse possédant une forte sélectivité vis-à-vis du système sérotoninergique peuvent conduire à un dangereux syndrome sérotoninergique résultant d’une activation excessive des récepteurs 5-HT2A. Le plus souvent, cependant, l’apparition de ce type d’intoxication résulte d’une intoxication par des drogues combinées, principalement en association avec des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN).

N-Ethylhexédrone, éphylone et eutylone

Parmi les cathinones synthétiques apparues en 2019-2021, seules quelques-unes font l’objet de rapports de cas d’intoxication. La plupart des informations relatives aux cas d’intoxication concernent les composés les plus populaires en 2019-2021 – N-éthylhexédrone, éphylone et eutylone – tandis qu’une grande partie des dérivés nouvellement apparus sont des analogues structurellement similaires. En l’absence de données directes, les connaissances issues des études SAR peuvent être utilisées pour prédire et estimer les propriétés des nouveaux dérivés. En outre, les données sur la pharmacodynamique, la pharmacocinétique et la toxicité sont très limitées.

La N-Ethylhexedrone est un inhibiteur pur et puissant de la recapture de la DAT et de la NET, et a un faible pouvoir d’inhibition au niveau du SERT, son profil pharmacologique est donc similaire à celui des cathinones pyrrolidiniques. La N-Ethylhexedrone présente un potentiel d’abus chez les rats, et ses propriétés stimulantes locomotrices sont comparables à celles de la cocaïne et légèrement moins puissantes que celles de la méthamphétamine, tandis que l’effet maximal dure plus longtemps que celui de la cocaïne et de la méthamphétamine. Selon les rapports des utilisateurs, cependant, l’effet désiré est de courte durée, ce qui peut conduire à une consommation excessive dangereuse. En outre, le N-éthylhexédrone a des propriétés neurotoxiques et est toxique pour la microglie. La littérature contient de nombreuses descriptions de cas d’empoisonnement mortels et non mortels dans lesquels la N-éthylhexédrone a été détectée dans le matériel biologique (tableau 1). Les concentrations sanguines détectées dans les cas mortels et non mortels étaient respectivement comprises entre 4 et 285 ng/ml et entre 1 et 84 ng/ml, et les effets d’empoisonnement décrits comprenaient des symptômes typiques des toxidromes sympathomimétiques et sérotoninergiques. Les symptômes les plus fréquents sont l’euphorie, la stimulation, l’agitation, la tachycardie, l’hyperthermie et l’agressivité, et moins fréquemment l’insomnie, la paranoïa, les convulsions, les hallucinations anxieuses et l’insuffisance rénale aiguë. Les doses typiques sont de 50 à 60 mg en une seule fois, mais la fourchette peut être beaucoup plus large et dépend de la voie d’administration. Les voies d’administration signalées comprennent la voie nasale, la voie orale et l’inhalation (e-cigarettes), mais aussi l’administration rectale et l’injection intraveineuse. Parmi les drogues nouvellement apparues qui sont structurellement similaires à la N-éthylhexédrone, on peut citer la N-éthylheptedrone, la N-butylhexédrone, la 3F-N-éthylhexédrone, l’hexylone, la 4-méthylhexédrone et la N-N-diéthylhexédrone.

[TABLEAU 1]

L’éphylone est un inhibiteur pur et puissant de la recapture du DAT. Elle inhibe également la recapture au niveau du NET et du SERT, mais dans une moindre mesure. Chez les rats, l’éphylone a montré des effets stimulants locomoteurs similaires à ceux de la méthamphétamine, mais moins puissants et avec une durée d’action plus courte. En outre, l’administration répétée d’éphylone a provoqué des effets de type anxiolytique et dépressif ainsi que de l’agressivité chez les rats. Des études menées sur des rongeurs suggèrent que l’éphylone a un fort potentiel de dépendance. En outre, des études sur le poisson zèbre ont montré sa neurotoxicité, sa cardiotoxicité et sa toxicité pour le développement. Des rapports font état de décès dus à la présence d’éphylone dans le matériel biologique, ainsi que de cas d’empoisonnement non mortel. Les concentrations sanguines d’éphylone détectées dans ces cas étaient respectivement de 1 à 50 000 ng/ml et de 7 à 149 ng/ml (tableau 1). Les doses typiques sont de 1 à 100 mg selon la voie d’administration, principalement par insufflation nasale, consommation orale et injection intraveineuse, et plus rarement par voie rectale et sublinguale. Dans les cas rapportés, l’intoxication à l’éphylone a entraîné un arrêt cardiaque, une rhabdomyolyse, une hyperthermie, une tachycardie, une agitation psychomotrice, des palpitations, un état délirant, une psychose, une paranoïa et de l’agressivité, entre autres. De nombreuses drogues nouvellement apparues sont des analogues et des substituts de l’éphylone, notamment la N-butylpentylone, la N,N-diéthylpentylone, la N-éthylheptylone et la dipentylone.

L’eutylone, un substitut populaire de l’éphylone, présente une activité hybride ; c’est un substrat partiel pour le SERT et en même temps un inhibiteur pur de l’absorption pour le DAT et le NET. D’après sa pharmacologie, l’eutylone présente un plus grand potentiel d’abus et de stimulation locomotrice dose-dépendante chez les rongeurs que ses isomères structurels, la pentylone et la dibutylone. En raison de la popularité de ce composé, de nombreux rapports font état d’empoisonnements mortels et non mortels, qui ont été confirmés par la détection de l’eutylone dans le sang. Les fourchettes de concentration étaient de 1 à 11 000 ng/ml dans les cas mortels et de 1 à 3600 ng/ml dans les cas non mortels (tableau 1). Les doses typiques utilisées commencent à environ 50 mg lorsqu’elles sont administrées par voie nasale ; lorsqu’elles sont prises par voie orale, la dose typique est plus élevée et peut atteindre 200 mg. D’autres voies d’administration ont également été signalées, principalement le tabagisme (e-cigarettes), l’injection intraveineuse et l’administration rectale. Les effets recherchés par les utilisateurs sont l’euphorie et la stimulation, tandis que les effets indésirables sont principalement la tachycardie, l’hyperthermie, l’agitation et l’hypertension, mais aussi les hallucinations, le délire, la paranoïa, l’anxiété, les convulsions, l’arrêt cardiaque et la rhabdomyolyse.

2-Me-α-PVP

Le 2-Me-α-PVP également connu sous le nom d’ortho-pyrovalérone est une nouvelle cathinone de synthèse qui a été abondamment commentée sur les forums de consommateurs de drogues en 2021. Ce dérivé a déjà été synthétisé en 2006 et testé avec d’autres analogues de la pyrovalérone. Il diffère de la pyrovalérone par la position du groupe méthyle sur l’anneau phényle (4-méthyl contre 2-méthyl). Le 2-Me-α-PVP est, comme la pyrovalérone, un puissant inhibiteur du DAT et de la recapture de la dopamine. Ces composés présentent également une inhibition de la recapture de la norépinéphrine et sont inactifs vis-à-vis du SERT. Cependant, le 2-Me-α-PVP a des effets deux fois plus faibles sur le DAT et le NET que l’analogue 4-méthyl. Selon le forum des utilisateurs de drogues, les doses faibles typiques étaient d’environ 20-30 mg, et les doses élevées commencent à environ 50 mg. Le dosage peut varier en fonction de la voie d’administration, qui comprend le tabagisme (e-cigarettes), la consommation orale, l’injection intraveineuse et le sniff. Les symptômes d’usage les plus fréquemment décrits sont la stimulation, l’euphorie, mais aussi des effets indésirables tels que la paranoïa, les hallucinations, les troubles de la vision et de l’élocution, et les crises de panique (tableau 1). Les usagers ont indiqué que la drogue avait un effet addictif très fort, le comparant à celui de l’α-PVP.

MFPVP

En janvier 2022, Hobbs et al ont décrit le premier cas d’empoisonnement mortel d’un homme de 30 ans uniquement dû à la toxicité du MFPVP. Les concentrations post-mortem trouvées étaient de 26 ng/mL dans le sang fémoral, 30 ng/mL dans le sang cardiaque et 20 ng/mL dans l’humeur vitrée. La MFPVP a également été détectée qualitativement dans l’urine. Les manifestations de l’intoxication ont été une tachycardie ventriculaire et un arrêt cardiaque, tandis que l’autopsie a révélé un œdème pulmonaire, une cardiomégalie et un œdème cérébral. Les effets désirés rapportés par les utilisateurs dans les forums en ligne comprennent une augmentation de l’énergie et de l’euphorie (tableau 1). Les doses utilisées sont généralement comprises entre 10 et 90 mg, en fonction de la voie d’administration, qui comprend l’insufflation nasale, la fumée (e-cigarettes) et l’injection intraveineuse. La durée d’action décrite par les utilisateurs est de 3 à 5 heures. La MFPVP est le premier dérivé de cathinone connu à être substitué simultanément par un halogène et un substituant alkyle, et il n’existe donc pas encore d’études sur la pharmacologie et la toxicité de ce type de dérivé. D’un point de vue structurel, la MFPVP est très similaire à la 4F-α-PVP (1-(4-fluorophényl)-2-(pyrrolidin-1-yl)pentan-1-one), qui ne diffère que par l’absence d’un groupe méthyle en position méta de l’anneau phényle. Dans les cas d’intoxication non fatale, les concentrations de 4F-α-PVP étaient de 1 à 24 600 ng/mL dans l’urine et de 23 à 43 ng/mL dans le sérum. Le 4F-α-PVP a également été trouvé dans un cas d’intoxication multiple à la cathinone à des concentrations de 145 ng/mL dans le sang du cœur et de 127 ng/mL dans le sang de la veine fémorale. Un homme de 20 ans a montré un comportement inhabituel avant sa mort et a été retrouvé nu dans sa propre chambre, la tête à travers un mur. Il est intéressant de noter qu’un cas d’hémorragie alvéolaire diffuse suite à l’inhalation de 4F-α-PVP et de N-éthylpentédrone a également été rapport. Les dérivés de la pyrrolidine sont très puissants, même à faible dose, et la dose typique de 4F-α-PVP était de 10 à 20 mg. Le 4F-α-PVP a montré moins de cytotoxicité que ses analogues plus lipophiles avec des chaînes latérales aliphatiques étendues, tout en montrant des effets stimulants plus importants aux mêmes doses. Cependant, la présence de fluor en position para dans le cas des dérivés de pyrrolidine cathinone a favorisé une cytotoxicité accrue. En outre, la para-halogénation a été associée à une puissance légèrement plus faible pour l’inhibition de la recapture du DAT et de la dopamine et, en même temps, à des effets sérotoninergiques plus importants, ainsi qu’à des effets anxiogènes probables.

MDPV8

Le MDPV8 est un nouveau composé et un homologue supérieur du MDPHP, ainsi qu’un dérivé méthylènedioxy du PV8, une substance inscrite à l’annexe I aux États-Unis. Contrairement au MDPV8, ces dérivés ont été plus largement étudiés et des cas d’empoisonnement par ces substances ont été décrits. À notre connaissance, il n’existe pas d’informations concernant les concentrations sanguines détectées dans les cas d’empoisonnement non mortel et mortel au MDPV8, bien que des rapports fassent état de la détection de ce composé dans le sang périphérique dans des cas de toxicologie post-mortem. En outre, les analogues de l’α-PHP, y compris le MDPV8, ont été étudiés en 2020 pour leur activité contre les récepteurs muscariniques humains. Les concentrations trouvées dans les cas d’intoxications mortelles au PV8 étaient de 70 à 260 ng/ml dans le sang et de 110 à 130 ng/ml dans l’urine (tableau 1). Le PV8 a également été dosé dans le foie et les reins, et les autopsies ont révélé des œdèmes pulmonaires et cérébraux, ainsi que des changements pathologiques au niveau du cœur. Des concentrations urinaires de 2 à 1270 ng/ml ont été mises en évidence dans des cas d’intoxications non mortelles par le PV8. Les doses uniques courantes de PV8 se situent entre 20 et 40 mg, mais des doses allant jusqu’à environ 400 mg ont également été rapportées. Les dérivés de la cathinone pyrrolidine avec des chaînes latérales aliphatiques allongées, comme le PV8, se sont avérés avoir une cytotoxicité élevée, encore accrue par la présence du groupement méthylènedioxy (également présent dans le nouveau MDPV8), et ont également moins d’effets psychostimulants lorsqu’ils sont pris aux mêmes doses, ce qui peut inciter les utilisateurs à les prendre à des doses plus élevées, augmentant encore leur nocivité. Les concentrations relevées dans les cas d’empoisonnement mortel au MDPHP étaient de 7 à 399 ng/ml dans le sang post mortem, tandis que des concentrations de 2 à 5950 ng/ml dans l’urine et de 3 à 140 ng/ml dans le sang ont été détectées dans des cas d’intoxication non mortelle (tableau 1). Les doses uniques de MDPHP généralement rapportées varient de 5 à 50 mg, et les symptômes d’intoxication rapportés comprennent l’hypertension, la tachycardie, l’euphorie, l’anxiété, les vertiges, la vision floue, l’insomnie, l’augmentation de la concentration, les difficultés respiratoires, la paranoïa, la température élevée, la psychose, l’agressivité, les douleurs thoraciques et les hallucinations. En raison de la similarité de la structure du MDPV8 avec celle du MDPHP et du PV8, on peut émettre l’hypothèse que, lorsqu’il est consommé, il présente des concentrations similaires et provoque des symptômes similaires.

α-PCYP

Parmi les nouvelles cathinones synthétiques que nous avons identifiées, l’α-PCYP est l’un des composés les plus fréquemment commentés sur les forums de consommateurs de drogues. Avant d’arriver sur le marché, l’α-PCYP faisait partie d’une série d’analogues de l’α-PVP testés en 2015 pour leurs effets pharmacologiques sur les synaptosomes du cerveau de rat. La présence d’un anneau cyclohexyle lipophile et extrêmement volumineux à la place de la chaîne latérale alkyle signifie que l’α-PCYP, par rapport à l’α-PVP populaire ayant une chaîne latérale propyle, a présenté une interaction jusqu’à deux fois plus forte avec la DAT. Cette capacité peut se traduire par une stimulation dopaminergique plus forte et un potentiel de dépendance plus élevé. Les rapports des utilisateurs suggèrent que les doses uniques les plus courantes sont de 20 à 40 mg et que la durée d’action est de 2 à 5 h. La dose et la durée de l’effet dépendent de l’âge et de l’état de santé. La dose et la durée de l’effet dépendent de la voie d’administration. Les effets souhaités les plus fréquemment signalés sont la stimulation et l’euphorie, tandis que les effets indésirables décrits sont l’agitation, l’anxiété, la psychose, la tachycardie et l’hyperthermie (tableau 1)

N-Butylpentylone et N-butylhexédrone

La N-butylpentylone est un analogue de l’éphylone avec une chaîne N-alkyle étendue (de N-éthyl à N-butyl), tandis que la N-butylhexédrone est un analogue supérieur de la populaire N-éthylhexédrone. Nous avons décrit ces analogues populaires dans la section précédente. Bien que ces nouveaux composés aient été détectés à plusieurs reprises dans de nombreux pays, nous n’avons trouvé dans la littérature aucun rapport décrivant des cas d’intoxication. En outre, les effets pharmacologiques de ces composés n’ont pas non plus été étudiés. Les études SAR suggèrent qu’une substitution plus volumineuse et lipophile sur le groupe amino augmente la puissance de l’inhibition de la recapture de la dopamine, ce qui se traduit par de forts effets stimulants et d’importantes propriétés gratifiantes. Cependant, il ne s’agit pas d’une relation linéaire : alors que le passage d’une chaîne N-méthyle à une chaîne N-éthyle augmente la puissance, la substitution de l’anneau pyrrolidine par un anneau pipéridine plus grand ou par un substituant N,N-diéthyle diminue la puissance. Il est donc probable que les analogues N-butyl aient moins de propriétés stimulantes que leurs homologues N-éthyl, mais cela doit être confirmé par d’autres études.

α-D2PV

La présence d’un anneau phényle à la place de la chaîne latérale alkyle distingue significativement l’α-D2PV des autres cathinones synthétiques. L’α-D2PV peut être considéré comme un analogue de l’α-PVP, mais il ressemble aussi structurellement à d’autres drogues de recherche du groupe des 1,2-diphényléthylamines, qui ont gagné en popularité en tant qu’alternatives aux arylcyclohexylamines, et qui ne possèdent pas le groupe β-cétone caractéristique de la cathinone synthétique. Un composé populaire appartenant à ce groupe de drogues de recherche est la diphénidine (1-(1,2-diphényléthyl)pipéridine), qui, en plus de l’absence du groupe cétone, se distingue de l’α-D2PV par la présence d’un cycle pipéridine à la place du cycle pyrrolidine. Le DPPy (1-(1,2-diphényléthyl)pyrrolidine) est un analogue de l’α-D2PV dont il ne diffère que par l’absence d’un groupe cétone. L’action des composés du groupe 1,2-diphényléthylamine est principalement associée à leurs effets antagonistes sur les récepteurs N-méthyl-d-aspartate (NMDAR), ce qui entraîne des effets dissociatifs. Cependant, on sait qu’ils interagissent avec d’autres cibles moléculaires, par exemple les transporteurs de neurotransmetteurs monoaminergiques. Des cas d’empoisonnement à la diphénidine, mortels ou non, ont été rapportés. Les symptômes d’intoxication les plus fréquemment décrits sont l’hypertension, la tachycardie, l’anxiété, l’altération de l’état mental et les hallucinations. Bien que la présence d’un groupement β-cétone distingue l’α-D2PV des 1,2-diphényléthylamines, il est probable que ce composé partage partiellement les effets des composés du groupe 1,2-diphényléthylamine et, en même temps, présente des effets partiellement différents des autres dérivés de la cathinone. Cette hypothèse doit toutefois être confirmée par des études. Certains utilisateurs de forums de drogues indiquent effectivement que l’α-D2PV a un effet légèrement différent des autres cathinones synthétiques qu’ils connaissent, alors que dans le même temps, les symptômes qu’ils décrivent le plus souvent sont une euphorie modérée, une stimulation, une augmentation de la libido, une vasoconstriction, de l’anxiété et l’incapacité à se concentrer (tableau 1). La dose typique est de 20-50 mg ; la durée d’action est estimée par les utilisateurs à environ 2 heures et les voies d’administration les plus courantes sont l’inhalation (e-cigarettes), l’injection intraveineuse et l’insufflation nasale.

Dipentylone

En avril 2022, le CFSRE a publié une alerte de santé publique concernant la fréquence accrue de détection d’intoxications à la dipentylone. La dipentylone a été détectée dans 32 cas de toxicologie à travers les États-Unis, avec des concentrations détectées dans le sang post-mortem allant de 33 à 970 ng/mL (tableau 1). Sur les forums de consommateurs de drogues, il y avait relativement peu de fils de discussion consacrés à cette substance. La dipentylone est décrite par les usagers comme une substance peu puissante, soupçonnée d’agir comme un promédicament de l’analogue mono-N-méthyl de la pentylone. En effet, la pentylone pourrait être un métabolite majeur de la dipentylone, car l’un des principaux mécanismes du métabolisme de la cathinone synthétique est la N-désalkylation. En dehors des données mises à disposition par le CFSRE, il n’existe à ce jour qu’un seul rapport sur un cas d’intoxication polytoxique où la dipentylone a été détectée parmi d’autres. Néanmoins, ce composé a fait l’objet de plusieurs études sur sa pharmacologie. La dipentylone, comparée au MDPV, a une affinité cinq fois plus faible pour le DAT et une sélectivité environ dix fois plus élevée pour le DAT que pour le SERT. En outre, une étude menée sur des rats a montré que les propriétés stimulantes locomotrices de la dipentylone étaient similaires à celles de la cocaïne et moins puissantes que celles de la méthamphétamine ; en même temps, l’effet durait aussi longtemps que celui de la méthamphétamine et plus longtemps que celui de la cocaïne. Cependant, les doses nécessaires pour obtenir des effets stimulants étaient relativement élevées par rapport à d’autres cathinones synthétiques, ce qui signifie qu’il existe un risque accru d’effets secondaires en cas d’utilisation récréative. Les doses élevées requises peuvent s’expliquer en partie par la faible perméabilité de la dipentylone à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). L’isomère structurel légèrement différent de l’éphylone (N,N-diméthyle contre N-éthyle) avait une perméabilité à la BHE presque 14 fois plus élevée, démontrant l’effet profond de changements structurels, même minimes, sur les propriétés pharmacocinétiques. Cependant, il est important de noter que la perméabilité de la BHE n’est généralement pas un facteur de puissance d’un composé.

Conclusions

Ces dernières années, de nombreux nouveaux composés du groupe des cathinones synthétiques sont apparus sur le marché des drogues illicites. Les propriétés pharmacologiques et la toxicité de la plupart de ces substances ont été peu ou pas étudiées. Les cas d’empoisonnement mortels dus à ces substances démontrent le risque élevé que représentent ces agents. Il est donc nécessaire (1) de poursuivre les recherches sur les propriétés de ces composés et (2) de continuer à améliorer les systèmes d’alerte précoce. Certaines des cathinones synthétiques émergentes récemment identifiées constituent déjà une menace pour la santé et la sécurité publiques, et d’autres, bien qu’elles ne semblent pas encore très répandues, pourraient prendre de l’importance dans les années à venir.

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